Адъювантная терапия и исходы у пациентов с меланомой кожи III стадии с мутацией в гене BRAF. Данные реальной клинической практики

Таблица 1. Исходные характеристики пациентов

Рис. 1. Безрецидивная выживаемость в зависимости от варианта лекарственной терапии

Рис. 2. Общая выживаемость в зависимости от варианта лекарственной терапии

Таблица 2. Нежелательные явления в зависимости от вида адъювантной терапии

Таблица 3. Время наступления и вариант прогрессирования у пациентов в зависимости от вида адъювантной терапии

Таблица 4. Последующая терапия у пациентов в зависимости от вида адъювантной терапии

Рис. 3. Выживаемость без прогрессирования в зависимости от вида лечения

Введение

Для пациентов с меланомой кожи IIB–IV стадии в течение года после радикального хирургического лечения адъювантная терапия остается одним из стандартных подходов большинства мировых рекомендаций [1, 2], в том числе и в России [3, 4]. Для пациентов с меланомой кожи III стадии с мутацией в гене BRAF V600E/K возможен один из двух вариантов лекарственной терапии: таргетная терапия (ТТ) дабрафенибом с траметинибом или иммунотерапия (ИТ) анти-PD-1 пембролизумабом или ниволумабом.

Оба лекарственных подхода продемонстрировали значимое улучшение безрецидивной выживаемости (БРВ) в рандомизированных исследованиях III фазы [5–7]: для дабрафениба с траметинибом и пембролизумаба по сравнению с плацебо, для ниволумаба по сравнению с ипилимумабом. В 2024 г. были опубликованы финальные результаты исследования COMBI-AD с почти 10-летним периодом наблюдения, где было показано практически двукратное снижение риска рецидива (отношение рисков (ОР) 0,52; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,43–0,63) для пациентов, получивших таргетную терапию [8]. Общая выживаемость (ОВ) также была выше в группе таргетной терапии, хотя различия не достигли статистической значимости (ОР 0,80; 95% ДИ 0,62–1,01; p = 0,06).

Для иммунотерапии доступны 7-летние результаты: ниволумаб улучшает БРВ по сравнению с ипилимумабом для пациентов с IIIB–IV стадиями (ОР 0,74; 95% ДИ 0,62–0,88) [9], а ОВ также выше в группе ниволумаба, но данные не достигли статистической значимости (ОР 0,89; 95% ДИ 0,70–1,14). Пембролизумаб улучшает БРВ по сравнению с плацебо (ОР 0,63; 95% ДИ 0,53–0,74) [10]. Данные по ОВ не опубликованы в настоящее время из-за недостаточного числа событий для анализа.

Выбор варианта адъювантного режима затруднен в связи с отсутствием рандомизированных исследований, которые бы сравнили таргетную терапию и иммунотерапию напрямую. Современные данные представлены ретроспективными данными реальной клинической практики [11–17], большинство из которых включало пациентов вне зависимости от статуса мутации в гене BRAF. Ни одно из исследований не продемонстрировало различий в ОВ, а медиана наблюдения не превышала трех лет. В целом, результаты этих работ указывают на снижение риска рецидива в группе таргетной терапии по сравнению с иммунотерапией, при этом статистически значимые различия наблюдались только в одном из исследований Bai X. и соавторов [14]. Также в данной работе была продемонстрирована более высокая частота развития отдаленных метастазов в группе таргетной терапии по сравнению с группой анти-PD-1 терапии (72 против 58%, p = 0,045), хотя существенных различий в выживаемости без прогрессирования (ВБП) у пациентов, получивших первую линию терапии после прогрессирования, не было выявлено. В декабре 2024 г. был опубликован системный обзор, объединивший эти работы [18]. В данном анализе, включающем результаты терапии 3625 пациентов, показано нумерическое преимущество таргетной терапии против иммунотерапии, по крайней мере на первом и втором годах наблюдения (86 против 68% и 67 против 55% соответственно). Значимых различий в отношении ОВ не продемонстрировано.

