XXXX Юбилейная научная сессия ЦНИИГ «Дискуссионные вопросы в гастроэнтерологии». Билиарный панкреатит: миф или реальность?

Основная функция билиарного тракта состоит в регуляции печеночной желчи, ее накоплении и транспортировке в двенадцатиперстную кишку, где она участвует в переваривании и всасывании жиров. Как отметила ведущий специалист отделения панкреатологии Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии (ЦНИИГ) Департамента здравоохранения г. Москвы, д.м.н. Людмила Василь­евна ВИНОКУРОВА, у больных хроническим панкреатитом независимо от этиологического фактора нарушается синтез желчи и ее компонентов, их выделение в двенадцатиперстную кишку, развивается билиарная недостаточность, снижается общее содержание желч­ных кислот (ЖК). 

На долю ЖК приходится 60% состава желчи. Суммарное содержание ЖК таково: по 35% – холевая и хенодезоксихолевая кислота, 25% – дезоксихолевая, 4% – урсодезоксихолевая, 1% – литохолевая. В физиологических условиях свободные ЖК секретируются в виде конъюгатов с глицином и таурином в соотношении 3:1. Большая часть ЖК (90–95%) всасывается в тонкой кишке. Деконъюгация в кишечнике приводит к образованию вторичных ЖК, которые через портальную систему возвращаются в печень и вновь конъюгируют. 

Повышение в крови содержания ЖК свидетельствует о поражении гепатобилиарной системы, нарушении энтерогепатогенной циркуляции. 

«В нашем исследовании с участием больных хроническим билиарным и алкогольным панкреатитом было проанализировано содержание конъюгированных желчных кислот в желчи. Как показали результаты, у 75% больных билиарным панкреатитом имело место снижение желчи и уменьшение в ней содержания конъюгированных желчных кислот. В то же время у пациентов с алкогольным панкреатитом содержание конъюгированных желчных кислот было повышенным изначально. Однако с увеличением длительности заболевания наблюдалось снижение данного показателя», – отметила Л.В. Винокурова. Она также уточнила, что среди свободных ЖК в дуоденальной желчи больных хроническим панкреатитом преобладала литохолевая кислота. При этом у всех пациентов отмечалось снижение процентного содержания таурохолевой и гликохолевой кислот. Это лишний раз доказывает, что у больных хроническим панкреатитом состав ЖК нарушен.

В другом исследовании ЦНИИГ оценивали содержание ЖК у 41 пациента с хроническим панкреатитом до и после операции. Отдаленные результаты после проведенного хирургического лечения (через шесть месяцев) свидетельствовали о положительной динамике процессов всасывания и выведения ЖК в кишечнике (особенно гепатотоксичных – диоксихолановой и литохолевой). Это значительно улучшило функциональное состояние гепатоцитов. Было показано, что в печени до контрольного уровня восстанавливались процессы конъюгации диоксихолановых ЖК с глицином, усиливалась конъюгация холевой кислоты с таурином.

Данные литературы и собственных исследований позволили Л.В. Винокуровой сделать вывод, что у больных хроническим панкреатитом развивается билиарная недостаточность, которая проявляется в изменении состава ЖК, способствующих эмульгации жиров и активации кишечной липазы. При измененном составе ЖК эти функции нарушаются, что требует проведения ферментозаместительной терапии.

По словам докладчика, среди ферментных препаратов, предназначенных для заместительной терапии при билиарном панкреатите, выделяется инновационный препарат Пангрол®. «Инновация заключается в том, что мини-таблетки препарата имеют особую мембрану, благодаря которой достигается высокая концентрация активного вещества и его пролонгированное действие», – пояснила Л.В. Винокурова. 

Пангрол® – это современная капсулированная форма панкреатина для лечения ферментной недостаточности. Уникальный процесс изготовления мини-таблеток (Eurand Minitabs® Technology) позволяет сочетать в одной лекарственной форме два вида твердых форм. Твердая капсула содержит стандартизированное количество мини-таблеток (в пересчете на ферментативную активность липазы в одной мини-таблетке ~500 ЕД), имеющих одинаковый размер 2 × 2 мм, функциональную мембрану и энтеросолюбильное покрытие. Это обеспечивает равномерность перемешивания с пищей, высокую концентрацию ферментов, а также их пролонгированное высвобождение (рис. 1).

Пангрол® в дозах 10 000 и 25 000 ЕД по липазе сравнительно недавно появился на российском фармацевтическом рынке, однако в Европе используется уже много лет. 

