Возможности использования моноклональных человеческих антител к RANKL (деносумаб) в терапии постменопаузального остеопороза

В основе патогенеза постменопаузального остеопороза лежит усиленное костное разрушение в сочетании с неполноценным костеобразованием, что не позволяет полностью восполнить дефект костной ткани в отдельной единице костного ремоделирования. Таким образом, патогенетически обоснованной является терапия, направленная на подавление избыточной резорбции кости или на стимуляцию процессов костеобразования.

Рецептор-активатор ядерного фактора каппа B (RANK), его лиганд RANKL, член семейства фактора некроза опухолей (ФНО), и остео­протегерин (OPG), функционирующий как рецептор-ловушка для RANKL, являются ключевыми молекулами, контролирующими дифференцировку, активацию и выживание остеокластов. RANKL связывается с рецептором RANK, находящимся на клетках-предшественниках остеокластов, что запускает процесс созревания остеокластов и их активного функционирования. По мере созревания остеобласт начинает синтезировать еще один гликопротеин – OPG, который действует как ловушка для RANKL, препятствуя связыванию лиганда со своим рецептором, что ведет к торможению дифференцировки и созревания остеокластов. Характер костного ремоделирования во многом определяется балансом между продукцией RANKL и OPG. После наступления менопаузы этот баланс нарушается за счет снижения экспрессии OPG. Как следствие, процессы резорбции начинают преобладать над костеобразованием.

Деносумаб (Пролиа) – первый генно-инженерный препарат для лечения постменопаузального остеопороза, который представляет собой полностью человеческое антитело к лиганду рецептора активатора ядерного фактора каппа B (NF каппа-B). Данное антитело обладает высоким сродством к RANKL, с высокой специфичностью предотвращая его связывание с рецептором RANK. Связывая RANKL подобно OPG, деносумаб предотвращает взаимодействие RANK с RANKL, снижает скорость дифференцировки, активность и жизнеспособность остеокластов, подавляя таким образом костную резорбцию. В результате на фоне лечения деносумабом происходит увеличение массы и повышение прочности кортикального и трабекулярного слоев кости.

Эффективность в отношении низкоэнергетических переломов и безопасность деносумаба (в дозе 60 мг подкожно каждые 6 месяцев) были оценены у 7868 женщин в постменопаузе в рамках исследования FREEDOM (Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months – Оценка уменьшения риска переломов у пациентов с остеопорозом при применении деносумаба один раз в шесть месяцев) [1]. Через 3 года терапии было получено достоверное снижение риска переломов во всех ключевых участках скелета (позвонках, проксимальном отделе бедренной кости, периферических костях). Так, относительный риск новых морфометрических переломов позвонков снизился на 68% (отношение рисков (ОР) 0,32, 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 0,26–0,41), новых клинических вертебральных переломов – на 69%. Отмечено также уменьшение частоты экстравертебральных переломов на 20% (ОР 0,80, 95% ДИ 0,67–0,95), переломов бедра – на 40% (ОР 0,60, 95% ДИ 0,37–0,97) [1]. Биопсия костной ткани через 24 и 36 месяцев лечения показала, что эрозивных поверхностей было на 80% меньше у пациенток, получавших деносумаб, в сравнении с группой плацебо. Кроме того, более чем в 50% биопсийных образцов, взятых у пациенток, получавших деносумаб, не удалось обнаружить остеокласты.

В клиническом исследовании II фазы у пациенток с постменопаузальным остеопорозом было показано, что терапия деносумабом способствует существенному снижению костеобразования (на 97%) [2]. Несмотря на сильное подавление костного обмена, на протяжении всех трех лет исследования FREEDOM сохранялся стойкий антипереломный эффект препарата. В группе пациенток, получавших деносумаб, отмечено быстрое и устойчивое снижение уровней биохимических маркеров костного ремоделирования с достоверной корреляционной зависимостью между подавлением 1С-телопептида (СTX) и прибавкой минеральной плотности кости (МПК) (r = -0,24–-0,44).

В ходе данного исследования был обнаружен дополнительный положительный эффект препарата – профилактика падений (частота падений в группе терапии деносумабом была статистически значимо ниже, чем в группе плацебо-контроля, – 4,7% против 5,7% (р = 0,02)). Уменьшением частоты падений на фоне терапии деносумабом можно объяснить сокращение числа случаев ушибов (< 0,1% в группе приема деносумаба и 0,3% в группе плацебо-контроля) [1].