В России все три режима (дабрафениб с траметинибом, пембролизумаб, ниволумаб) были зарегистрированы в 2019 г. Целью нашего исследования было сравнение эффективности различных адъювантных режимов лекарственной терапии в реальной клинической практике у пациентов с меланомой кожи III стадии с мутацией в гене BRAF на базе отделения опухолей кожи НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина.

Материал и методы

Данное исследование является продолжающимся одноцентровым наблюдательным ретроспективным исследованием на базе НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина Минздрава России. Исследование было одобрено ученым советом центра. В исследование включались все пациенты старше 18 лет, обратившиеся в центр с III стадией меланомы кожи или ее эквивалентом (т.е. пациенты, у которых ранее была диагностирована меланома кожи I–II стадии и у которых случились локальный рецидив, и/или прогрессирование в регионарных лимфоузлах, и/или транзитные/сателлитные метастазы, или у которых, по данным биопсии сторожевого лимфоузла, были выявлены микрометастазы) с мутацией в гене BRAF после радикального хирургического лечения, которые получали адъювантную терапию в период с января 2019 г. по декабрь 2022 г. Пациенты, не получившие адъювантную терапию по различным причинам в этот период, также были включены. Стадирование болезни производилось по 8-й версии AJCC.

Первичными конечными точками в исследовании являются однолетняя и двухлетняя БРВ. БРВ определялась как время от начала адъювантной лекарственной терапии до прогрессирования (локальный рецидив, прогрессирование в регионарных лимфоузлах или появление отдаленных метастазов) или смерти по любой причине. Локальный рецидив подтверждался посредством морфологической верификации. Прогрессирование в регионарных лимфоузлах или появление отдаленных метастазов подтверждалось по данным лучевых методов исследования позитронно-эмиссионной томографией с компьютерной томографией, компьютерной томографией или магнитно-резонансной томографией (ПЭТ/КТ, КТ или МРТ).

Вторичными конечными точками являются однолетняя и двухлетняя ОВ, ВБП, частота отдаленного метастазирования и оценка безопасности проводимой терапии. ОВ определялась как время от начала адъювантной лекарственной терапии до смерти по любой причине. ВБП определялась как время от начала первой лекарственной терапии у пациентов после прогрессирования среди получивших адъювантную терапию до прогрессирования или смерти по любой причине. Частота отдаленного метастазирования оценивалась среди пациентов, у которых наступило прогрессирование, и рассчитывалась как доля пациентов, у которых прогрессирование было выявлено в отдаленных органах, в том числе отдаленные метастазы в кожу, мягкие ткани (включая мышечную) и/или нерегионарные лимфатические узлы. Оценка безопасности проводилась по оценке развития нежелательных явлений (НЯ) в соответствии с общепринятой шкалой «Общие терминологические критерии нежелательных явлений» (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), версия 5, 2017 г.). Анализ выживаемости проводился с использованием метода Каплана – Мейера. Статистический анализ и визуализация полученных данных проводились с использованием среды для статистических вычислений Jamovi версия 2.6.23.

Результаты

Всего в исследование было включено 246 пациентов, ТТ получили 107 пациентов, ИТ анти-PD-1 (пембролизумаб или ниволумаб) – 122 пациента, не получили никакого лекарственного лечения – 17 пациентов. Группа пациентов, не получивших адъювантную терапию, не анализировалась в связи с малым количеством пациентов в группе, однако стоит отметить, что на момент анализа данных только у трех пациентов (n = 3) не наблюдалось прогрессирования. Медиана возраста составила 53 года (IQR 41–62). Исходные характеристики пациентов представлены в табл. 1.

У всех пациентов была выявлена мутация в гене BRAF на опухолевом материале методом ПЦР, преимущественно встречались мутации BRAF V600E/K. Другие варианты BRAF мутаций были выявлены у девяти (n = 9) пациентов: BRAF V600R – у трех, BRAF V600M – у одного, BRAF K601E – у трех, BRAF L597S – у одного, BRAF c.1803 delA – у одного. Двум пациентам (n = 2) была назначена ТТ (одному пациенту с мутацией BRAF V600R и одному с мутацией BRAF L597S), семь пациентов с редкими мутациями BRAF (n = 7) получили ИТ.

