Заболевания желудочно-кишечного тракта аутоиммунного генеза у пациентов с сахарным диабетом 1 типа

Рис. 1. АИП 1 типа

Рис. 2. Аутоиммунный гастрит (окраска гематоксилином и эозином)

Рис. 3. Карциноид желудка: скопление нейроэндокринных клеток в собственной пластинке слизистой оболочки желудка на фоне аутоиммунного атрофического гастрита с участками кишечной метаплазии (окраска гематоксилином и эозином)

Сахарный диабет (СД) 1 типа – заболевание, обусловленное наследственными нарушениями механизмов аутотолерантности. Известно, что генетические маркеры HLA, предрасполагающие к развитию СД 1 типа, могут быть ассоциированы и с другими аутоиммунными заболеваниями [1, 2].

Пациенты с СД 1 типа страдают сопутствующими аутоиммунными патологиями практически в пять раз чаще, чем общая популяция [1, 3]. По разным данным, у лиц с СД 1 типа распространенность аутоиммунных заболеваний других органов и систем достигает 5–15%.

Заболевания желудочно-кишечного тракта аутоиммунной природы представляют особый интерес, поскольку их наличие существенно влияет на общий прогноз у таких пациентов.

В то же время приходится констатировать, что в настоящее время аутоиммунные заболевания желудочно-кишечного тракта изучены недостаточно.

Аутоиммунный панкреатит

Течение аутоиммунного панкреатита (АИП) имитирует опухолевые заболевания поджелудочной железы, что нередко приводит к необоснованному оперативному лечению. Так, около 5% панкреатодуоденальных резекций по поводу предполагаемой опухоли поджелудочной железы выполняется у пациентов с АИП [4]. В то же время панкреатобилиарная хирургия ассоциируется с высокой летальностью, а также риском интра- и послеоперационных осложнений.

Своевременно установленный диагноз АИП значительно улучшает прогноз у пациентов, так как консервативное лечение способно обеспечить регресс патологических изменений поджелудочной железы при АИП без оперативного вмешательства [5, 6].

На данный момент времени этиология и патогенез АИП точно не установлены. При этом в клинической практике часто встречается сочетанное течение аутоиммунного панкреатита с другими аутоиммунными заболеваниями, в частности с СД 1 типа [6].

В последние годы получены новые сведения о патофизиологии и диагностике АИП. Как следствие, в 2016 г. эксперты Европейской гастроэнтерологической ассоциации разработали рекомендации по диагностике и лечению хронического панкреатита, включая АИП. Хронический панкреатит – воспалительное заболевание поджелудочной железы, как правило, с длительным анамнезом, при котором собственные ткани замещаются фиброзной тканью и развивается эндокринная и/или экзокринная недостаточность поджелудочной железы. Установлено, что у пациентов с хроническим панкреатитом повышен риск развития рака поджелудочной железы. Поэтому, согласно последним рекомендациям, в случаях, когда не удается установить причину нарушений, необходимо исключить аутоиммунный панкреатит.

На долю АИП приходится около 5% всех случаев хронического панкреатита. Патология чаще встречается у мужчин, чем у женщин – соотношение 2:1. Как было отмечено ранее, примерно у 5% пациентов с подозрением на рак поджелудочной железы АИП устанавливается как окончательный диагноз.

Для АИП характерны повышенный уровень сывороточного иммуноглобулина (Ig) G4, наличие аутоантител к лактоферрину и карбоангидразе, а также соответствующих АИП признаков при использовании визуализирующих методов обследования [6].

К условно специфичным клиническим проявлениям относятся рецидивирующая боль в животе и механическая желтуха – наблюдаются примерно у 50% пациентов.

