Заместительная терапия гипотиреоза: назначение и показание к коррекции

Введение

Гипотиреоз является наиболее частым нарушением функции щитовидной железы (ЩЖ). Данный клинический синдром обусловлен гипофункцией щитовидной железы и характеризуется сниженным содержанием тиреоидных гормонов в сыворотке крови.

Распространенность гипотиреоза в первую очередь зависит от уровня потребления йода в регионе, популяции и возраста. Превалентность гипотиреоза колеблется от 1–2% в регионах с достаточным потреблением йода до 5–10% в регионах с йодным дефицитом [1]. При этом заболеваемость увеличивается с возрастом и достигает 7–10% среди лиц пожилого и старческого возраста [2].

Наиболее частыми причинами гипотиреоза являются аутоиммунный тиреоидит (АИТ), ятрогенные причины (тиреоидэктомия, радиойодтерапия) и йодный дефицит.

Клинические проявления гипотиреоза разнообразны, поскольку затрагиваются практически все органы и системы.

Как правило, пациенты с гипотиреозом нуждаются в пожизненной терапии. В отдельных случаях АИТ при субклиническом и легком гипотиреозе возможно спонтанное восстановление функции ЩЖ и отмена терапии.

В отсутствие лечения манифестный гипотиреоз способствует развитию дислипидемии, сердечной недостаточности, вторичной артериальной гипертензии, нарушению репродуктивной функции, бесплодию, появлению нервно-психических, гастроэнтерологических и костно-мышечных изменений.

Место левотироксина в терапии гипотиреоза

Основной принцип лечения гипотиреоза – замещение функции ЩЖ препаратами левотироксина. Целями заместительной терапии являются купирование симптомов гипотиреоза, восстановление биохимического эутиреоза и предупреждение передозировки с развитием ятрогенного тиреотоксикоза.

История заместительной терапии гипотиреоза берет начало 13 апреля 1891 г. в Ньюкасле (Великобритания), где Д. Мюррей впервые ввел 1,5 мл экстракта ЩЖ рогатого скота 46-летней женщине с гипотиреозом, что позволило побороть заболевание и продлить жизнь пациентки еще на 30 лет. Уже через год для этих целей стали использовать высушенные щитовидные железы животных. В 1914-м Е. Кендалл кристаллизовал вещество из свиной щитовидной железы, назвав его тироксином, а в 1927-м Ч. Харингтон синтезировал тироксин и продемонстрировал наличие четырех атомов йода в молекуле. Позднее, в 1949 г., Дж. Чалмерс и соавт. открыли натриевую соль левовращающей формы тироксина, которая обладала лучшей всасываемостью и биодоступностью. Л. Браверман и К. Стерлинг в 1970 г. впервые установили, что тироксин является прогормоном, который в периферических тканях конвертируется в активный гормон трийодтиронин [3]. Получение синтетического левотироксина натрия, а также открытие периферической конверсии тироксина в активный трийодтиронин позволили монотерапии левотироксином стать золотым стандартом лечения гипотиреоза любой этиологии.

Таким образом, левотироксин натрия представляет собой синтетический гормон тироксин, по своему действию идентичный действию природного тиреоидного гормона, синтезируемого щитовидной железой.

Левотироксин натрия продемонстрировал высокую эффективность в компенсации симптомов гипотиреоза, хороший профиль безопасности, высокую биодоступность и длительный период полувыведения. Кроме того, данный препарат отличается низкой стоимостью.

На сегодняшний день левотироксин является одним из самых назначаемых лекарственных препаратов [4].

Особенности препарата

Левотироксин имеет узкий терапевтический индекс, определяемый малым диапазоном между эффективными дозами и дозами, при которых возникают побочные эффекты [5]. В связи с этим производимые фармацевтические препараты должны сохранять 95–105% действующего вещества на протяжении всего срока хранения.

В мировой практике левотироксин доступен в разных лекарственных формах – в виде таблеток, желатиновых капсул, раствора для приема внутрь и внутривенного введения. Наиболее часто назначаемой, доступной и изученной формой является таблетированная.

