Уважаемые коллеги и дорогие читатели!
Этот выпуск журнала «Эффективная фармакотерапия. Онкология, гематология и радиология» посвящен многообещающему направлению современных лекарственных методов лечения рака – таргетной терапии. Современное понимание сути рака основано на центральном догмате: рак – это заболевание клеточного генома, возникающее как клон клеток, который нерегулируемо растет из-за соматических мутаций генов, обусловливающих разрывы и абнормальную структуру ДНК, изменение ее сегментов при копировании. Человеческий организм, построенный из ~1014 клеток1, находится «под обстрелом» мутагенных факторов внешней и внутренней среды в течение всей жизни.
В ближайшее время будет завершено составление мирового каталога соматических мутаций различных генов и белков, число которых достигает нескольких сотен тысяч. Большинство из них «пассажирские» (passengers), то есть не имеющие отношения к возникновению опухолей; однако тысячи других (главные) способны превратить нормальные гены в онкогены, изменить контроль пролиферации клеток, их дифференцировки, клеточной смерти, гомеостаз и микросреду в тканях2–4. В начале XXI века был расшифрован человеческий геном, на сегодня известно около 40 000 генов и осуществлена полная идентификация генома некоторых опухолей. Только 2% мутированных генов связано с возникновением опухолей. С онкогенезом ассоциированы более 520 белков, секретируемых в клетке. Современные характеристики свойств и признаков опухолевых клеток сводятся к следующему:
- опухолевые клетки нуждаются в пролиферативных сигналах, которые в результате генных мутаций не контролируются;
- опухолевые клетки уклоняются от сигналов супрессорных генов, которые, в отличие от нормальных клеток, подчиняются этим сигналам и перестают делиться, сохраняя гомеостаз;
- в опухолях мутационно изменены гены, регулирующие апоптоз, который в нормальных тканях является механизмом гибели клеток с неисправимыми повреждениями ДНК;
- для опухолевых клеток характерен нелимитированный потенциал репликаций, тогда как в нормальных клетках репликации ограничиваются укорочением теломер, опухолевые клетки сохраняют их длину независимо от числа репликаций;
- ангиогенез в опухолях извращен, он представлен массой дефектных капилляров с увеличенной проницаемостью, в опухолях нарушен баланс ангиогенных индукторов и ингибиторов, присущий нормальным тканям;
- инвазия и метастазирование опухолевых клеток возникают вследствие мутаций белков, ответственных за сцепление раковых клеток между собой и с клетками экстраклеточного субстрата;
-
опухолевые клетки уклоняются от иммунной деструкцииТ-лимфоцитами – естественными киллерами, в процессе развития опухоли осуществляется иммунологическая редакция, в результате чего высокоиммуногенные клетки устраняются иммунокомпетентным хозяином, а выживают и делятся только слабоиммуногенные; раковые клетки парализуют инфильтрацию цитотоксических Т-лимфоцитов и клеток – естественных киллеров секрецией трансформирующего фактора роста бета;
- в раковых клетках репрограммируется энергетический метаболизм. Усиление гликолиза выгодно интенсивно делящимся опухолевым клеткам;
- воспалительная инфильтрация в опухолях обладает стимулирующим действием на пролиферацию, так как воспалительные клетки секретируют большое количество факторов роста и проангиогенных сигналов;
- вероятная характеристика опухолевых клеток – геномная нестабильность (метилирование ДНК, мутирование генов репарации), при клонировании клетки с подобными нарушениями «выходят победителями».
Потенциальными мишенями молекулярно обоснованной терапии являются ключевые молекулярные процессы: связывание факторов роста, сигнальная трансдукция, запуск клеточных циклов, апоптоз, ингибирование гликолиза и ангиогенеза, механизмы инвазии и метастазирования 4–6. К сожалению, полная персонализация таргетного лечения у каждого онкологического больного после рутинной молекулярной расшифровки генома его опухоли может стать реальностью лет через 20. Пока эта отрасль лекарственной терапии рака занята созданием препаратов против доминантных генов и белков, поврежденных мутациями, среди которых EGFR1, HER2, KRAS, RAF, p53, VEGFR, BCR-Abl, mTOR, c-kit и др. Есть точные попадания: метастатический рак молочной железы (HER2), гастроинтестинальные опухоли (c-kit), хронический миелолейкоз (BCR-Abl), аденокарциномы легкого (мутации EGFR1), есть значимые достижения при подавлении ангиогенеза или использовании мультитаргетных препаратов при раке толстой кишки, почечноклеточном и гепатоцеллюлярном раке и других новобразованиях. Таргетная терапия рака продолжает свое успешное и многообещающее развитие.