Капсулированные препараты, содержащие мини-таблетки с функциональной мембраной, могут с успехом использоваться для проведения заместительной терапии недостаточности функций поджелудочной железы даже при тяжелой степени выраженности¹. 

 «Таким образом, в России появился еще один достойный капсулированный ферментный препарат, содержащий мини-таблетки, который можно широко применять в клинической практике», – подчеркнула Л.В. Винокурова, завершая выступление. 

Постхолецистэктомический синдром: способы коррекции

Постхолецистэктомический синдром (ПХЭС) представляет совокупность функциональных и/или органических изменений, связанных с патологией желчного пузыря или протоковой системы, возникших после холецистэктомии либо усугубленных ею или развившихся самостоятельно в результате технических погрешностей при ее выполнении². По словам заведующей отделением панкреатологии ЦНИИГ, д.м.н. Елены Анатольевны ДУБЦОВОЙ, ПХЭС – это в 75% случаев функциональные нарушения, в 25% – органическая патология.

По мнению докладчика, можно выделить четыре группы факторов, обусловливающих развитие после холецистэктомии клинической симптоматики:

      1) диагностические ошибки на дооперационном этапе;

      2) технические погрешности и тактические ошибки при проведении операции;

      3) функциональные нарушения, непосредственно связанные с удалением желчного пузыря;

      4) обострение или прогрессирование существовавших до операции заболеваний в гепатопанкреатобилиарной зоне. 

С учетом жалоб больных, перенесших холецистэктомию, были определены следующие клинические варианты:

При длительном камненосительстве билиарный панкреатит становится непременным атрибутом желчнокаменной болезни. Его развитию способствуют дисфункция сфинктерного аппарата желчных путей и органическая патология протоковой системы, которая нарушает пассаж желчи. 

Дисфункция сфинктера общего желчного протока приводит к билиарной гипертензии и возникновению билиарно-панкреатического рефлюкса. Желчь забрасывается в протоки поджелудочной железы (ПЖ) и задерживается там. Начинается ее взаимодействие с панкреатическими ферментами и бактериями. Высвобождаются желчные кислоты, в протоковой системе ПЖ происходит активация панкреатических ферментов. Как следствие, нарушается функциональное состояние ПЖ и развивается билиарный панкреатит. 

Длительные изменения ПЖ при заболевании желчных протоков приводят к отеку промежуточной ткани в результате воспалительного процесса с последующими дистрофическими расстройствами. Ткань ПЖ перестраивается и развивается фиброз, что снижает ферментообразующую функцию ПЖ.

Частота развития панкреатита у больных желчнокаменной болезнью, по данным разных авторов, составляет 25–90%. После операции его клинические проявления могут возникнуть в любое время (обычно в первые шесть месяцев). Холецист­эктомия, как правило, способствует улучшению или нормализации показаний внешнесекреторной функции ПЖ (60% больных). Спустя шесть месяцев после операции восстанавливается секреция трипсина, а через два года нормализуется активность амилазы. Однако при длительном течении желчнокаменной болезни полного восстановления не происходит и больные вынуждены всю жизнь лечиться от ПХЭС.

Какие существуют способы борьбы с ПХЭС? Если в основе его развития лежит органическая патология, лечение должно быть хирургическим, а точнее, эндоскопическим (камни желчных протоков, стеноз большого дуоденального сосочка, терминального отдела холедоха). В случае неэффективности эндоскопического лечения проводятся обширные хирургические операции. Помимо оперативного лечения показана медикаментозная терапия, направленная прежде всего на коррекцию билиарной недостаточности. 

Фармакотерапия билиарного панкреатита предполагает использование ингибиторов протонной помпы и полиферментных препаратов. Препараты панкреатина обеспечивают торможение панкреатической секреции посредством ингибирования механизмов выделения холецистокинина в двенадцатиперстную кишку, процесс пищеварения восстанавливается. 

«В связи с этим хотелось бы отметить препарат Пангрол®, который недавно появился на российском фармацевтическом рынке и включен в перечень жизненно необходимых лекарственных средств. Этот ферментный препарат, произведенный по уникальной технологии, выпускается в виде капсул с мини-таблетками одинакового размера 2 × 2 мм в дозах 10 000 и 25 000 ЕД по липазе», – пояснила 

Е.А. Дубцова. 

