Клинико-иммунологическая характеристика детей с атопическим дерматитом и сопутствующей гнездной алопецией: анализ спектра сенсибилизации и атопического фенотипа

Таблица 1. Общая характеристика пациентов с АтД и сопутствующей ГА, n = 80

Таблица 2. Распределение пациентов по формам гнездной алопеции, n = 80

Таблица 3. Иммунологические показатели у детей с АтД и сопутствующей ГА, n = 80

Таблица 4. Уровень общего IgE в зависимости от формы ГА

Таблица 5. Сопутствующие атопические и аутоиммунные заболевания, n = 80

Введение

Атопический дерматит (АтД) – наиболее распространенное хроническое воспалительное заболевание кожи у детей, в основе которого лежит дисфункция эпидермального барьера и Th2-опосредованное иммунное воспаление [1, 2]. Нарушение целостности эпидермального барьера при АтД создает условия для транскутанной сенсибилизации к аллергенам окружающей среды, в том числе к пищевым белкам, что было продемонстрировано в когортном исследовании у детей первого года жизни [15]. По данным крупного систематического обзора и метаанализа C.B. Migliavaca и соавт. (2024), распространенность АтД среди детей и подростков составляет 11,1% [3]. У 30–40% пациентов заболевание характеризуется тяжелым течением и значимым нарушением качества жизни.

Гнездная алопеция (ГА) – иммуноопосредованное заболевание, характеризующееся нерубцовой потерей волос вследствие потери иммунной привилегии волосяного фолликула [4]. Заболеваемость ГА в детской популяции составляет 13,6 на 100 тыс. человек, при этом у 40–60% пациентов заболевание манифестирует до 20 лет [5].

Накопленные эпидемиологические данные убедительно демонстрируют двунаправленную ассоциацию АтД и ГА. По результатам систематического обзора и метаанализа X. Sun и X. Kong (2024), включавшего 29 исследований и более 11 млн участников, установлено, что отношение шансов (ОШ) развития ГА при наличии АтД составляет 2,634 (95%-ный доверительный интервал (ДИ) 1,737–3,995) [6]. В исследовании M.J. Diaz и соавт. (2024) на базе американской когорты NIH All of Us скорректированное ОШ для ассоциации АтД к ГА составило 5,08 [7]. Работы J. Xu и соавт. (2024) подтвердили причинную роль атопии в развитии ГА: АтД является наиболее значимым генетическим предиктором ГА (ОШ = 6,16; p < 0,001) [8].

Иммунопатогенетическая основа коморбидности заключается в активации общего сигнального пути IL-4Rα/JAK1/STAT6 при обоих заболеваниях [9]. Традиционные представления о ГА как Th1-опосредованном заболевании пересмотрены в свете данных о значимости Th2-компонента: T. Czarnowicki и соавт. показали экспансию циркулирующих Th2/Tc2/Th22-лимфоцитов у пациентов с ГА, степень которой коррелирует с тяжестью заболевания [10]. Среди общих генетических локусов, идентифицированных в полногеномных ассоциативных исследованиях, – IL-13, CTLA4, IL-2/IL-21, HLA-аллель [11, 12].

Повышенный уровень общего IgE (≥ 200 МЕ/мл) рассматривается как предиктор ответа на анти-IL-4Rα-терапию (дупилумаб) у пациентов с ГА: в исследовании фазы IIа E. Guttman-Yassky и соавт. в подгруппе пациентов с IgE ≥ 200 МЕ/мл уменьшение SALT на 50% и более достигли 46,2% пациентов против 22,5% в общей популяции исследования [13]. В реальной клинической практике успешное применение дупилумаба у детей с тяжелой ГА и АтД описано в серии клинических наблюдений [14]. Эффективность и безопасность биологической терапии дупилумабом при среднетяжелых и тяжелых формах АтД в детском возрасте, включая ее влияние на состояние эпидермального барьера и микробиом кожи, были систематически охарактеризованы в отечественной литературе [27].

