Влияние способа введения менопаузальной гормональной терапии на метаболический профиль и индекс стеатоза печени у женщин с коморбидной патологией в периоде естественной менопаузы

Рис. 1. Динамика общего балла по модифицированной шкале Грина у пациенток с климактерическим синдромом на фоне трансдермальной и пероральной МГТ

Рис. 2. Выраженность климактерического синдрома через 12 месяцев лечения

Таблица 1. Динамика антропометрических показателей и параметров состава тела у пациенток с климактерическим синдромом на фоне трансдермальной и пероральной МГТ (исходно и через 12 месяцев)

Таблица 2. Динамика биохимических маркеров метаболической дисфункции печени и сердечно-сосудистого риска у пациенток в менопаузе на фоне трансдермальной и пероральной МГТ (12 месяцев наблюдения)

Введение

Менопаузальный переход представляет собой сложный многокомпонентный процесс, сопровождающийся не только выраженными климактерическими проявлениями – вазомоторными (приливы, ночная потливость), психоэмоциональными (тревожность, лабильность настроения, нарушения сна), соматовегетативными и урогенитальными симптомами (сухость слизистых оболочек, диспареуния, рецидивирующие инфекции) [1], но и глубокими системными метаболическими перестройками [2]. Эти изменения нередко взаимно отягощают друг друга, формируя порочный круг, и выступают независимыми триггерами прогрессирования сердечно-сосудистой патологии, которая остается ведущей причиной заболеваемости и смертности в постменопаузе [3].

Центральным звеном патогенеза метаболических нарушений в менопаузе является дефицит эстрогенов [4]. Эстрогеновые рецепторы (альфа и бета) экспрессируются в ключевых метаболически активных тканях – адипоцитах, гепатоцитах, скелетной мускулатуре, эндотелии сосудов и клетках поджелудочной железы [4]. Снижение концентрации эстрадиола приводит к нарушению регуляции липолиза и липогенеза, что способствует перераспределению жировой ткани по висцеральному типу [4]. Висцеральная жировая ткань в отличие от подкожной характеризуется высокой метаболической активностью: она секретирует провоспалительные адипокины (лептин, резистин, висфатин, хемерин, фактор некроза опухоли альфа, интерлейкин 6), снижает продукцию адипонектина и способствует развитию инсулинорезистентности [4–6]. Одновременно формируются атерогенная дислипидемия и системное воспаление низкой степени, что в совокупности создает благоприятный фон для прогрессирования эндотелиальной дисфункции и атеросклероза [3, 7].

В условиях исходной метаболической полиморбидности (абдоминальное ожирение, предиабет, дислипидемия, артериальная гипертензия) климактерический синдром приобретает особое клиническое значение. Он не только существенно снижает качество жизни, но и выступает катализатором ускоренного формирования кардиометаболического риска [3]. По данным эпидемиологических исследований, у женщин в постменопаузе с метаболическими нарушениями вероятность развития сердечно-сосудистых заболеваний и инфаркта миокарда возрастает более чем в два и три раза соответственно [8], а риск метаболически ассоциированной жировой болезни печени (МАЖБП) увеличивается пропорционально степени инсулинорезистентности и висцерального ожирения [9].

Менопаузальная гормональная терапия (МГТ) остается наиболее эффективным и патогенетически обоснованным методом коррекции климактерических симптомов, демонстрируя высокую результативность в купировании вазомоторных, психоэмоциональных и урогенитальных проявлений, а также в профилактике остеопороза [10]. Накопленные данные позволяют рассматривать МГТ как потенциальный инструмент модуляции кардиометаболических нарушений [10], особенно при своевременном назначении в рамках концепции окна терапевтических возможностей [11] – периода, когда сосудистая стенка еще сохраняет чувствительность к эстрогенам, а атеросклеротические изменения носят обратимый характер.