Инновационная технология (Eurand Minitabs® Technology) обеспечивает препарату Пангрол®: 

Доказано, что при использовании частиц размером 2 × 2 мм достигается одновременный пассаж с химусом из желудка в двенадцатиперстную кишку⁴. Благодаря инновационной технологии обеспечиваются более полное высвобождение липазы из мини-таблеток 

(≥ 95%) в сравнении с аналогами и ее пролонгированное действие в кишечнике⁵. 

По мнению докладчика, профилактика ПХЭС предполагает комплексное обследование в предоперационный период, лечение сопутствующих заболеваний гепатопанкреатодуоденальной зоны и санаторно-курортное лечение в комплексе ранних реабилитационных мероприятий.

Особенности ведения больных с билиарнозависимым синдромом 

Билиарная патология считается наиболее частой причиной развития острого или хронического панкреатита. По данным профессора кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова, д.м.н. Александра Нисоновича КАЗЮЛИНА, поражение билиарного тракта и сфинктера Одди как этиологическая причина панкреатита выявляется в 35–56% случаев. В Европе желчнокаменная болезнь в 30–50% случаев становится причиной острого панкреатита. На фоне холедохолитиаза панкреатиты развиваются в 25–65% случаев, аномалии билиарного тракта – в 28–31%. Частота выявлений билиарного сладжа у больных идиопатическим панкреатитом составляет 33–75%. «Эти данные не позволяют утверждать, что билиарная патология и хронический панкреатит – случайное сочетание двух часто встречающихся патологий органов пищеварения. Они безусловно связаны, и скорее всего первопричиной является поражение билиарного тракта, к которому подключается поражение поджелудочной железы», – констатировал докладчик. 

Принципы лечения больных билиарным панкреатитом заключаются в восстановлении и улучшении проходимости сфинктера Одди и сократительной способности желчного пузыря, устранении или уменьшении билиарной недостаточности, купировании боли, создании функционального покоя ПЖ, коррекции экскреторной недостаточности, углеводного обмена и синдромов нарушенного пищеварения и всасывания.

По мнению профессора А.Н. Казюлина, чтобы ведение больных билиарнозависимым панкреатитом было успешным, необходимо знать, на какие звенья патогенеза воздействовать. Существует, например, тесная связь между метаболическим синдромом и панкреатитом^{6, 7}. Доказано, что высокий коэффициент соотношения окружности талии и бедер и окружности талии – строгий прогностический фактор тяжести острого панкреатита. У больных ожирением панкреонекроз встречается в три раза чаще. К тому же ожирение предрасполагает к развитию инфекционных осложнений острого панкреатита. И наконец, у больных ожирением в два раза выше риск затяжной госпитализации по поводу острого или хронического панкреатита и лечения в отделении интенсивной терапии. 

Прослеживается четкая связь между хроническим панкреатитом и сахарным диабетом (СД). Доказано, что при СД 1-го типа экзокринная недостаточность ПЖ встречается в 20–70% случаев, а при СД 2-го типа – в 35%. «Мы провели анализ 1500 историй болезни больных хроническим билиарным панкреатитом. Избыточная масса тела отмечена у 72,8% из них. Для пациентов характерно и осложненное течение заболевания, и развитие сахарного диабета. Однако выяснилось, что осложненное течение хронического панкреатита встречается и при низком индексе массы тела у больных, имеющих признаки недифференцированной мезенхимальной дисплазии, синдрома пролапса митрального клапана. Следовательно, существуют две причины развития билиарнозависимого панкреатита: метаболические нарушения и функциональные нарушения билиарного тракта», – уточнил профессор А.Н. Казюлин. 

Докладчик напомнил о линейной зависимости между потреблением алкоголя, курением и риском развития хронического панкреатита. 

Табачный дым стимулирует секреторное напряжение в ПЖ и индуцирует экспрессию гена проколлагена 1-го типа в ПЖ и TGF-бета (transforming growth factor beta – трансформирующий ростовой фактор бета). Курение в 4,9 раза повышает риск кальцификации у лиц, злоупотребляющих алкоголем, и в 2,3 раза – риск развития СД. Именно поэтому таким пациентам в первую очередь показана немедикаментозная терапия, включающая отказ от курения и алкоголя, аэробные упражнения, снижение веса, его контроль и диету. 

К нарушению функции органов пищеварения (по типу обратной связи) могут приводить и нейропсихические отклонения. В этом случае показано применение спазмолитиков, анальгетиков, психотропных препаратов. 

Существенную роль в развитии хронического панкреатита вследствие нарушений моторики желчевыводящих путей и пищеварения, дуоденальной гипертензии играют дискинезия желчевыводящих путей, первичная и вторичная, хронический холецистит и желчнокаменная болезнь. 