Несмотря на значительный объем эпидемиологических и патогенетических данных, клинико-иммунологические особенности детей с АтД и различными формами ГА систематически не описаны. Не определены характерные паттерны сенсибилизации, частота атопического фенотипа и его связь с тяжестью алопеции, что необходимо для разработки персонализированного подхода к выбору таргетной биологической терапии.

Цель – изучить клинико-иммунологические особенности и спектр сенсибилизации у детей с атопическим дерматитом и сопутствующей гнездной алопецией, оценить связь формы алопеции с атопическим иммунным фенотипом.

Материал и методы

Проведено одноцентровое ретроспективное наблюдательное исследование. Анализировали данные историй болезни детей в возрасте от 1 до 18 лет, госпитализированных в Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей в период с 2018 по 2026 г. В исследование включены 80 детей с верифицированным диагнозом АтД и сопутствующей ГА. Исследование одобрено локальным этическим комитетом № 12 от 05.12.2024 г. Критерии включения: возраст 1–18 лет; клинически и анамнестически верифицированный АтД, соответствующий критериям J.M. Hanifin и G. Rajka; верифицированная ГА любой формы (очаговая, гнездная, субтотальная, тотальная, универсальная); наличие медицинской документации, позволяющей оценить ключевые параметры исследования.

Критерии невключения: возраст старше 18 лет; рубцовые алопеции; алопеции иной этиологии (тракционная, телогеновая, дерматофития волосистой части головы, трихотилломания); тяжелая сопутствующая соматическая патология, не позволяющая корректно интерпретировать результаты.

Фиксировали демографические данные: пол, возраст, дату рождения, дату поступления в стационар, а также клинические данные: форму АтД (младенческая, детская, подростковая), распространенность, течение, форму ГА, возраст дебюта АтД и ГА, триггерный фактор, наличие изменений ногтей. Тяжесть АтД оценивали по индексу Scoring Atopic Dermatitis (SCORAD) с диапазоном 0–103 балла, тяжесть ГА – по шкале Severity of Alopecia Tool (SALT) с диапазоном 0–100% [26].

Определяли следующие лабораторные показатели: общий иммуноглобулин (IgE) сыворотки крови (иммуноферментный анализ), общий и абсолютный уровни эозинофилов периферической крови, антинуклеарный фактор (АНФ) методом непрямой иммунофлюоресценции с указанием титра и типа свечения. Аллергологическое обследование включало определение специфических IgE к ингаляционным (Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae, эпителий кошки, эпителий собаки, пыльца березы, тимофеевки, полыни), пищевым (молоко, яйцо, пшеница, арахис, лесной орех, соя, рыба) и грибковым аллергенам методом ImmunoCAP. Положительным считали результат ≥ 0,35 kU/L.

Наличие сопутствующих заболеваний устанавливали на основании консультации профильных специалистов и подтверждали соответствующими методами обследования. Семейный анамнез оценивали у родственников первой-второй степени родства.

Статистическую обработку данных проводили с использованием SPSS 26.0/R 4.3/Jamovi. Количественные переменные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения (M ± SD), при ненормальном распределении – медианы и межквартильного диапазона (Me [Q1–Q3]). Категориальные переменные представлены абсолютными числами и процентами. Сравнение количественных переменных в двух группах проводили с применением U-критерия Манна – Уитни. Сравнение категориальных переменных – с применением критерия χ² или точного теста Фишера. OШ рассчитывали с 95%-ным доверительным интервалом (95% ДИ). Различия считали статистически значимыми при p < 0,05.