Между тем в клинической практике остается актуальной дилемма выбора оптимального пути введения эстрогенов. Пероральные формы подвергаются интенсивному печеночному метаболизму вследствие эффекта первичного прохождения, при котором значительная часть препарата метаболизируется в печени до поступления в системный кровоток [12–14]. Этот процесс может сопровождаться стимуляцией синтеза триглицеридов, белков острой фазы, включая С-реактивный белок (СРБ), факторов свертывания и ангиотензиногена [13, 14], что потенциально повышает риск тромботических осложнений [15].

Трансдермальные препараты, минуя портальную систему кровообращения, обеспечивают более стабильные физиологические концентрации эстрадиола, имитируя фолликулярную фазу менструального цикла [13]. Такой путь введения лишен выраженного влияния на печеночный синтез и ассоциирован с более низким риском венозных тромбоэмболических осложнений [13, 15]. Он предпочтителен для женщин с метаболическими нарушениями и заболеваниями печени [11]. Тем не менее сравнительная эффективность различных способов введения МГТ в отношении метаболических показателей и МАЖБП остается недостаточно изученной [9]. Отсутствие крупных рандомизированных исследований влияния МГТ на стеатоз печени ограничивает возможности персонализированного подхода [16].

Цель исследования – сравнить влияние 12-месячной трансдермальной и пероральной МГТ на динамику климактерического синдрома, антропометрических параметров, биохимических маркеров кардиометаболического и гепатального профиля, показателей жесткости печени у пациенток в постменопаузе с отягощенным метаболическим анамнезом для определения оптимального способа введения МГТ в данной группе риска.

Материал и методы

В проспективное сравнительное когортное исследование, проведенное на базе ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» в период с 2022 по 2025 г., было включено 72 женщины в периоде естественной менопаузы, подписавшие информированное добровольное согласие на участие. Средний возраст женщин составил 51,3 ± 3,1 года, длительность менопаузы – 31,2 ± 13,4 месяца. Пациентки были разделены на две группы в зависимости от способа введения МГТ. Группы были строго сопоставимы по индексу массы тела (ИМТ) (различие не более ±1,5 кг/м²), длительности менопаузы (±6 месяцев), сроку начала терапии (в пределах окна терапевтических возможностей) и предполагаемой длительности наблюдения (12 месяцев). В первой группе (трансдермальная МГТ; n = 33) применяли гель эстрадиола в дозе 2,5 г/сут (что соответствует 1,5 мг эстрадиола) трансдермально в комбинации с микронизированным прогестероном 100 мг/сут перорально (непрерывный режим), во второй (пероральная МГТ; n = 39) – эстрадиола валерат 2 мг/сут перорально в комбинации с диеногестом 2 мг/сут или дидрогестероном 10 мг/сут.

Критерии включения:

• ИМТ в диапазоне 25–35 кг/м²;
• наличие климактерических проявлений (оценка по модифицированной шкале менопаузального рейтинга ≥ 12 баллов);
• добровольное информированное согласие на проведение МГТ.

Сопутствующая базовая терапия была сопоставима между группами:

• антигипертензивную терапию (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента/блокаторы рецепторов ангиотензина в комбинации с антагонистами кальция или диуретиками) получали 52% пациенток;
• гиполипидемическую терапию (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: аторвастатин 10–20 мг или розувастатин 5–10 мг) – 26% пациенток.

Дозы сопутствующих препаратов оставались стабильными не менее шести месяцев до включения в исследование.

Сбор клинических данных осуществляли с помощью анкетирования и оценки качества жизни по модифицированной шкале Грина [17]. Шкала Грина предназначена для количественной оценки выраженности климактерических симптомов и включает пункты, сгруппированные в субшкалы психологических, соматических и вазомоторных проявлений [17]. Интерпретация результатов:

• 1–11 баллов – слабая степень выраженности симптомов;
• 12–19 баллов – средняя степень тяжести (рекомендуется гормональная заместительная терапия);
• ≥ 20 баллов – тяжелая форма синдрома (требует динамического наблюдения акушера-гинеколога и эндокринолога для контроля состояния и подбора индивидуальной терапии).

