Терапия гипотиреоза в особых группах пациентов

Препараты, влияющие на дозу левотироксина

Гипотиреоз – одна из частых форм нарушения функции щитовидной железы (ЩЖ) и, на первый взгляд, самое простое для диагностики, дифференциальной диагностики и терапии заболевание ЩЖ.

Этиология и патогенез гипотиреоза хорошо изучены. Самой частой причиной его развития, особенно в регионах без выраженного йододефицита, является аутоиммунный тиреоидит (АИТ), хроническая аутоиммунная патология ЩЖ, характеризующаяся лимфоцитарной инфильтрацией и атрофией фолликулярных клеток ЩЖ с последующим снижением количества функционально активных тиреоцитов и развитием гипотиреоза [1]. Аутоиммунный тиреоидит может протекать в форме классического тиреоидита Хашимото с зобом или в атрофической форме с небольшим объемом ЩЖ. Последний вариант все чаще наблюдается в клинической практике. Второе место среди причин гипотиреоза занимают последствия радикальных методов лечения патологии ЩЖ – пострадиационный и послеоперационный гипотиреоз.

Распространенность манифестного гипотиреоза в общей европейской популяции составляет 0,2–5,3% в зависимости от возраста и пола. При этом женщины страдают гипотиреозом в пять – десять раз чаще, чем мужчины [2].

Золотым стандартом терапии гипотиреоза разной этиологии остается заместительная терапия левотироксином натрия, синтетическим левовращающим изомером тироксина, синтезируемого ЩЖ. Доза левотироксина зависит от ряда факторов – в первую очередь от веса, возраста и наличия сопутствуюшей сердечно-сосудистой патологии. Важно также учитывать целевой уровень тиреотропного гормона (ТТГ), планируемую или наступившую беременность, этиологию гипотиреоза. Так, доза левотироксина сравнительно выше у пациентов после тиреоидэктомии, чем у лиц с гипотиреозом вследствие аутоиммунного тиреоидита.

Алгоритм начала заместительной терапии предусматривает либо назначение стартовой расчетной дозы левотироксина натрия 1,6–1,8 мкг/кг, либо небольших доз 12,5–25,0 мкг с постепенной титрацией. Последний вариант обязателен для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (в первую очередь ишемической болезнью сердца и аритмией) и пожилых ввиду возможности скрытой, ранее не диагностированной сердечно-сосудистой патологии. Тем не менее и для молодых, потенциально здоровых пациентов может быть выбрана стратегия назначения малых стартовых доз левотироксина с последующей их титрацией, особенно в случае субклинического гипотиреоза или относительно небольшого повышения уровня ТТГ.

Целью заместительной терапии является достижение нормальных значений лабораторных маркеров функции ЩЖ – ТТГ для первичного гипотиреоза и свободного тироксина (св. Т4) для центрального гипотиреоза.

На сегодняшний день на отечественном фармацевтическом рынке доступны только таблетированные формы левотироксина натрия, на мировом – также желатиновые капсулы и растворы. Препараты разной формы выпуска и торговых марок могут различаться биодоступностью, которая зависит от их состава. В частности, различные ингредиенты по-разному влияют на процессы всасывания левотироксина в тонкой кишке. В связи с этим во время терапии рекомендуется использование одного и того же препарата, а в случае смены его на препарат другого производителя – внеочередной контроль ТТГ для оценки эффективности терапии и исключения передозировки или недостаточности дозы.

В большинстве случаев тактика лечения манифестного и субклинического гипотиреоза не вызывает сомнений и затруднений. Тем не менее примерно у трети пациентов возникают сложности с компенсацией гипотиреоза из-за различных факторов, что требует более частой титрации дозы и мониторинга функции ЩЖ. Самой частой причиной недостаточного контроля заболевания является низкая комплаентность режиму приема левотироксина натрия – утром, строго натощак, запивая водой, за 30–40 минут до приема пищи. Нередко это приводит к псевдомальабсорбции и неоправданной титрации дозы.

Ниже рассматриваются особые группы пациентов с первичным гипотиреозом и тактика их ведения.

Пациенты с синдромом мальабсорбции

При приеме внутрь натощак левотироксин натрия характеризуется высокой биодоступностью – до 80%. Препарат всасывается преимущественно в двенадцатиперстной и тонкой кишке в течение трех часов после приема [3].

Установлено, что биодоступность левотироксина натрия снижают различные гастроинтестинальные заболевания, совместный прием с другими лекарственными препаратами и едой.

В отсутствие клинической и биохимической компенсации гипотиреоза на фоне больших доз левотироксина (> 2 мкг/кг массы тела) необходимо исключить наличие желудочно-кишечной патологии [4, 5].