Результаты

Демографическая и клиническая характеристики исследуемой когорты представлены в табл. 1. В исследование включены 80 детей с АтД и ГА: 37 (46,2%) мальчиков и 43 (53,8%) девочки; средний возраст – 9,4 года (медиана 9,1 года; стандартное отклонение 3,6; диапазон 2,0–16,6 года). Возрастное распределение: дошкольный возраст (до 6 лет) – 15 (18,8%) детей, младший школьный (6–11 лет) – 42 (52,5%) ребенка, подростковый (12 лет и старше) – 23 (28,7%) ребенка. Дебют АтД на первом году жизни зарегистрирован у 38 (47,5%) пациентов, к 24 месяцам – у 51 (63,7%), что подтверждает ранний возраст манифестации атопического процесса. Медиана возраста дебюта АтД составила 12 месяцев (межквартильный интервал 3–45 мес.).

Преобладание тяжелых форм алопеции – отличительная особенность исследуемой когорты. Тотальная и универсальная формы суммарно составили 68,8% наблюдений, общая доля тяжелых форм (включая субтотальную) – 76,2%. Распределение пациентов по формам ГА представлено в табл. 2.

Индекс SCORAD оценивали у всех 80 пациентов. Средний балл составил 43,1 (медиана – 43; стандартное отклонение – 15,8; диапазон – 13–75). Распределение по степеням тяжести АтД: легкая (SCORAD < 25) – 10 (12,5%), среднетяжелая (SCORAD 25–49) – 33 (41,2%), тяжелая (SCORAD ≥ 50) – 37 (46,2%) детей. Значения по шкале SALT определяли для всех пациентов: среднее значение – 82,1 (медиана – 100; диапазон – 5–100). Тяжелая алопеция (SALT ≥ 50) выявлена у 64 (80,0%) пациентов, субтотальная и более тяжелая (SALT ≥ 95) – у 53 (66,2%) пациентов, что отражает преобладание тяжелых форм алопеции в когорте.

Изменения ногтей (точечная ониходистрофия, истончение, продольная исчерченность) выявлены у 49 (61,3%) из 80 обследованных пациентов, что значимо превышает популяционные показатели и согласуется с тяжестью основного заболевания.

Иммунологические показатели определены у всех 80 пациентов и представлены в табл. 3. Уровень общего IgE: медиана – 435, среднее – 1195, диапазон – 19,9–8236 МЕ/мл. Распределение по клинически значимым категориям: нормальные значения (< 200 МЕ/мл) – у 24 (30,0%); 200–999 МЕ/мл – у 33 (41,2%); 1000–4999 МЕ/мл – у 18 (22,5%); ≥ 5000 МЕ/мл – у 5 (6,2%) детей. Уровень общего IgE ≥ 200 МЕ/мл, рассматриваемый в литературе как предиктор положительного ответа на анти-IL-4Rα-терапию при ГА [13], выявлен у 56 (70,0%) из 80 пациентов.

Эозинофилия периферической крови (≥ 5%) обнаружена у 44 (55,0%) из 80 пациентов; среднее значение составило 5,85%, медиана – 5,26% (диапазон – 0,1–17,3%). Положительный АНФ в титре 1 : 160 и выше выявлен у 10 (12,5%) из 80 пациентов, что превышает популяционные показатели среди детей (5–8%) и свидетельствует о потенциальной системной аутоиммунной активности.

 Для понимания связи формы ГА с уровнем общего IgE и тяжестью АтД проведен сравнительный анализ ключевых клинических и иммунологических параметров в зависимости от тяжести алопеции, по результатам которого выявлено несколько значимых закономерностей. У пациентов с тяжелыми формами ГА (тотальная, универсальная, субтотальная; n = 61) медиана общего IgE составила 460 МЕ/мл, у пациентов с легкими формами (очаговая, гнездная; n = 19) – 367 МЕ/мл. Доля пациентов с уровнем IgE ≥ 200 МЕ/мл составила 73,8% в группе тяжелой ГА против 57,9% в группе легкой ГА (ОШ 2,05; точный тест Фишера p = 0,252), то есть тенденция к более частому выявлению атопического фенотипа при тяжелых формах ГА не достигла статистической значимости при текущем размере групп. Однако показатели шкалы SALT ожидаемо демонстрировали достоверную разницу: медиана 100% при тяжелых формах против 43% при легких (критерий Манна – Уитни U = 1098, p < 0,001), что подтверждает корректность стратификации. Распределение IgE ≥ 200 МЕ/мл по конкретным формам ГА представлено в табл. 4. Особый интерес представляет субтотальная форма: 5 (83%) из 6 пациентов имели IgE ≥ 200 МЕ/мл (медиана – 1744 МЕ/мл), что выделяет ее как наиболее ассоциированную с атопическим иммунным фенотипом.

