Значение витамина D в терапии остеопороза

Таблица. Характеристика эффектов активных метаболитов витамина D при профилактике и лечении остеопороза

Введение

Остеопороз – системное заболевание скелета из группы метаболических остеопатий, характеризующееся уменьшением костной массы и нарушением микроархитектоники костной ткани, что приводит к снижению прочности кости и, следовательно, к повышению риска возникновения переломов [1]. Заболевание встречается во всех возрастных группах, диагностируется как у женщин, так и у мужчин. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) официально причислила остеопороз к десяти важнейшим хроническим заболеваниям человечества. Это широко распространенное заболевание имеет четкое определение и методы диагностики, хорошо поддается лечению и профилактике. Долгое время остеопороз может протекать бессимптомно, и часто первым признаком болезни является перелом. Именно переломы, связанные с остеопорозом, представляют огромную социальную и экономическую проблему, являясь причиной низкого качества жизни больных, их инвалидизации и преждевременной смерти. Установлена прямая зависимость между увеличением доли пожилых людей среди населения разных стран мира и распространенностью остеопороза и его осложнений. По прогнозам экспертов, к 2050 г. в Европе частота переломов бедра увеличится на 46% по сравнению с показателем 1990 г. [2]. При этом специалисты подчеркивают, что остеопороз – заболевание, которое можно предупредить и излечить. На сегодняшний день определены факторы риска и механизм патогенеза заболевания, разработаны методы первичной и вторичной профилактики остеопороза, совершен­ствуются способы лечения с использованием различных групп лекарственных препаратов.

Биологическая роль витамина D

Особое место в патогенезе и лечении остеопороза отводится витамину D, который рассматривается как стероидный прогормон, превращающийся в организме в активный метаболит – D-гормон. Основным источником витамина D является его эндогенное образование в коже под действием солнечного света. Термин «витамин D» объединяет группу сходных по химическому строению двух форм витамина: D2 и D3, которые оказывают мощное регулирующее влияние на обмен кальция, а также выполняют ряд других важных биологических функций [3].

Витамин D2 (эргокальциферол) относится к числу жирорастворимых витаминов, поступает в организм с пищей и содержится преимущественно в рыбьем жире, жирных сортах рыбы (сельдь, скумбрия, лосось), сливочном масле, молоке, злаковых, яичном желтке. Всасывание витамина D происходит в проксимальном отделе тонкой кишки обязательно в присутствии желчи и зависит от ее количества. В крови большая часть витамина D находится в связанном состоянии с гамма-глобулинами и альбуминами. Витамин D депонируется главным образом в жировой ткани; метаболизируется с образованием производных, оказывающих сходное с витамином D3 действие. Препараты витамина D применяют в медицине для профилактики и лечения рахита у детей, уменьшения гипокальциемии при хронической почечной недостаточности, при лечении тяжелых форм мальабсорбции кальция [3, 4].

Уровень потребления, как и основной источник поступления витамина D, в разных странах варьирует. Например, в Великобритании женщины в среднем потребляют 148 МЕ (3,7 мкг) витамина D в день, причем с рыбой поступает 30% [5], а в Японии – 284 МЕ (7,1 мкг), из них с рыбой поступает 90% [6]. В большинстве стран мира основным пищевым источником витамина D служат молоко и молочные продукты, растительные масла, обогащенные витамином D. В 17 странах мира этим витамином в обязательном порядке обогащается маргарин. Подобные продукты, содержащие биологически активные добавки, составляют основу лечебно-профилактического питания, применяемого для предотвращения потерь костной ткани.

У всех приверженцев вегетариан­ства повышен риск гиповитаминоза D, поскольку основным источником этого витамина в пищевом рационе являются продукты животного происхождения [7].

Витамин D3 (холекальциферол) синтезируется из находящегося в коже предшественника (провитамина D3 – 7-дигидрохолестерина) под влиянием ультрафиолетового света В-диапазона и тепла. Физиологический уровень витамина D3 зависит от пигментации кожи, географической широты региона проживания [1], продолжительности дня, времени года, погодных условий и площади кожного покрова, не прикрытого одеждой, и не зависит от поступления извне. Зимой в странах, расположенных в северных широтах, большая часть ультрафиолетового излучения поглощается атмосферой, и в период с октября по март синтез витамина D практически отсутствует [8]. После образования в коже витамин D гидроксилируется в печени до 25-гидроксивитамина D (25(ОН)D) – основного циркулирующего метаболита витамина D и наиболее надежного показателя статуса этого витамина в организме. Далее, для проявления физиологической активности, 25(ОН)D метаболизируется в почках до активной формы – 1,25-дигидроксивитамина D (1,25(ОН)2D). Регуляция синтеза 1,25(ОН)2-витамина D3 в почках является непосред­ственной функцией циркулирующего в крови паратиреоидного гормона (ПТГ), на концентрацию которого, в свою очередь, по механизму обратной связи оказывают влияние как уровень самого активного метаболита витамина D3, так и концентрация ионизированного кальция в плазме крови. Образование 1,25(ОН)2D увеличивается под действием ПТГ, кальция и фосфата сыворотки крови. Другие ткани также способны локально вырабатывать 1,25(ОН)2D. Примерно 80% витамина D в организме образуется эндогенно и около 20% поступает из экзогенных источников (питание и пищевые добавки).