В настоящее время выделяют два типа АИП. При АИП 1 типа повышен сывороточный уровень IgG4, гистологическая картина соответствует лимфоплазмоцитарному склерозирующему панкреатиту с облитерирующим флебитом и перидуктулярным фиброзом (рис. 1) [5]. При АИП 2 типа сывороточный уровень IgG4 остается в пределах нормы, гистологически выявляются идиопатический протоково-концентрический панкреатит и гранулоцитарные эпителиальные поражения. Необходимо отметить, что именно АИП 1 типа часто сочетается с широким спектром IgG4-ассоциированных заболеваний. АИП 2 типа может сопровождаться язвенным колитом [7–9].

К наиболее часто используемым методам визуализации поджелудочной железы относятся ультразвуковое исследование (УЗИ), эндо-УЗИ, магнитно-резонансная томография (МРТ), компьютерная томография (КТ) и эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ). Результаты крупного метаанализа, посвященного оценке эффективности визуализирующих методов обследования хронического панкреатита [10], свидетельствуют, что при его первоначальной диагностике эндо-УЗИ, ЭРХПГ, МРТ и КТ обладают высокой точностью. При этом эндо-УЗИ и ЭРХПГ превосходят в этом другие методы визуализации. Наименее точным признано УЗИ, однако его также можно использовать на первичном этапе обследования. В настоящее время ЭРХПГ не рассматривается в качестве метода диагностики хронического панкреатита по причине инвазивности, малой доступности, высокой стоимости [11].

Сочетанное течение АИП с другими аутоиммунными заболеваниями может быть обусловлено наличием общих антигенов в поджелудочной железе и других органах. Высокая частота встречаемости антител к лактоферрину при АИП может свидетельствовать о том, что лактоферрин является антиген-мишенью и вызывает клеточно-опосредованный иммунный ответ при этом заболевании [4].

При АИП могут страдать как экзокринная, так и эндокринная функции поджелудочной железы. Консервативная терапия в большинстве случаев приводит к их нормализации. К препаратам первой линии относят глюкокортикостероиды (преднизолон и метилпреднизолон). Однако, согласно рекомендациям 2017 г., при наличии противопоказаний к их применению возможно назначение ритуксимаба [12].

Аутоиммунный гастрит

Аутоиммунный гастрит (АИГ) – хроническое воспаление слизистой оболочки тела желудка аутоиммунной природы, приводящее к развитию атрофического гастрита и гипосекреции [13].

По данным ряда авторов, распространенность АИГ в общей популяции составляет 5–10%. Более высокая частота его встречаемости отмечается у пациентов с СД 1 типа.

При АИГ аутоантитела к париетальным клеткам желудка и продукту их секреции – внутреннему фактору (фактору Касла) определяются в плазме крови и желудочном соке [14]. Аутоантитела к париетальным клеткам желудка направлены против H/K-аденозинтрифосфатазы. В результате их воздействия развиваются гипо- или ахлоргидрия, гипергастринемия, а также железо- и В₁₂-дефицитная анемия.

Для оценки состояния слизистой оболочки желудка также проводят анализ крови на пепсиногены I и II, гастрин 17 [15, 16].

К морфологическим признакам АИГ относятся лимфоплазмоцитарная инфильтрация слизистой оболочки желудка, часто с формированием очаговых лимфоидных скоплений, и псевдогипертрофия париетальных клеток. С течением времени развиваются атрофические изменения: уменьшается количество желез тела желудка, появляются участки метаплазии в кишечнике (рис. 2) [13, 17, 18].

Этиология АИГ до конца не изучена, однако установлена его генетическая обусловленность. Так, существуют семейные формы АИГ, аутоантитела к париетальным клеткам желудка и АИГ выявляются у 30% родственников больных пернициозной анемией. Вероятна связь АИГ с определенными гаплотипами HLA – B8 и DR3 [14]. Нередко АИГ встречается в рамках аутоиммунного полигландулярного синдрома 2 и 3 типа, наряду с СД 1 типа, аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы, надпочечниковой недостаточностью и другими аутоиммунными поражениями неэндокринных органов [15–17].

По мнению некоторых авторов, в качестве пускового фактора заболевания могут выступать инфекционные агенты, в частности Helicobacter pylori [18], вирус Эпштейна – Барр [19].