Артериальное давление (АД) и частоту сердечных сокращений измеряли после десятиминутного отдыха в положении сидя. Проводили стандартную антропометрию: массу тела (кг) и рост измеряли на калиброванных весах и ростомере, окружность талии (ОТ) – на уровне середины расстояния между нижним краем реберной дуги и верхним краем подвздошной кости, окружность бедер (ОБ) – по наиболее выступающим точкам большого вертела и ягодиц. Рассчитывали ИМТ (кг/м²) и индекс «талия/бедро» (ИТБ = ОТ/ОБ). Состав тела оценивали методом биоимпедансметрии (BIA) на сертифицированном анализаторе с определением жировой (%) и мышечной (кг) массы.

Забор венозной крови для биохимического анализа осуществляли натощак после 12-часового ночного голодания. В сыворотке крови определяли:

• липидный профиль (уровни общего холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), липопротеинов высокой плотности, триглицеридов (ТГ));
• активность печеночных ферментов (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП));
• концентрацию глюкозы и инсулина натощак;
• высокочувствительный СРБ (вчСРБ) (мг/л).

Все анализы выполняли стандартизированными ферментативными и иммуноферментными методами на автоматическом анализаторе.

Для интегральной оценки инсулинорезистентности рассчитывали триглицерид-глюкозный индекс (TyG) по формуле [18, 19]:

TyG = Ln [триглицериды (мг/дл) × глюкоза (мг/дл) / 2].

Для оценки вероятности стеатоза печени рассчитывали индекс жировой дистрофии печени (FLI) по валидированной формуле, включающей ИМТ, ОТ, уровни ТГ и ГГТП [20]. Значения FLI интерпретировали в диапазоне 0–100; количество баллов > 60 указывало на высокий риск стеатоза [20].

Статистическую обработку данных выполняли с использованием программного пакета StatTech v. 4.8.8 (ООО «Статтех», Россия).

Нормальность распределения количественных признаков оценивали на основании критерия Шапиро – Уилка (ввиду размера выборки n < 50 в группах). При нормальном распределении показатели описывали как среднее (M) и стандартное отклонение (SD) с 95%-ным доверительным интервалом (ДИ), при ненормальном – как медиану (Me) и межквартильный размах (Q1–Q3). Категориальные данные представлены в абсолютных значениях и процентах.

Для сравнения двух независимых групп по количественным признакам применяли:

• t-критерий Стьюдента (при нормальном распределении);
• критерий Манна – Уитни (при ненормальном распределении).

Сравнение категориальных переменных в таблицах сопряженности 2 × 2 проводили с помощью точного критерия Фишера (при ожидаемой частоте менее 5) либо критерия χ² Пирсона.

Динамику показателей внутри каждой группы (до и после лечения через 12 месяцев) оценивали на основании:

• парного t-критерия Стьюдента (при нормальном распределении разностей);
• критерия Уилкоксона (при ненормальном распределении разностей).

Корреляционный анализ выполняли с расчетом коэффициента корреляции Пирсона (при нормальном распределении признаков) или рангового коэффициента Спирмена (при ненормальном распределении).

Различия считали статистически значимыми при p < 0,05.

Результаты

Предварительный анализ подтвердил статистическую сопоставимость групп по всем демографическим, антропометрическим и клинико-лабораторным показателям (p > 0,05), что позволило корректно сравнить терапевтические эффекты. На момент включения в исследование пациентки обеих групп имели климактерический синдром средней степени тяжести. Динамика качества жизни и симптоматики по шкале Грина представлена на рис. 1 и 2.

На  этапе включения в  исследование пациентки обеих групп имели сопоставимую степень выраженности климактерического синдрома, соответствовавшую тяжелой степени выраженности  (более 20 баллов по  шкале Грина). Средний общий балл составил 48,2 ± 5,1 в группе трансдермальной МГТ и 45,1 ± 5,4  в группе пероральной МГТ. Статистически значимых различий между группами на старте не выявлено (p = 0,62), что подтверждает успешную рандомизацию и валидность последующего сравнения терапевтической эффективности.