В кишечнике витамин D3 регулирует активное всасывание поступающего с пищей кальция – процесс, почти полностью зависящий от действия этого гормона, а в почках он, наряду с другими кальциемическими гормонами, регулирует реабсорбцию кальция в петле нефрона. Указанный метаболит повышает активность остеобластов и способствует минерализации костного матрикса. Вместе с тем он увеличивает активность и число остеокластов, тем самым стимулируя костную резорбцию. Однако в некоторых исследованиях показано, что под его влиянием происходит подавление имеющейся повышенной костной резорб­ции. Метаболиты витамина D3 способствуют формированию микромозолей в костях и заживлению микропереломов, повышая таким образом прочность и плотность костной ткани.

Когда все тело подвергается воздействию солнечных лучей в дозе, вызывающей легкую эритему, содержание витамина D3 в крови увеличивается так же, как и после приема внутрь 10 000 МЕ витамина D3. При этом концентрация 25(ОН)-витамина D может достигать 150 нг/мл без какого-либо отрицательного влияния на обмен кальция [9]. Среднее ежедневное облучение солнечным светом летом эквивалентно пероральному приему примерно 20 000 МЕ витамина D. Необходимость в добавках и диете возникает только тогда, когда облучения кожи недостаточно для образования нужных количеств витамина D3. С возрастом способность кожи производить витамин D3 уменьшается, после 65 лет она может снижаться более чем в 4 раза [10, 11].

Недостаточное образование витамина D в организме может привести к снижению уровня 1,25(ОН)2D и, как следствие, к нарушению всасывания кальция. Снижение уровня кальция в плазме крови и уменьшение 1,25(ОН)2D, в свою очередь, могут способствовать пролиферации клеток паращитовидной железы и увеличению секреции ПТГ. Такой вторичный гиперпаратиреоз вызывает остео­кластическую резорбцию кости, нарушение процессов ремоделирования и минерализации костной ткани, снижение ее плотности и изменения костной архитектуры, что приводит к остеопорозу, а следовательно, к повышению риска развития переломов [12].

Значение дополнительного приема витамина D в предупреждении переломов и падений

В настоящее время доказано, что прием витамина D способствует уменьшению риска переломов. Так, B. Dawson-Hughes и соавт. в течение трех лет наблюдения оценивали частоту внепозвонковых переломов у мужчин и женщин в возрасте 65 лет и старше [13]. В группе пациентов, получавших 700 МЕ витамина D и 500 мг кальция в сутки, переломы возникли у 11 из 187 человек, а в группе, получавшей плацебо, – у 26 из 202 человек (р = 0,02). Другое исследование [14] продемонстрировало, что прием витамина D в дозе 800 МЕ в день и 100 000 МЕ один раз в 4 месяца снижает частоту всех переломов на 22%, переломов шейки бедра, запястья, предплечья или позвонков – на 33%. При приеме витамина D в дозе 400 МЕ/сут в комбинации с кальцием 1000 мг/сут число переломов у пациентов обоего пола снизилось на 16%, у женщин – на 22% [12].

Уменьшение образования витамина D также ведет к нарушению нормального функционирования нервно-мышечного аппарата, так как проведение импульсов с двигательных нервов на поперечно­полосатую мускулатуру и сократимость последней являются кальцийзависимыми процессами. Рецепторы 1,25(ОН)2D присутствуют в мембране мышечных клеток, где они регулируют транспорт кальция и фосфата, а также в ядре клеток, где они участвуют в производстве энергии для сокращения мышцы. Мышечные клетки обладают способностью локально превращать 25(ОН)D в 1,25(ОН)2D. Дефицит витамина D3 вносит свой «вклад» в нарушение двигательной активности, координации движений и, как следствие, повышает риск падений, прежде всего у пожилых пациентов.

Падения представляют собой серьезную медико-социальную проблему. Так, в Великобритании 30% женщин и 23% мужчин в возрасте 65–69 лет, 50% женщин и 30% мужчин в возрасте старше 85 лет падают по крайней мере один раз в год. В Ирландии в 2001 г. падения были причиной 52% смертей и 71% койко-дней из-за неумышленных повреждений у пожилых людей. Для сравнения: аварии на дорогах были причиной 12% смертей и 4% койко-дней, пожары – 8% смертей и 1% койко-дней.