Инфекция Helicobacter pylori. Влияние инфицирования H. pylori на биодоступность левотироксина натрия было доказано во многих исследованиях [6, 7]. Предполагаемым механизмом считается снижение секреции соляной кислоты в желудке и гипохлоргидрия, что приводит к уменьшению абсорбции левотироксина. Показано, что уровень ТТГ в сыворотке крови и потребность в левотироксине значимо выше у пациентов с H. pylori [6]. Эрадикация H. pylori приводит к снижению уровня ТТГ и дозы левотироксина. В исследовании M.S. Bugdaci и соавт. у 21% пациентов после эрадикации H. pylori развился артифициальный тиреотоксикоз, что подтверждает роль инфекции в повышенной потребности в левотироксине натрия [7].

Аутоиммунный атрофический гастрит. Аутоиммунный гастрит характеризуется появлением аутоантител к париетальным клеткам желудка и внутреннему фактору Кастла и, как следствие, лимфоцитарной инфильтрации и атрофии собственных желез желудка, а также очаговой кишечной метаплазии. Развивающаяся при этом ахлоргидрия может нарушать всасывание левотироксина, приводя к декомпенсации гипотиреоза и повышению потребности в дозе левотироксина.

Доказана ассоциация атрофического гастрита с аутоиммунной патологией ЩЖ. Около 13–42% пациентов с АИТ являются носителями париетальных антител, до 40% пациентов с атрофическим гастритом имеют АИТ [8, 9].

S. Checchi и соавт. установили, что потребность в левотироксине натрия была значимо выше у носителей париетальных антител. Аутоиммунный гастрит стал дополнительным фактором, влияющим на потребность в левотироксине [10].

Целиакия представляет собой хроническую аутоиммунную энтеропатию, характеризующуюся стойкой непереносимостью злаковых культур и глютена с развитием синдрома мальабсорбции. Целиакия также ассоциируется с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ.

Согласно данным метаанализа, целиакия встречается у 1,4% пациентов с АИТ, что подтверждалось данными гистологического исследования биоптатов слизистой оболочки желудка [11]. При этом безглютеновая диета позволяла контролировать не только симптомы целиакии, но и потребность в левотироксине.

Другой причиной снижения абсорбции левотироксина в тонкой кишке может быть непереносимость лактозы. Непереносимость лактозы – патологическое состояние, связанное с нарушением расщепления лактозы вследствие недостаточности фермента лактазы и клинически проявляющееся мальабсорбцией при приеме лактозосодержащих продуктов. У пациентов с гипотиреозом лактазная недостаточность может быть причиной некомпенсируемого гипотиреоза. Ограничение потребления молочных продуктов и прием безлактозных форм левотироксина натрия позволят увеличить биодоступность препарата и достичь целевых уровней ТТГ.

В настоящее время в связи с превалентностью ожирения увеличивается число бариатрических хирургических вмешательств. Ожидаемым побочным эффектом данного варианта терапии также является синдром мальабсорбции. При этом потребность в левотироксине в раннем и отдаленном послеоперационных периодах может быть весьма вариабельной. С одной стороны, на фоне мальабсорбции нарушается всасывание левотироксина и повышается потребность в нем, с другой – значимое снижение массы тела сопровождается уменьшением потребности в дозе левотироксина [12].

Паразитарные инвазии также могут быть причиной субкомпенсации гипотиреоза.

Больные, принимающие сопутствующие препараты

Ряд лекарственных препаратов влияет на метаболизм левотироксина натрия, в связи с этим сопутствующая лекарственная терапия должна быть оценена на предмет влияния на функцию ЩЖ и уровень левотироксина натрия в сыворотке крови (таблица). В первую очередь речь идет о препаратах, воздействующих на всасывание и биодоступность левотироксина: антацидах, препаратах железа, кальция, сукральфате, холестирамине, орлистате, севеламере, ингибиторах протонной помпы. Пациенты с терминальной стадией хронической болезни почек и сопутствующим гипотиреозом могут иметь сложности в достижении целевого уровня ТТГ ввиду приема сразу нескольких групп препаратов, снижающих абсорбцию левотироксина. К таковым относятся фосфатсвязывающие препараты, севеламер и препараты кальция, широко назначаемые при гиперфосфатемии у пациентов с хронической болезнью почек, получающих заместительную почечную терапию [13]. Данные пациенты часто принимают препараты железа и антациды из-за наличия анемии и/или ингибиторы протонной помпы по поводу гастрита и рефлюкс-эзофагита.