К 12-му месяцу терапии в обеих группах зафиксировано статистически значимое снижение выраженности симптомов (p = 0,001 для внутригруппового сравнения): в группе трансдермальной МГТ общий балл уменьшился с 48,2 ± 5,1 до 16,8 ± 3,2, в группе пероральной МГТ – с 45,1 ± 5,4 до 17,9 ± 3,6. Межгрупповое сравнение итоговых показателей не выявило достоверных различий ни по динамике общего балла (p = 0,62), ни по доле пациенток, достигших целевого уровня контроля симптомов: критерий «средняя степень синдрома» зафиксирован у 93,9% пациенток группы трансдермальной МГТ и у 89,7% – группы пероральной МГТ (p = 0,48).

Помимо оценки субъективной симптоматики важным аспектом исследования стал анализ объективных маркеров метаболического профиля, прежде всего динамики массы тела и параметров распределения жировой ткани. С учетом установленной связи эстрогенного дефицита с перераспределением жира по висцеральному типу и развитием саркопенического ожирения в менопаузе проведена сравнительная оценка антропометрических показателей в обеих группах исходно и через 12 месяцев терапии (табл. 1).

Анализ объективных метаболических маркеров выявил статистически значимые межгрупповые различия в динамике жирового и мышечного компонентов состава тела. Наиболее выраженные различия обнаружены по показателям висцерального ожирения: в группе трансдермальной МГТ ОТ достоверно уменьшилась на 2,5 ± 1,9 см (p = 0,03 внутри группы), а ИТБ – на 0,02 ± 0,02, тогда как в группе пероральной МГТ динамика была минимальной (Δ ОТ -0,5 ± 2,2 см; Δ ИТБ 0,00 ± 0,03). Межгрупповые различия по этим параметрам достигли статистической значимости (p = 0,021 и p = 0,019 соответственно).

Результаты биоимпедансного анализа подтвердили благоприятное влияние трансдермального способа введения на компонентный состав тела: в данной группе процент жировой массы снизился с 48,9 ± 3,1 до 42,8 ± 2,9 (Δ -6,1%; p < 0,01 внутри группы) при одновременном увеличении скелетно-мышечной массы на 0,6 ± 0,7 кг. В группе пероральной МГТ изменения жировой (Δ -0,4%) и мышечной (Δ -0,1 кг) массы оказались недостоверными. Межгрупповое сравнение подтвердило преимущества трансдермальной терапии как по редукции жирового компонента (p = 0,033), так и по динамике мышечной массы (p = 0,047).

Таким образом, к 12-му месяцу терапии в группе трансдермальной МГТ зафиксировано достоверное снижение массы тела, ИМТ, ОТ и процента жировой массы при одновременном увеличении скелетно-мышечной массы, тогда как пероральный режим не оказал статистически значимого влияния на указанные параметры. Эти результаты согласуются с международными данными, демонстрирующими, что трансдермальный путь введения эстрадиола не индуцирует гиперинсулинемию [12], не повышает уровень СРБ [13] и фибриногена [13], не стимулирует висцеральный липогенез [12]. Современные систематические обзоры подтверждают, что трансдермальные формы ассоциированы с более благоприятным ремоделированием жировой ткани и сохранением мышечного компонента [22], что снижает кардиометаболический риск у женщин с избыточной массой тела и абдоминальным ожирением [25, 26]. Следовательно, при наличии метаболических нарушений или склонности к висцеральному ожирению трансдермальная МГТ представляет собой патогенетически обоснованный выбор, обеспечивающий не только эффективное купирование климактерической симптоматики, но и объективное улучшение антропометрических и биоимпедансных показателей.