Препарат преимущественно всасывается в тощей и подвздошной кишке. При приеме таблетированных форм всасываемость левотироксина достигает 70–80%. Всасываемость умеренно снижается с возрастом, в частности у лиц старше 70 лет.

Левотироксин обладает высокой биодоступностью. Время достижения максимальной концентрации – через два-три часа.

Всасываемость и биодоступность левотироксина зависят от приема натощак, в связи с чем основной рекомендацией по приему пероральных препаратов является запивание небольшим количеством воды минимум за 30–40 минут до еды.

Длительный период полувыведения – около 7,5 дня позволяет поддерживать стабильную концентрацию препарата в крови и принимать его один раз в сутки [6]. При этом однократный пропуск приема значимо не влияет на содержание левотироксина в крови.

Назначение и подбор дозы

Доза левотироксина определяется степенью тяжести гипотиреоза и наличием остаточной функционирующей ткани ЩЖ, массой тела, а также целевым уровнем тиреотропного гормона (ТТГ) [7, 8].

Потребность в левотироксине коррелирует с исходным уровнем ТТГ [9]. При легком и субклиническом гипотиреозе с повышением уровня ТТГ до 10 мЕд/л доза левотироксина может варьироваться от 25 до 50 мкг/сут. Средняя расчетная доза при субклиническом гипотиреозе составляет 0,9 мкг/кг/сут. Полная заместительная доза при манифестном гипотиреозе также зависит от уровня ТТГ и в среднем составляет 1,6–1,8 мкг/кг [7].

У пациентов с послеоперационным гипотиреозом потребность в левотироксине может быть выше, чем у больных АИТ. В последнем случае это, по-видимому, отражает сохранность секреции гормонов ЩЖ. Доза левотироксина, необходимая после тиреоидэктомии, коррелирует с весом, идеальной и тощей массой, индексом массы тела [10–11]. Наиболее точно с начальной дозой левотироксина соотносится идеальная и тощая (безжировая) масса тела [11].

При манифестации гипотиреоза у пациентов с надпочечниковой недостаточностью заместительную терапию левотироксином рекомендуется начинать на фоне приема глюкокортикостероидов и компенсации клинических и лабораторных признаков гипокортицизма [7].

Левотироксин может быть назначен с малой стартовой дозы 25–50 мкг с последующей ее титрацией под контролем уровня ТТГ при первичном гипотиреозе или свободного тироксина при центральном гипотиреозе либо с полной расчетной дозы исходя из веса. С учетом положительного инотропного и хронотропного воздействия тиреоидных гормонов на миокард старт терапии с малых доз и режим титрации рекомендуются больным старше 55–60 лет, лицам с тяжелой сердечно-сосудистой патологией (ишемической болезнью сердца, аритмией и др.). Лечение с малых доз также может быть назначено пациентам любого возраста с субклиническим гипотиреозом и гипотиреозом вследствие АИТ. Во всех случаях гипотиреоза вследствие тиреоидэктомии, за исключением противопоказаний, рекомендуется полная расчетная заместительная доза [7].

В зависимости от целевого уровня ТТГ терапия гипотиреоза может быть заместительной или супрессивной. Целью заместительной терапии является достижение уровня ТТГ в пределах референсных значений нормы – от 0,4 до 4,0 мЕд/л, супрессивной терапии – достижение уровня ТТГ ниже нормы и подавление ТТГ-зависимого роста остаточных опухолевых клеток у пациентов, прооперированных по поводу высокодифференцированного рака ЩЖ с промежуточным и высоким риском рецидива. Для супрессивной терапии и подавления ТТГ требуются большие суточные дозы левотироксина – до 2,2 мкг/кг. При мягкой супрессии целевым является уровень ТТГ 0,1–0,5 мЕд/л, полноценной супрессии – уровень ТТГ менее 0,1 мЕд/л на фоне уровня свободного тироксина, не превышающего верхнюю границу нормы [12].

Доза левотироксина может зависеть от времени приема. Максимальная абсорбция левотироксина отмечается при приеме утром натощак. В случае необходимости приема в другое время, невозможности применения утром натощак или соблюдения нужного интервала до еды предпочтителен вечерний прием не менее чем через два – четыре часа после последнего приема пищи. При этом потребность в левотироксине может увеличиться, что приведет к коррекции дозы [13].