Таким образом, у пациентов с гипотиреозом на фоне терапии препаратами, влияющими на всасывание левотироксина, увеличивается потребность в нем и, как следствие, в титрации дозы. Для снижения данных рисков целесообразен раздельный прием левотироксина и указанных препаратов с интервалом два – четыре часа, контроль ТТГ и коррекция дозы левотироксина в начале и конце терапии данными препаратами. Прием жидких форм и желатиновых капсул левотироксина также способен улучшить его биодоступность.

Повышение дозы левотироксина может потребоваться при приеме препаратов, повышающих метаболизм и клиренс левотироксина, таких как фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал.

Кроме того, прием эстрогенов и состояния, сопровождающиеся гиперэстрогенией, за счет повышения уровня тироксинсвязывающего глобулина и, как следствие, снижения уровня свободных тиреоидных гормонов могут потребовать повышения дозы левотироксина.

Следует отметить, что у пациентов с гипотиреозом вследствие АИТ, особенно субклиническим гипотиреозом, не исключена декомпенсация гипотиреоза на фоне приема препаратов, влияющих на биосинтез гормонов ЩЖ, в первую очередь амиодарона и препаратов лития.

Пациенты, имеющие особый режим труда и график работы

В ряде исследований установлена связь уровня ТТГ и патологии ЩЖ с ночным графиком работы. Метаанализ, целью которого стала оценка влияния работы в ночное время на развитие патологии ЩЖ (n = 4074), показал значимо более высокий уровень ТТГ у работавших в ночное время, чем у работавших днем. Более высокий уровень ТТГ объясняли нарушением циркадного ритма и цикла «сон – бодрствование», а также пищевого поведения [14].

Для ряда профессий поддержание стабильного эутиреоза является обязательным критерием допуска к работе. Так, гипотиреоз любой этиологии и степени тяжести рассматривается как временное противопоказание для летной работы (пилотов, бортпроводников, осуществляющих управление движением воздушных судов, и др.) [15]. Сотрудники допускаются к работе по достижении и поддержании стабильного эутиреоза на фоне заместительной терапии с последующим регулярным контролем функции ЩЖ при медицинском освидетельствовании.

Пациенты с гипотиреозом после тиреоидэктомии не признаются годными к военной службе.

Компенсированный гипотиреоз вследствие АИТ или другой этиологии не является противопоказанием для военной службы. В зависимости от состояния такие лица могут признаваться годными к военной службе, годными к военной службе с незначительными ограничениями, ограниченно годными к военной службе [16].

Режим труда и график работы могут влиять на комплаентность пациентов и степень компенсации гипотиреоза. В частности, низкая приверженность больных терапии может быть обусловлена затруднениями приема левотироксина натощак в утреннее время.

В исследовании N. Bolk и соавт. показано, что перенос приема левотироксина на вечернее время (после ужина) может улучшать абсорбцию левотироксина, о чем свидетельствовало снижение уровня ТТГ в сыворотке крови [17]. В исследовании T.G. Bach-Huynh и соавт. перенос времени приема левотироксина с утреннего на вечернее, наоборот, сопровождался повышением концентрации ТТГ и снижением уровня св. Т4 [18]. В целом в большинстве исследований продемонстрирована сопоставимая эффективность левотироксина при применении в утренние и вечерние часы [19, 20]. Основным условием остается соблюдение интервалов между приемом препарата и пищи – не менее 30–40 минут до завтрака и минимум через два – четыре часа после ужина.

Таким образом, пациенты, которые не могут принимать левотироксин натрия утром натощак и выдерживать нужный интервал до приема пищи, могут принимать его вечером после ужина.

Заключение

Сложность в достижении целевого ТТГ, потребность в высоких дозах левотироксина, нестабильность дозы левотироксина и сопутствующая микро- или макроцитарная анемия требуют исключения сопутствующей гастроинтестинальной патологии и мальабсорбции как причин некомпенсированного гипотиреоза у пациентов с удовлетворительным комплаенсом. Адекватная терапия атрофического гастрита, инфекции H. pylori, целиакии, лактазной недостаточности и другой гастроинтестинальной патологии, сопровождающейся синдромом мальабсорбции, улучшает контроль гипотиреоза [4]. Уровень св. Т4 на фоне приема левотироксина позволяет дифференцировать синдром мальабсорбции и псевдомальабсорбции при низкой комплаентности больных [21].

При планировании терапии гипотиреоза важно учитывать сопутствующую патологию и принимаемые препараты, жизненную активность, режим и характер труда пациентов.

Главными условиями успешной терапии гипотиреоза являются высокая приверженность лечению и регулярный контроль функции ЩЖ.