Важным компонентом оценки эффективности МГТ стал анализ биохимических маркеров, ассоциированных с метаболической дисфункцией печени и сердечно-сосудистым риском. Оценивались следующие показатели: FLI, уровни ТГ, ГГТП, TyG и вчСРБ. Эти параметры позволяют комплексно охарактеризовать влияние различных способов введения эстрогенов на гепатоцеллюлярный метаболизм, инсулинорезистентность и системное воспаление – ключевые звенья патогенеза МАЖБП и атеросклероза в периоде менопаузы (табл. 2).

Исходно группы были сопоставимы по всем исследуемым биохимическим маркерам (p > 0,05). FLI, отражающий вероятность стеатоза печени, в обеих группах соответствовал высокому риску (> 60 баллов): 66,4 ± 9,8 в группе трансдермальной МГТ и 65,8 ± 10,2 в группе пероральной терапии (p = 0,79).

Через 12 месяцев наблюдения в группе трансдермальной МГТ отмечалось достоверное снижение FLI на 18,5 ± 4,2 балла (p < 0,001), что переводит средний показатель из категории высокого риска в пограничный (40–60 баллов). В группе пероральной МГТ снижение составило лишь 6,6 ± 5,1 балла (p = 0,04), однако средний балл остался в зоне высокого риска. Межгрупповое сравнение динамики выявило статистически значимое преимущество трансдермального способа введения (p = 0,018).

Аналогичная тенденция зафиксирована для липидных и воспалительных маркеров. Уровень ТГ в группе трансдермальной МГТ снизился на 0,7 ± 0,3 ммоль/л (-29%) против 0,2 ± 0,4 ммоль/л (-9%) в группе пероральной терапии; различия в динамике статистически значимы (p = 0,024). Активность ГГТП, отражающая цитолиз гепатоцитов и окислительный стресс в печени, достоверно уменьшилась только в группе трансдермальной МГТ (Δ -14 ± 7 Ед/л; p < 0,001), тогда как в группе пероральной терапии изменения были минимальными и недостоверными (Δ -3 ± 8 Ед/л); межгрупповое сравнение динамики также подтвердило преимущество трансдермального способа введения (p = 0,012).

Особого внимания заслуживает динамика TyG – интегрального маркера инсулинорезистентности. В группе трансдермальной МГТ зафиксировано его снижение на 0,57 ± 0,22 (p < 0,001), что свидетельствует о значимом улучшении чувствительности к инсулину. В группе пероральной терапии изменение составило лишь -0,07 ± 0,28 (p = 0,11). Межгрупповое различие динамики достигло высокой статистической значимости (p = 0,008).

Уровень вчСРБ, отражающий системное воспаление низкой степени, в группе трансдермальной МГТ достоверно снизился на 1,3 ± 0,6 мг/л (-39%; p < 0,001), тогда как в группе пероральной терапии уменьшение составило 0,3 ± 0,8 мг/л (-10%). Сравнение динамики также подтвердило преимущество трансдермального пути (p = 0,031). Полученные данные свидетельствуют о более выраженном противовоспалительном эффекте чрескожного эстрадиола у пациенток с метаболической полиморбидностью.

Обсуждение

Полученные данные указывают на сопоставимую клиническую эффективность трансдермальной и пероральной МГТ в купировании климактерического синдрома умеренной степени. Это согласуется с международными данными, подтверждающими эквивалентность обоих путей введения в контроле климактерической симптоматики [15, 16]. Исходная статистическая сопоставимость групп (p > 0,05) обеспечила методологическую валидность сравнения: к 12-му месяцу терапии общий балл по шкале Грина достоверно снизился на 60,3–65,1% в обеих когортах (p < 0,001 внутри групп). При этом межгрупповые различия отсутствовали как по итоговой динамике (p = 0,62), так и по доле пациенток, перешедших в категорию более легкой степени выраженности климактерического синдрома (93,9 против 89,7%; p = 0,48). В силу доказанной эквивалентности клинического ответа выбор формы МГТ, согласно современным рекомендациям, целесообразно осуществлять на основе индивидуального профиля безопасности, сопутствующих рисков и предпочтений пациентки, а не ожидаемой разницы в симптоматическом эффекте [15, 21].