При медиане наблюдения 38,5 месяца медиана БРВ составила 44 месяца (95% ДИ 29 – не достигнуто (НД)) в группе ТТ и 39 месяцев в группе ИТ (95% ДИ 17 – НД); медиана ОВ не достигнута в обеих группах (рис. 1 и рис. 2). Не было выявлено достоверных различий между группами ТТ и ИТ ни в отношении БРВ (ОР 0,79; 95% ДИ 0,55–1,15; p = 0,22), ни в отношении ОВ (ОР 0,59%; 95% ДИ 0,28–1,25; p = 0,169). Однолетняя и двухлетняя БРВ составили 88,8% (95% ДИ 83–95) и 63,1% (95% ДИ 54,5–73) в группе ТТ и 61,5% (95% ДИ 53,4–70,7) и 54,1% (95% ДИ 45,9–63,7) в группе ИТ соответственно. Однолетняя и двухлетняя ОВ составили 100% (95% ДИ 100–100) и 95,2% (95% ДИ 91,2–99,4) в группе ТТ и 94,3% (95% ДИ 90,2–98,5) и 88,5% (95% ДИ 83–94,3) в группе ИТ соответственно.

Ограничением оценки НЯ является ретроспективный характер работы и невозможность полного сбора данных НЯ в связи с низкой их регистрацией в медицинской документации, особенно клинически незначимых НЯ и НЯ первой и второй степени. Достоверно зарегистрированы НЯ у 29 пациентов (n = 29) в группе ТТ и у 19 пациентов (n = 19) в группе ИТ (табл. 2). Новой и/или непредвиденной токсичности не было зарегистрировано. НЯ, связанные с лечением и приведшие к прекращению терапии, произошли только у девяти пациентов (n = 9): у четырех (n = 4) в группе TT и пяти (n = 5) в группе ИТ. Причинами прекращения лечения в группе TT были лихорадка 3-й степени (n = 2), офтальмологическая токсичность 3-й степени (n = 1) и гепатотоксичность 3-й степени (n = 1). В группе ИТ причинами прекращения лечения были гипотиреоз 3-й степени (n = 1), иммуноопосредованный гепатит 3-4-й степени (n = 3), сыпь 3-й степени (n = 1).

Всего у 117 пациентов наступило прогрессирование: у 51 пациента (n = 51) в группе ТТ и у 66 пациентов (n = 66) в группе ИТ. Среди пациентов, у которых прогрессирование произошло на фоне адъювантной терапии, среднее время до наступления прогрессирования составило 7,7 месяца в группе ТТ (десять пациентов, n = 10) и 6,3 месяца в группе ИТ (41 пациент, n = 41). Частота отдаленного метастазирования составила 68,6% в группе ТТ и 53% в группе ИТ; данные различия статистически незначимы (p = 0,08). Более подробно характеристики представлены в табл. 3.

Дальнейшая терапия у пациентов была представлена различными методами и/или их комбинациями (табл. 4). Среди пациентов в группе ТТ хирургическое лечение получили 12 пациентов (n = 12), из них у десяти пациентов (n = 10) стадия на момент прогрессирования была M0, у двух пациентов (n = 2) хирургическое вмешательство было выполнено по поводу отдаленных метастазов. Среди пациентов в группе ИТ хирургическое лечение получил 21 пациент (n = 21), из них у 15 пациентов (n = 15) стадия на момент прогрессирования была M0, у шести пациентов (n = 6) хирургическое вмешательство было выполнено по поводу отдаленных метастазов. Лекарственную терапию получили 94,1% пациентов в группе ТТ и 84,8% в группе ИТ; большинству пациентов в группе ТТ после прогрессирования была назначена иммунотерапия (монотерапия анти-PD1 или комбинированная ИТ) – в 70,9% случаев, а в группе ИТ были назначены BRAF/MEK ингибиторы – в 67,9% случаев. Медиана ВБП составила девять месяцев (95% ДИ 6 – НД) в группе ТТ и 15 месяцев (95% ДИ 12–29) в группе ИТ (рис. 3), однако данные различия статистически незначимы (ОР 1,23; 95% ДИ 0,74–2,05; p = 0,414).