Сопутствующие атопические заболевания выявлены у 45 (56,2%) из 80 пациентов. Структура сопутствующей атопической патологии представлена в табл. 5. Аллергический ринит (круглогодичный, сезонный, комбинированный) встречался наиболее часто и был диагностирован более чем у половины пациентов. Пищевая аллергия и аллергический конъюнктивит зарегистрированы у 26,2 и 17,5% соответственно. Бронхиальная астма выявлена у 9 (11,2%) детей.

Положительный семейный анамнез по атопическим заболеваниям (АтД, аллергический ринит, бронхиальная астма, пищевая аллергия) у родственников первой-второй степени родства установлен у 39 (48,8%) детей. Положительный семейный анамнез по ГА выявлен у 36 (45,0%) пациентов, что оказалось особо значимо в связи с многократным превышением популяционных показателей и подтвердило выраженную наследственную предрасположенность к ГА в исследуемой когорте. Семейный анамнез по любым аутоиммунным заболеваниям (включая алопецию, витилиго, псориаз, аутоиммунный тиреоидит, ревматоидный артрит) был отягощен у 21 (26,2%) ребенка. У значительной части пациентов одновременно отмечалась семейная отягощенность как по атопии, так и по аутоиммунным заболеваниям.

Сведения, позволяющие установить триггер дебюта АтД, были доступны для 79 пациентов (у одного ребенка данные отсутствовали). Триггер был установлен у 32 (40,5%) из 79 пациентов. Наиболее частой причиной являлись острые респираторные вирусные инфекции – 14 (43,8%) из 32 случаев, включая COVID-19 и ротавирусную инфекцию. Прочие триггеры (вакцинация, аллерген-специфическая иммунотерапия, психоэмоциональный стресс, ветряная оспа, пневмония, введение прикорма, факторы окружающей среды) встречались в единичных наблюдениях.

Аллергологическое обследование проведено у 42 (52,5%) пациентов. Спектр выявленной сенсибилизации соответствовал характерному для детей с АтД профилю с преобладанием бытовой и пищевой полисенсибилизации. Наиболее часто выявлялась сенсибилизация к клещам домашней пыли (Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae), пыльце березы, эпителию кошки и собаки, белкам коровьего молока (включая казеин и α-лактальбумин), куриному яйцу. У части пациентов диагностирована полисенсибилизация (пять и более аллергенов).

Обсуждение

Проведенное исследование 80 детей с АтД и сопутствующей ГА выявило ряд клинико-иммунологических особенностей, имеющих существенное значение для понимания патогенеза коморбидности и выбора терапевтической тактики.

Ключевой находкой настоящего исследования явилось преобладание тяжелых форм ГА (76,2%) среди детей с коморбидностью. Эти данные согласуются с результатами C.G. Bunick и соавт., согласно которым у пациентов со среднетяжелой и тяжелой ГА риск сопутствующего АтД на 78% выше по сравнению с легкими формами [16]. Предполагаемая причина – общность Th2-иммунологического фенотипа: при тяжелой алопеции активация IL-4/IL-13/JAK1-сигнализации более выражена и чаще сопровождается клинически манифестным АтД [9]. У детей с тяжелыми формами ГА медиана общего IgE незначительно превышала таковую при легких формах (460 против 367 МЕ/мл), а частота повышения IgE ≥ 200 МЕ/мл имела тенденцию к увеличению (73,8 против 57,9%; OШ = 2,05; p = 0,252). Корректность стратификации была подтверждена достоверным различием тяжести алопеции по шкале SALT (медиана 100 против 43%; p < 0,001). Особый интерес представляет субтотальная форма, в которой 5 (83%) из 6 пациентов имели IgE ≥ 200 МЕ/мл с медианой 1744 МЕ/мл, что выделяет данную форму как наиболее ассоциированную с атопическим иммунным фенотипом и потенциально наиболее чувствительную к анти-IL-4Rα-терапии. Отсутствие достижения статистической значимости в различиях по IgE между тяжелой и легкой формами связано, вероятно, с малочисленностью группы легких форм (n = 19) и потребует подтверждения на расширенной когорте.