Необходимо отметить, что левотироксин показал сопоставимую эффективность при приеме в утренние и вечерние часы [14].

Независимо от тактики, выбранной на старте заместительной терапии гипотиреоза, подавляющее большинство пациентов нуждаются в коррекции дозы. С учетом длительности периода полувыведения левотироксина (около семи дней) повторная оценка статуса ЩЖ рекомендуется через шесть – восемь недель, когда достигается устойчивое фармакокинетическое состояние. Если целевой уровень ТТГ не достигается, доза левотироксина должна быть увеличена или уменьшена. При небольшом повышении ТТГ (до 10 мЕд/л) доза препарата может быть увеличена на 12,5–25,0 мкг, при умеренном (10–20 мЕд/л) – на 25–50 мкг, при выраженном (более 20 мЕд/л) – на 50 мкг и более [6]. У пожилых пациентов и лиц с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями рекомендуется титрация малыми дозами – от 12,5 до 25,0 мкг.

После достижения целевого уровня ТТГ целесообразно подтвердить стабильность заместительной дозы через три – пять месяцев с последующим более редким ежегодным контролем. Установлено, что после достижения эутиреоза необходимость последующей коррекции зависит от дозы левотироксина. Так, через 12 месяцев нормальный уровень ТТГ сохранялся у 91,1% пациентов, принимавших левотироксин в дозе 125 мкг/сут и менее, и только у 73,3% пациентов, получавших препарат в дозе более 125 мкг/сут [15].

Простые схемы терапии левотироксином (стабильная доза в виде одной таблетки) обусловливают повышение комплаентности пациентов. Однако в ряде ситуаций для поддержания целевого уровня ТТГ возможно использование схемы с чередованием полных и неполных доз (деление таблеток). Так, в сравнительном исследовании была продемонстрирована сопоставимая эффективность приема целой таблетки и ее половины [16].

Коррекция дозы

В большинстве случаев тактика лечения гипотиреоза не вызывает затруднений. Тем не менее примерно у трети пациентов возникают сложности с компенсацией гипотиреоза из-за различных факторов, требующих более частой титрации дозы и мониторинга функции ЩЖ [17]. Самой частой причиной недостаточного контроля заболевания считается низкая комплаентность схеме лечения – прием левотироксина натрия утром строго натощак за 30–40 минут до еды. Нередко это приводит к псевдомальабсорбции и неоправданной титрации дозы препарата.

К показаниям для внеочередного контроля ТТГ и коррекции дозы левотироксина относятся появление симптомов гипотиреоза/тиреотоксикоза, беременность, менопауза или начало/завершение приема эстрогенсодержащих препаратов, наличие заболеваний или прием препаратов, влияющих на всасываемость или метаболизм левотироксина, смена его торговой формы, значимое изменение веса – снижение или повышение более чем на 10% [8].

Масса тела. Потребность в дозе левотироксина прямо пропорционально зависит от веса пациента. Однако при ожирении использование для расчетной дозы левотироксина фактической массы тела может привести к медикаментозной передозировке, в связи с этим ряд авторов предлагают ориентироваться на идеальную массу тела [18]. Результаты исследований в отношении потребности в левотироксине при ожирении противоречивы. С одной стороны, это может быть обусловлено влиянием избыточной массы тела, с другой – нарушением всасывания и изменением фармакокинетики левотироксина [19]. Потребность в левотироксине в раннем и отдаленном послеоперационных периодах после бариатрических операций также может быть весьма вариабельной. На фоне мальабсорбции нарушается всасывание левотироксина и повышается потребность в нем, однако значимое снижение массы тела сопровождается уменьшением потребности в препарате [20].

Возраст. Коррекция дозы левотироксина также возможна с увеличением возраста [7]. Предполагается, что сокращение потребности может быть опосредовано как изменением веса с возрастом, так и снижением клиренса тироксина почками. Кроме того, в связи с физиологическими возрастными изменениями гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы, сопровождающимися увеличением уровня ТТГ, а также с более высоким риском развития осложнений (мерцательной аритмии и остеопении/остеопороза) эксперты рекомендуют избегать передозировок левотироксина, особенно в пожилом возрасте, и учитывать более высокие целевые нормы ТТГ (вплоть до 7 мЕд/л) у лиц пожилого и старческого возраста [21].