В проведенном недавно субанализе исследования FREEDOM оценивали частоту переломов запястья, а также МПК на всех участках лучевой кости (в области нижней трети, дистальной части и для лучевой кости в целом). В совокупной популяции частота переломов костей запястья составила 2,9 в группе приема плацебо и 2,5 в группе лечения деносумабом (ОР 0,84, р = 0,21). Однако в подгруппе пациенток высокого риска (Т-критерий менее -2,5 SD (standard deviation – стандартное отклонение) для шейки бедренной кости) различие было более существенным и показало абсолютное снижение риска переломов 1,6 (р = 0,03), что соответствует снижению относительного риска на 40% и аналогично показателям для пациенток из подгруппы низкого риска, получавших плацебо. Кроме того, деносумаб значимо повышал МПК и расчетную плотность костной ткани по сравнению с исходными уровнями, а также показателями группы плацебо [3].

В другом субанализе базового исследования FREEDOM был показан более выраженный эффект деносумаба в сравнении с плацебо в отношении снижения риска новых переломов бедра (на 62%) у пациенток с высоким риском переломов, особенно в возрастной группе 75 лет и старше [4].

По завершении трехлетнего периода исследования FREEDOM пациентки из группы приема деносумаба продолжили терапию препаратом еще в течение 2 лет (группа длительного лечения). Было показано, что применение деносумаба способствовало дальнейшему повышению МПК, которая через 5 лет лечения увеличилась на 13,7% в поясничном отделе позвоночника и на 7% для бедренной кости в целом. Пациентки из группы плацебо также в течение 2 лет получали терапию деносумабом (группа переключения). И в этой группе наблюдалось повышение МПК в поясничном отделе позвоночника на 7,7% и на 4,0% для бедренной кости в целом. Был также отмечен выраженный антирезорбтивный эффект деносумаба в виде снижения уровней маркеров костной резорбции. Ежегодное количество случаев переломов было ниже в обеих группах лечения в сравнении с показателем в группе пациенток, получавших плацебо в течение первых 3 лет исследования. Антипереломный эффект деносумаба был особенно выражен в группе пациенток с высоким риском переломов. Среди женщин в возрасте 75 лет и старше из группы длительного лечения (6 лет) отмечено стабильное ежегодное повышение МПК, снижение риска новых переломов позвонков, бедра и экстравертебральных переломов на фоне хорошей переносимости терапии [5]. При назначении деносумаба в течение 7 лет риск возникновения внепозвоночных переломов оставался значимо более низким в сравнении с первыми тремя годами терапии [6]. Результаты восьмилетнего применения деносумаба продемонстрировали дальнейшее повышение МПК в поясничном отделе позвоночника на 16,5% и в бедре на 6,8%, а также стойкое торможение показателей костного ремоделирования [7].

В ходе трехлетнего периода базового исследования FREEDOM препарат продемонстрировал хороший профиль безопасности. Из нежелательных явлений, регистрировавшихся у пациенток, получавших деносумаб, значимо чаще по сравнению с группой плацебо-контроля встречались экзема (3% против 1,7%), метеоризм (2,2% против 1,4%), воспаление подкожно-жировой клетчатки, в том числе рожистое воспаление (0,3% против < 0,2%).

В метаанализе 4 клинических исследований относительный риск серьезных нежелательных явлений для пациенток, получавших деносумаб, в сравнении с группой приема плацебо составил 1,33; относительный риск серьезных нежелательных явлений, связанных с инфекцией, – 2,1; относительный риск развития новообразований – 1,11; относительный риск выхода из исследования в связи с побочными эффектами – 1,1; относительный риск смерти – 0,78. Однако все эти риски не были статистически значимыми [8]. Роста частоты гипокальциемии или отсроченного срастания переломов не выявлено. Наблюдение за пациентами в течение 8 лет непрерывного приема деносумаба продемонстрировало хорошую переносимость терапии и благоприятный профиль безопасности препарата.

В двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании DECIDE (Determining Efficacy: Comparison of Initiating Denosumab vs alEndronate – Оценка эффективности: сравнение стартовой терапии деносумабом и ален­дронатом) с участием 1189 женщин в постменопаузе с низкой минеральной плотностью кости в поясничном отделе позвоночника или проксимальном отделе бедра сравнивали эффективность деносумаба и алендроната. Костный обмен, оцененный по уровням биохимических маркеров костного ремоделирования, статистически значимо был в большей степени подавлен у пациентов, получавших терапию деносумабом, чем в группе, получавшей алендронат. Кроме того, на фоне терапии деносумабом быстрее наступал антирезорбтивный эффект [9]. У пациенток, принимавших деносумаб, МПК была выше во всех участках скелета, особенно в шейке бедра и дистальном отделе предплечья [10]. По данным опроса пациенток относительно удобства режима терапии, большинство респондентов предпочли инъекцию 1 раз в 6 месяцев таблетке 1 раз в неделю.