Обсуждение

В данной работе не было продемонстрировано статистически значимого улучшения БРВ ни в одной из групп терапии, хотя численно показатели однолетней и двухлетней БРВ были выше в группе TT. Значения БРВ и различия между ними в целом сопоставимы с результатами других проспективных [5–7] и ретроспективных исследований, обсуждаемых здесь ранее [14, 18]. Отсутствие значимых различий между группами, в отличие от результатов некоторых других исследований, может быть связано с коротким периодом наблюдения и ограниченным числом пациентов в каждой группе [14].

Статистически значимых различий в ОВ между группами ТТ и ИТ также не было выявлено, что согласуется с результатами других исследований. Статистически значимые различия в ОВ не были продемонстрированы и в проспективных исследованиях с более длительным периодом наблюдения [9–10]. Однако подгрупповой анализ в исследовании COMBI-AD выявил значительное снижение риска смерти для пациентов именно с мутацией BRAF V600E (ОР 0,75; 95% ДИ 0,58–0,96), которая является самой часто встречаемой у пациентов с меланомой. Отсутствие различий в ОВ может быть объяснено достижениями современной терапии в лечении метастатической меланомы, особенно ИТ (включая комбинированную ИТ). Финальные результаты исследования Checkmate-067 [19] демонстрируют высокие показатели ОВ как в группе ниволумаба с ипилимумабом, так и в группе ниволумаба. Для пациентов с мутацией в гене BRAF медиана ОВ не была достигнута в группе ниволумаба с ипилимумабом (10-летняя ОВ: 52% (42–62)). Подавляющее большинство пациентов после прогрессирования (94,1% в группе ТТ и 84,8% в группе ИТ) получили современное лечение в последующем, что могло повлиять на ОВ в целом в данной работе.

Частота отдаленного метастазирования была выше в группе ТТ, хотя данные различия не оказались статистически значимыми. Практически все пациенты после прогрессирования получили лекарственную терапию, причем в большинстве случаев происходила смена терапии. Пациентам в группе адъювантной ТТ после прогрессирования чаще назначалась ИТ, а в группе адъювантной ИТ, напротив, назначались различные комбинации BRAF/MEK ингибиторов, первичная резистентность среди которых, как известно, встречается намного реже в сравнении с иммунотерапией. Вероятно, это объясняет нумерически более высокую медиану ВБП для пациентов, получавших иммунотерапию в адъювантном режиме, хотя различия в ВБП между группами ТТ и ИТ оказались статистически незначимы.

Наши результаты подтверждают снижение риска рецидива у пациентов с меланомой высокого риска с мутацией в гене BRAF, получающих адъювантную терапию. Данные по ОВ требуют дальнейшей оценки при более длительном периоде наблюдения. Полученные результаты анализа следует интерпретировать с осторожностью, учитывая ретроспективный и наблюдательный характер этого исследования, а также небольшое число пациентов в подгруппах.

Заключение

При медиане наблюдения 38,5 месяца не было выявлено значимых различий между адъювантной ТТ и ИТ. В случае прогрессирования пациентов при дальнейшей лекарственной терапии не было выявлено различий в зависимости от предшествующего адъювантного лечения, хотя в группе ТТ нумерически отмечается более высокая частота отдаленного метастазирования. Тем не менее в группе ИТ прогрессирование заболевания происходило чаще и раньше в течение первых двух лет по сравнению с группой ТТ. Возможно, ТТ более эффективно предотвращает ранние рецидивы. Полученные данные следует интерпретировать с осторожностью, учитывая отсутствие рандомизации, ретроспективный дизайн и одноцентровый характер исследования. Требуется более длительный период наблюдения для оценки различий в БРВ и ОВ.