Беременность. Хорошо известна ассоциация как манифестного, так и субклинического гипотиреоза с неблагоприятными исходами беременности. Речь, в частности, идет о спонтанном прерывании беременности, преэклампсии, отслойке плаценты, преждевременных родах, неонатальной смерти как при спонтанно наступившей беременности, так и при беременности, наступившей вследствие применения вспомогательных репродуктивных технологий [22]. Гормоны ЩЖ необходимы для нормальной закладки и развития нервной, костной и других систем плода, дифференцировки и миграции нейроцитов, формирования отделов головного мозга. Известно, что ЩЖ плода начинает функционировать после 12-й недели гестации и лишь к 18–20-й неделе способна обеспечить его тиреоидными гормонами. Таким образом, в первой половине беременности, особенно в первом триместре, плод зависит от тироксина матери, а при наличии у нее гипотиреоза – от дозы левотироксина. Через плаценту одинаково хорошо проникает как тироксин, так и левотироксин, являющиеся в том числе источниками йода для плода. Для обеспечения более высокой потребности ЩЖ матери претерпевает ряд физиологических изменений, в частности увеличивается ее объем – на 10% у проживающих в регионах с достаточным потреблением йода, на 20–40% – в регионах с дефицитом йода. Повышаются также уровень тироксинсвязывающего глобулина и объем циркулирующей крови. Как правило, продукция тироксина и трийодтиронина возрастает на 30–50%, при этом для обеспечения возросшего биосинтеза гормонов ЩЖ суточная потребность в йоде также возрастает практически вдвое [23]. В связи с этим потребность в левотироксине во время беременности также закономерно увеличивается на 30–50%. Представления о норме ТТГ при беременности претерпели изменения – от принятых в течение многих лет триместр-специфических норм – до 2,5 мЕд/л в первом триместре и 3,0–3,5 мЕд/л во втором и третьем и далее до популяционных специфических норм для беременных, а в отсутствие таковых – до использования референсных границ для общей популяции до 4 мЕд/л [23]. Однако женщинам репродуктивного возраста с гипотиреозом любой этиологии, не исключающим или планирующим беременность, при прегравидарной подготовке, а также в первом триместре беременности рекомендуется коррекция дозы левотироксина с достижением целевого уровня ТТГ 2,5 мЕд/л и менее [24]. При наступлении беременности необходимо самостоятельное увеличение дозы левотироксина на 30% или дополнительный прием двух таблеток левотироксина в неделю [24]. Таким образом, во время беременности с первых дней резко возрастает потребность в левотироксине с последующим ее снижением в послеродовом периоде.

Потребность в левотироксине в период постменопаузы ниже, чем таковая в пременопаузе [18]. В свою очередь прием эстрогенсодержащих препаратов ассоциируется с повышением потребности и необходимостью коррекции дозы левотироксина [25].

Заболевания, влияющие на всасывание левотироксина. На биодоступность и необходимость коррекции дозы левотироксина могут влиять различные гастроинтестинальные заболевания. У пациентов с некомпенсированным гипотиреозом на фоне больших доз (более 2 мкг/кг) левотироксина целесообразно исключение желудочно-кишечной и другой патологии, влияющей на всасывание препарата. К таким заболеваниям относятся инфекция, вызванная Helicobacter pylori, аутоиммунный атрофический гастрит, целиакия, непереносимость лактозы, воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, мальабсорбция, в том числе после бариатрической хирургии [26, 27].

Всасывание левотироксина зависит от pH среды, и потребность в нем может увеличится при инфицировании H. pylori вследствие снижения секреции соляной кислоты в желудке и гипохлоргидрии [28]. Установлено, что уровень ТТГ в сыворотке крови и потребность в левотироксине значимо выше у пациентов с H. pylori [29]. Эрадикация H. pylori приводит к снижению уровня ТТГ и дозы левотироксина.