Ранний дебют ГА – другая принципиальная характеристика исследованной когорты. Дебют до 6-летнего возраста зарегистрирован у 56,2% пациентов. Средний возраст дебюта составил 5,5 года. J.H.L. Lim и Y.L. Lim (2024) выявили, что дебют ГА до 4 лет ассоциирован с лучшим краткосрочным прогнозом, однако последующее прогрессирование заболевания у пациентов с атопическим фоном остается неблагоприятным [17]. По данным P.L. McKenzie и соавт., средний возраст дебюта ГА у детей составляет 5–10 лет [5], что соответствует полученным нами результатам. Дополнительно следует отметить ранний дебют АтД: у 47,5% детей нашей когорты заболевание манифестировало на первом году жизни и у 63,7% – к 24 месяцам, что согласуется с известными данными о младенческом дебюте АтД у 60–73% пациентов с тяжелым течением и подтверждает значимую генетическую предрасположенность исследуемой когорты к атопическим заболеваниям [2].

Заслуживает отдельного внимания высокая частота повышения общего IgE: уровень ≥ 200 МЕ/мл, рассматриваемый как предиктор ответа на анти-IL-4Rα-те­рапию (дупилумаб) при ГА, выявлен у 70,0% обследованных. Согласно исследованию фазы IIа  E. Guttman-Yassky и соавт., в подгруппе пациентов с IgE ≥ 200 МЕ/мл уменьшения показателей индекса SALT на 50% и более к 48-й неделе достигли 46,2% пациентов, а на 75% и более – 38,5% пациентов, тогда как в общей популяции эти показатели составили 22,5 и 15% соответственно [13]. Высокая доля пациентов с «атопическим фенотипом» ГА в нашем исследовании указывает на потенциально высокую эффективность таргетной терапии, направленной на блокирование IL-4Rα.

Эозинофилия периферической крови ≥ 5%, выявленная у 55,0% пациентов, дополнительно подтверждает Th2-иммунный фенотип исследуемой когорты. Эозинофилия, наряду с повышением IgE, рассматривается как маркер активного Th2-воспаления и предиктор клинического ответа на биологическую терапию, направленную на ось IL-4/IL-13 [18].

Высокая частота сопутствующей атопической патологии (56,2% суммарно по всем нозологиям) превышает популяционные показатели и подтверждает, что пациенты исследуемой когорты характеризуются системной атопической предрасположенностью. Распространенность аллергического ринита в общей детской популяции составляет 10–25% [19], в нашей выборке – 53,8%, что в 2,5–3 раза выше. Аналогичное соотношение наблюдается для пищевой аллергии и бронхиальной астмы. Особо значимым результатом представляется частота положительного семейного анамнеза по гнездной алопеции – 45,0%, многократно превышающая популяционные показатели (3–4%) и подтверждающая выраженную наследственную предрасположенность к ГА в исследуемой когорте. Семейный анамнез по атопии установлен у 48,8% детей, по любым аутоиммунным заболеваниям – у 26,2%, что согласуется с GWAS-данными об общих локусах риска IL-13, CTLA4 и HLA при АтД и ГА [11, 12].