Последствия смены препаратов у пациенток, получающих антирезорбтивную терапию, в особенности принимая во внимание длительное сохранение бисфосфонатов в костной ткани, представляют большой клинический интерес. В исследовании III фазы STAND (Study of Transitioning from AleNdronate to Denosumab – Исследование перехода с терапии алендронатом на деносумаб) было убедительно показано, что переход с долгосрочной терапии алендронатом на деносумаб привел к значительному и динамичному снижению уровня маркеров кост­ного ремоделирования, характеризующемуся стремительным падением вначале и переходящему в постепенное ослабление эффекта к концу дозового интервала. Через 12 месяцев терапии деносумабом у пациенток, ранее леченных алендронатом, отмечено значимое увеличение МПК в поясничном отделе позвоночника, бедренной кости в целом и в дистальном отделе лучевой кости, а также снижение уровня маркеров костного ремоделирования в большей степени, чем у пациенток, продолживших терапию алендронатом [11].

В сравнительном многоцентровом рандомизированном открытом исследовании, включившем пациенток с постменопаузальным остеопорозом и низкой приверженностью к терапии алендронатом, пациенток распределили в параллельные группы – получения деносумаба (n = 435) или приема ризедроната (n = 435). Результаты исследования показали значимое преимущество деносумаба в отношении прибавки МПК во всех отделах скелета. У пациенток, получавших деносумаб, через 12 месяцев лечения отмечено более выраженное снижение показателей резорбции в сравнении с группой терапии ризедронатом. Следует отметить сходный профиль нежелательных явлений в обеих группах лечения. В этом исследовании не было отмечено каких-либо новых рисков в отношении безопасности терапии деносумабом. Полученные результаты позволили сделать вывод о том, что у женщин с постменопаузальным остеопорозом, получавших ранее терапию алендронатом и имевших низкую приверженность режиму терапии, переключение на деносумаб было безопасным и более эффективным, чем переход на ризедронат [12].

Таким образом, деносумаб является антирезорбтивным препаратом, оказывающим сильное влияние на снижение риска переломов позвонков, бедра, экстравертебральных переломов и увеличение МПК. Деносумаб продемонстрировал более мощное и быстрое снижение показателей костной резорбции по сравнению с алендронатом, что сопровождалось более выраженной прибавкой МПК во всех участках скелета, и продолжал повышать ее у пациентов, ранее применявших алендронат. У пациенток, применявших ранее алендронат, тактика перехода на деносумаб выявила преимущества в отношении влияния на МПК и оказалась более предпочтительной в сравнении с тактикой перехода на ризедронат. Деносумаб продемонстрировал благоприятный профиль безопасности при долгосрочном использовании и бóльшую приверженность лечению у пациенток с постменопаузальным остеопорозом в сравнении с алендронатом.

Было показано, что у женщин в постменопаузе, предварительно получавших терапию алендронатом ежедневно или еженедельно, с недостаточной приверженностью к лечению, переключение на терапию деносумабом в течение 12 месяцев в сравнении с ибандронатом приводило как к более значимому приросту МПК во всех оцениваемых отделах скелета, так и к более выраженному снижению уровня сывороточного бета-CTX. Количество нежелательных явлений было одинаково в группах лечения. В течение открытого приема препаратов новых нежелательных явлений зарегистрировано не было [13].

В заключение подчеркнем: длительное применение деносумаба приводит к нарастающему снижению риска возникновения переломов, несмотря на то что с возрастом риск переломов увеличивается. Этот эффект обеспечивается за счет постоянного подавления процессов резорбции в костной ткани, неуклонного прироста МПК, снижения кортикальной порозности и увеличения прочности кости, как кортикальной, так и трабекулярной. Деносумаб более выраженно увеличивает МПК в сравнении с алендронатом и продолжает повышать ее у пациентов, ранее его применявших. Препарат можно назначать при нарушении функции почек.

Такие преимущества деносумаба, как применение препарата дважды в год и возможность самостоятельного использования, повышают приверженность пациентов с постменопаузальным остеопорозом к лечению, что вкупе с быстрым и обратимым антирезорбтивным действием препарата является основным условием обеспечения стойкого антипереломного эффекта.