Аутоиммунный атрофический гастрит также характеризуется ахлоргидрией вследствие лимфоцитарной инфильтрации, атрофии собственных желез желудка, очаговой кишечной метаплазии, что нарушает всасывание левотироксина. Доказана ассоциация аутоиммунного гастрита и выработки аутоантител к париетальным клеткам желудка и внутреннему фактору Кастла с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ. У 40% пациентов с атрофическим гастритом имел место АИТ, в свою очередь до 42% лиц с АИТ были носителями антипариетальных антител [30].

Распространенность целиакии также выше при АИТ. Согласно данным гистологического исследования биоптатов слизистой оболочки желудка, целиакия встречается у 1,4% пациентов с АИТ [31]. Целиакия – хроническая аутоиммунная энтеропатия, характеризующаяся стойкой непереносимостью злаковых культур, глютена с развитием синдрома мальабсорбции и повышением потребности в левотироксине.

Непереносимость лактозы является другим патологическим состоянием, сопровождающимся симптомом мальабсорбции вследствие недостаточности фермента лактазы и снижения всасывания левотироксина при приеме лактозосодержащих продуктов. У пациентов с гипотиреозом лактазная недостаточность может быть причиной некомпенсируемого гипотиреоза. Ограничение потребления молочных продуктов и прием безлактозных форм левотироксина натрия позволят увеличить биодоступность препарата и достичь целевых уровней ТТГ [8].

Лекарственные препараты, влияющие на метаболизм левотироксина. Коррекция дозы левотироксина может понадобиться при приеме ряда лекарственных препаратов, влияющих на его всасывание и метаболизм. Снижают всасывание левотироксина и, соответственно, могут стать причиной увеличения его дозы ингибиторы протонной помпы, антагонисты H2-рецепторов, препараты кальция, алюминия и железа, секвестранты желчных кислот (сукральфат, холестирамин), орлистат, севеламер и др. Для снижения указанных рисков целесообразен раздельный прием левотироксина и перечисленных выше препаратов с интервалом два – четыре часа, контроль уровня ТТГ и коррекция дозы левотироксина в начале и конце заместительной терапии [32, 33].

Повышение дозы левотироксина потребуется при приеме препаратов, повышающих метаболизм и клиренс левотироксина, таких как фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал [34]. Кроме того, прием эстрогенсодержащих препаратов, в частности оральных контрацептивов, может обусловить повышение дозы левотироксина из-за увеличения уровня тироксинсвязывающего глобулина. У пациентов с АИТ, особенно с субклиническим гипотиреозом, не исключена декомпенсация гипотиреоза на фоне приема препаратов, влияющих на биосинтез гормонов ЩЖ, в первую очередь амиодарона и препаратов лития.

Заключение

В большинстве случаев терапия таблетированными формами левотироксина не вызывает трудностей. Подходы к выбору стартовой дозы, а также к ее титрации отражены в современных клинических рекомендациях. Сложность в достижении целевого ТТГ, потребность в высоких дозах левотироксина, необходимость частой титрации дозы требуют исключения сопутствующей гастроинтестинальной патологии и мальабсорбции, а также приема ряда лекарственных препаратов.

При приеме внутрь натощак биодоступность левотироксина натрия может составлять до 80%.

Стабильность левотироксина напрямую зависит от содержащихся в нем вспомогательных веществ.

Использование наполнителя на основе молочных дисахаридов (лактозы) может сокращать период активности левотироксина и всасываемость у пациентов даже с частичной лактазной недостаточностью [35]. Обновленный препарат L-Тироксин компании «Берлин-Хеми/А. Менарини»  благодаря отсутствию в составе лактозы и маннитола, улучшенной специальной формуле наполнителя отличается более длительной активностью действующего вещества, сроком хранения (до трех лет) и высокой допустимой температурой хранения (до 30 ºС) [35]. Отсутствие красителей в составе препарата минимизирует вероятность развития аллергических реакций, что важно с учетом длительной, зачастую пожизненной терапии гипотиреоза.

При планировании терапии гипотиреоза важно учитывать возраст и пол пациента, наличие у него сопутствующей патологии и прием им других препаратов, его жизненную активность, режим и характер труда. Главными условиями успешного лечения патологии остаются высокая приверженность терапии и регулярный контроль функции ЩЖ.