Несмотря на эквивалентный клинический ответ, трансдермальный путь введения продемонстрировал существенные преимущества в отношении метаболического профиля и композитного состава тела. К 12-му месяцу терапии в данной группе достоверно снизились масса тела, ИМТ, ОТ и процент жировой массы при одновременном увеличении скелетно-мышечной массы, тогда как пероральный путь не оказал статистически значимого влияния на указанные параметры. Эти результаты согласуются с данными метаанализа L. Shi и соавт., подтвердившими, что гормональная терапия у женщин в постменопаузе ассоциирована с увеличением тощей массы тела (SMD 0,32; 95% ДИ 0,02–0,61) и снижением жировой массы (SMD  -0,30; 95% ДИ: -0,51–-0,09) по сравнению с плацебо [22].

Кроме того, выявлено преимущественное влияние трансдермальной МГТ на биохимические маркеры метаболической дисфункции печени, инсулинорезистентности и системного воспаления. К 12-му месяцу терапии в этой группе достоверно снизились FLI – на 18,5 ± 4,2 балла, уровень ТГ – на 29%, активность ГГТП, TyG и уровень вчСРБ, тогда как пероральный режим продемонстрировал значительно менее выраженную динамику по всем параметрам (межгрупповые различия: p = 0,008–0,024). Эти результаты согласуются с данными S.E. Kim и соавт. о снижении распространенности МАЖБП с 24 до 17,3% в группе трансдермальной МГТ и ее увеличении с 25,3 до 29,4% в группе пероральной терапии [23].

Анализ литературы показал, что на текущий момент отсутствуют исследования, непосредственно оценивающие влияние МГТ на показатели сдвиговолновой эластографии у женщин в постменопаузе. Имеющиеся работы затрагивают лишь влияние МГТ на стеатоз печени с использованием расчетных индексов (например, FLI, HSI) [24] либо фокусируются на изучении МАЖБП без оценки эластографических параметров в динамике терапии [23].

Выявленные метаболические преимущества трансдермальной формы объясняются отсутствием эффекта первичного печеночного прохождения, характерного для пероральных эстрогенов [13]. Минуя портальную систему, трансдермальный эстрадиол не индуцирует синтез богатых триглицеридами липопротеинов, не стимулирует висцеральный липогенез и не усугубляет инсулинорезистентность [12]. Метаанализ M. Doma и соавт., включивший восемь рандомизированных клинических исследований (n = 885), подтвердил, что пероральные эстрогены ассоциированы с достоверным повышением уровня ТГ (MD 19,82 мг/дл; 95% ДИ 6,85–32,78; p < 0,01) по сравнению с трансдермальным способом введения. В то же время значимых различий в уровнях общего холестерина и ЛПНП не выявлено [25]. Напротив, пероральные эстрогены, как было показано, способствуют накоплению жира в абдоминальной области, изменяя функцию адипоцитов через эстрогеновые рецепторы, что напрямую модулирует распределение жировой ткани и липидный обмен [4]. Наши данные о снижении жировой массы и увеличении скелетно-мышечной массы на фоне трансдермальной МГТ согласуются с современными данными систематических обзоров и метаанализов, подтверждающими, что такой путь введения ассоциирован с более благоприятным ремоделированием жировой ткани, сохранением мышечного компонента, улучшением инсулиновой чувствительности и снижением риска МАЖБП у женщин с абдоминальным ожирением и метаболическим синдромом [22–25].

Таким образом, при наличии метаболических нарушений, признаков стеатоза печени или повышенного сердечно-сосудистого риска трансдермальная МГТ представляет патогенетически обоснованный выбор (например, Эстрожель®),  обеспечивающий не только эффективное купирование климактерической симптоматики, но и объективное улучшение ключевых биохимических маркеров, ассоциированных с долгосрочным прогнозом метаболического здоровья в постменопаузе.