У большинства пациентов АИГ на ранней стадии протекает бессимптомно. По мере прогрессирования атрофических изменений в слизистой оболочке тела желудка и снижения концентрации витамина В₁₂ появляются гиперхромная макроцитарная анемия и неврологическая симптоматика – атаксия, парестезии и слабость в ногах, когнитивные нарушения, деменция.

В большинстве случаев диагноз устанавливают только после развития В₁₂-дефицитной анемии. Однако это свидетельствует уже о длительно существовавшей атрофии слизистой оболочки желудка. У пожилых пациентов В₁₂-дефицитная анемия может приводить к декомпенсации сердечно-сосудистых заболеваний. Увеличение секреции гастрина на фоне атрофии слизистой оболочки тела желудка – к избыточной стимуляции роста энтерохромаффиноподобных клеток желудка и развитию карциноида желудка. Последний отмечается у 70–80% пациентов с АИГ (рис. 3) [13]. Течение карциноида, как правило, бессимптомное, редко приводит к метастазированию [13]. У пациентов с АИГ риск развития рака желудка в два – четыре раза выше, чем в общей популяции [13].

У пациентов с СД 1 типа риск развития АИГ увеличивается с возрастом и длительностью заболевания, пик заболеваемости приходится на возраст 60 лет и старше. Женщины заболевают в четыре-пять раз чаще мужчин [13].

В 2016 г. опубликованы данные о встречаемости аутоиммунного тиреоидита, АИГ, пернициозной анемии у больных CД 1 типа. В исследуемую группу входили 202 пациента, относящиеся к разным этническим группам. У всех больных были проведены исследования на наличие аутоантител к париетальным клеткам желудка. Таковые были обнаружены у 8,9% (17) больных. Дефицит витамина В₁₂ выявлен у 3,5% (7) пациентов, железодефицитная анемия – у 19,3% (39) [20].

Другое недавнее исследование включало 3069 пациентов. Участников исследования разделили на две группы: без нарушения функции щитовидной железы и с ранее диагностированным диффузным токсическим зобом (болезнью Грейвса). У пациентов с болезнью Грейвса были выявлены другие аутоиммунные заболевания, в частности АИГ (2,8%), болезнь Аддисона (0,9%), витилиго (2,7%), ревматоидный артрит (2,4%), целиакия (1,4%). Сочетанное течение аутоиммунных заболеваний зафиксировано в 2,2 и 1,9% случаев – аутоиммунный тиреоидит + АИГ + витилиго + СД 1 типа и аутоиммунный тиреоидит + АИГ + ревматоидный артрит + СД 1 типа соответственно [21].

В 2017 г. представлены данные о взаимосвязи АИГ с аутоиммунными заболеваниями. В исследовании участвовали 138 пациентов: у 11 (7,8%) из них был впервые выявлен СД 1 типа, у 32 (23%) – аутоиммунный тиреоидит, у трех (2,8%) – витилиго. АИГ диагностирован у 90 (65%) больных, пернициозная анемия – у 35 (25%) [22].

Учитывая, что течение АИГ не имеет патогномоничных признаков и он проявляется на поздних стадиях развитием гематологических и онкологических осложнений, необходимо проводить скрининг, раннюю диагностику, профилактику и лечение.

В настоящее время этиологического и патогенетического лечения АИГ в отличие от АИП не существует. Поэтому основное значение отводится своевременной диагностике дефицита витамина В₁₂ и профилактике В₁₂-дефицитной анемии. Кроме того, пациентам с АИГ показано регулярное проведение эндоскопического исследования верхних отделов желудочно-кишечного тракта с биопсией слизистой оболочки желудка с целью ранней диагностики рака желудка [23]. 

Источник финансирования
Поисково-аналитическая работа по подготовке рукописи проведена при финансовой поддержке Российского научного фонда (проект № 17-75-30035).
Конфликт интересов
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.