Профессор А.Н. Казюлин перечислил основные факторы, способствующие нарушению пищеварения при билиарной недостаточности с явлениями панкреатита. Изменение химического состава и хаотичное по­ступление желчи в двенадцатиперстную кишку приводят к нарушению в ней качественного и количественного состава желчи. Как следствие, ухудшается пищеварение и всасывание жира, снижается бактерицидность содержимого двенадцатиперстной кишки, происходят микробное обсеменение, преждевременная деконъюгация ЖК с развитием дуоденита, дуоденальной гипертензии, дуоденогастрального рефлюкса, синдрома раздраженного кишечника. Ограничивается выработка холецистокинина, наблюдаются дефицит энтерокиназы, снижение стимуляции выработки панкреатических ферментов и недостаточная активация панкреатических протеаз. В итоге развивается «атака панкреатита», зачастую сопровождаемая интоксикацией.

«Чтобы нормализовать пищеварительный транспортный конвейер и в какой-то степени обеспечить нормальную физиологию пищеварения, необходимо применение полиферментной заместительной терапии. Для профилактики прогрессирования и развития осложнений следует использовать полиферментную терапию в комбинации с препаратами, нормализующими моторику», – уточнил профессор А.Н. Казюлин. 

При нормальной экзокринной функции ПЖ доза ферментного препарата не должна превышать 50 000 ЕД липазы в сутки (по одной капсуле панкреатина 10 000 ЕД пять раз в сутки), при умеренно выраженной экзокринной недостаточности – 100 000 ЕД липазы в сутки (по две капсулы панкреатина 10 000 ЕД пять раз в сутки), при выраженной экзокринной недостаточности – 150 000–160 000 ЕД липазы в сутки (по одной капсуле панкреатина 25 000 ЕД шесть раз в сутки). 

Докладчик акцентировал внимание на новом капсулированном ферментном препарате Пангрол®, произведенном по инновационной технологии Eurand Minitabs® Technology. 

Использование многократного прессования субстанции с определенной силой давления позволяет создавать устойчивую плотную частицу размером 2 × 2 мм, так называемую мини-таблетку. В каждой капсуле содержится стандартное количество мини-таблеток, а каждая мини-таблетка содержит ~500 ЕД липазы.

Применение полимеров типа Eudragit (инновационное галеновое решение) дает возможность получить мини-таблетки с функциональной мембраной и энтеросолюбильным покрытием.

Функциональная мембрана обеспечивает модифицированное высвобождение липазы.

За счет инновационной технологии высвобождение панкреатина из мини-таблеток происходит постепенно, послойно и пролонгированно.

Доказано, что капсулы с мини-таблетками, как и капсулы с мини-микросферами, достоверно значимо (р < 0,05) уменьшают выраженность полифекалии и стеатореи, способствуя улучшению функционального состояния ПЖ (рис. 2)¹. Капсулы с мини-таблетками снижают выраженность белково-энергетической недостаточности: у больных на фоне применения мини-таблеток концентрация сывороточного альбумина возвращается к нормальному уровню через три дня лечения и достоверно повышается через шесть месяцев.

В заключение профессор А.Н. Казюлин сформулировал алгоритм ведения больного билиарнозависимым панкреатитом, отметив, в частности, что препараты панкреатина, например препарат Пангрол®, следует назначать прежде всего пациентам с экзокринной недостаточностью ПЖ и хроническим билиарным панкреатитом.

Функциональные билиарные, панкреатические нарушения у детей 

• быстрому купированию таких симптомов, как метеоризм, урчание, диспепсический синдром, нормализации стула у детей с проявлениями вторичной панкреатической недостаточности при хронических заболеваниях органов пищеварения⁹; 
• восстановлению пищеварения у детей раннего возраста в период реконвалесценции острых кишечных инфекций¹⁰. 

Пангрол® в педиатрической практике

• Способствует купированию диспепсического синдрома у детей¹ 
• Способствует быстрому купированию таких симптомов, как метеоризм, урчание, диспепсический синдром, способствует нормализации стула у детей с проявлениями вторичной панкреатической недостаточности при хронических заболеваниях органов пищеварения² 
• Способствует восстановлению пищеварения у детей раннего возраста в период реконвалесценции острых кишечных инфекций³ 
• Способствует обеспечению гидролиза пищевых субстратов и снижению сенсибилизации организма в комплексной терапии атопического дерматита у детей⁴