Положительный АНФ у 12,5% пациентов является важным клиническим сигналом. В общей популяции детского возраста АНФ положителен у 5–8% [20]. Повышение этого показателя у обследованных детей с коморбидностью АтД и ГА, при отсутствии у них клинических признаков системной аутоиммунной патологии, указывает на необходимость динамического наблюдения и оценки риска развития других аутоиммунных заболеваний.

Изменения ногтей, выявленные у 61,3% пациентов, также являются маркером тяжелого иммунного поражения и согласуются с литературными данными. Поражение ногтей при ГА встречается у 10–66% пациентов в зависимости от тяжести заболевания [21]. Высокий процент в нашей когорте отражает преобладание тяжелых форм алопеции.

Наиболее частый триггер начала АтД – острые респираторные вирусные инфекции (43,8% от пациентов с установленным триггером) – согласуется с современной концепцией о роли вирусной активации врожденного иммунитета и аларминов (TSLP, IL-33) в инициации Th2-воспаления [22].

Выявленные особенности – высокая частота атопического фенотипа (повышение IgE, эозинофилия, сопутствующая атопия) и преобладание тяжелых форм ГА обосновывают целесообразность стратификации детей с АтД и ГА по уровню общего IgE для оптимизации выбора биологической терапии. У пациентов с уровнем IgE ≥ 200 МЕ/мл препаратом выбора может быть дупилумаб (анти-IL-4Rα), особенно при сочетании АтД и менее тяжелых форм ГА. У пациентов с тяжелыми формами ГА независимо от уровня IgE предпочтительными являются ингибиторы янус-киназ – барицитиниб (одобрен Европейским медицинским агентством для АтД у детей с двух лет) [23, 24]. Применение JAK1-селективных ингибиторов (упадацитиниб, аброцитиниб) при коморбидности АтД и ГА представляется наиболее перспективным направлением, поскольку перекрывает оба ключевых иммунопатологических пути [25].

Ограничения исследования

Ретроспективный характер исследования и одноцентровый дизайн ограничивают экстраполяцию выводов на всю детскую популяцию пациентов с коморбидностью АтД и ГА. Размер группы легких форм алопеции (n = 19) недостаточен для выявления статистически значимых различий по уровню IgE при сравнении с группой тяжелых форм. Отсутствие группы сравнения (детей с АтД без алопеции и здоровых лиц) является ограничением для интерпретации полученных данных, что может быть устранено в проспективной части продолжающегося исследования с расширением когорты до 300 детей и трех групп сравнения.

Заключение

У детей с АтД и сопутствующей ГА преобладают тяжелые формы ГА (тотальная – 33,8%, универсальная – 35,0%, субтотальная – 7,5%; суммарно – 76,2%) с ранним дебютом (у 56,2% – до шестилетнего возраста), при этом АтД у 47,5% пациентов манифестировал на первом году жизни.

Для большинства пациентов характерен атопический иммунный фенотип: общий IgE ≥ 200 МЕ/мл выявлен у 70,0%, эозинофилия периферической крови ≥ 5% – у 55,0%, сопутствующие атопические заболевания (преимущественно аллергический ринит, пищевая аллергия) – у 56,2% пациентов. Тяжелые формы ГА достоверно отличаются от легких по тяжести алопеции (медиана SALT – 100 против 43%; p < 0,001) с тенденцией к более частому повышению IgE ≥ 200 МЕ/мл (73,8 против 57,9%; OШ = 2,05; p = 0,252), не достигшей статистической значимости с необходимостью подтверждения на расширенной когорте.

Выявлена выраженная наследственная предрасположенность: положительный семейный анамнез по атопии – у 48,8%, по ГА – у 45,0%, по любым аутоиммунным заболеваниям – у 26,2%. У 12,5% пациентов положителен АНФ, у 5,0% – сопутствующие аутоиммунные заболевания (витилиго, аутоиммунный тиреоидит), что обосновывает скрининг расширенного спектра аутоиммунных маркеров.

Полученные результаты подтверждают целесооб­разность персонализированного подхода к выбору таргетной биологической терапии с учетом уровня общего IgE и тяжести ГА.  

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.