При назначении витамина D в дозе 400 МЕ/сут происходит снижение уровня ПТГ, наблюдается увеличение мышечной силы, повышается устойчивость тела и нормализуется артериальное давление, что ведет к уменьшению вероятности падений на 30–40%. Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований показал значительное снижение риска падений у пациентов, принимавших витамин D, по сравнению с контрольными группами [15]. Наблюдение в течение года за большой группой пожилых пациентов показало, что число падений на человека уменьшилось на 50% в группе, получавшей витамин D и кальций, по сравнению с группой, получавшей только кальций [16].

Существуют данные о положительных эффектах витамина D при ряде других заболеваний [4], в том числе при злокачественных образованиях (рак молочной железы, толстой кишки и предстательной железы), аутоиммунных заболеваниях (сахарный диабет 1 типа, ревматоидный артрит, рассеянный склероз), инфекциях верхних дыхательных путей, туберкулезе, сердечно-сосудистых заболеваниях (артериальная гипертония, инфаркт миокарда), метаболических нарушениях (сахарный диабет 2 типа).

Нормы потребления витамина D

В физиологических условиях суточная потребность в витамине D варьирует от 200 МЕ у взрослых до 400 МЕ у детей. В настоящее время сформулированы следующие количественные критерии дефицита витамина D по показателю «концентрация 25(ОН)-витамина D в сыворотке крови»:

• гиповитаминоз – менее 40 нг/мл;
• недостаточность – от 20 нг/мл;
• дефицит – менее 10 нг/мл [10, 17].

При этом у взрослых уменьшение концентрации 25(ОН)-ви­тамина D ниже уровня 30 нг/мл сопровождается повышением уровня ПТГ и усилением костной резорбции. В крупном поперечном наблюдательном исследовании, проведенном в разных странах мира, у 2589 женщин с постменопаузальным остеопорозом изучалась распространенность гиповитаминоза D. Концентрация 25(ОН)-витамина D в сыворотке крови менее 30 нг/мл выявлена более чем у 60% женщин, причем этот показатель не зависел от географического фактора. Отмечено, что доля женщин с гиповитаминозом D среди тех, кто получал лечение по поводу остеопороза (63%), была сопоставимой с долей тех, кто не лечился (66%). В связи с этим сделан вывод о необходимости назначения витамина D при лечении остеопороза антирезорбтивными препаратами [18].

Изучение уровня витамина D в крови в случайной выборке российских женщин в постменопаузе позволило установить высокую частоту (96,5%) различной степени его недостаточности: гиповитаминоз D выявлен у 31,6% обследованных, недостаточность витамина D – у 47,3%, выраженный дефицит – у 17,6%. Уровень витамина D зависел от времени года: более высокие показатели отмечены в августе – октябре, статистически значимо более низкие – в декабре – марте [19].

В исследовании, проведенном среди жителей Уральского регио­на пожилого возраста (средний возраст 69 лет), наблюдалась высокая частота дефицита витамина D разной степени выраженности. У пациентов с переломом шейки бедра отмечен тяжелый (меньше 12,5 нмоль/л) и умеренный (12,5–25 нмоль/л) дефицит витамина D (22 и 43% соответственно). У пожилых людей, проживающих независимо, выявлен умеренный и легкий дефицит витамина D (45 и 53% соответственно). Средний уровень витамина D в этой группе составил 28,1 ± 10,1 нмоль/л, что достоверно выше, чем у пациентов с переломом шейки бедра (22,4 ± 11,4 нмоль/л). Статус витамина D у мужчин и женщин внутри групп не различался. Отмечено достоверное снижение концентрации витамина D в организме с возрастом [20].

У детей, подростков и лиц старческого возраста нередко отмечается гиповитаминоз D, особенно в осенне-зимний период, когда недостаточна инсоляция, поэтому им необходимо пребывание на солнце и свежем воздухе.

Согласно данным, представленным в документе «Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации» (2008), среднее потребление витамина D в разных странах варьирует от 2,5 до 11,2 мкг/сут. В США и Канаде рекомендуемая норма потребления витамина D составляет 300–400 МЕ (7,5–10 мкг) в сутки для детей любого возраста и взрослых моложе 50 лет. Установленный уровень потребности – 0–11 мкг/сут. Верхний допустимый уровень потребления – 50 мкг/сут. Уточненная физиологическая потребность для взрослых – 10 мкг/сут, для лиц старше 60 лет – 15 мкг/сут. Физиологическая потребность для детей – 10 мкг/сут. Рекомендуемое потребление витамина D для детей первых трех лет жизни установлено на уровне 400–500 МЕ (10–12,5 мкг) в сутки. Для детей старше трех лет и взрослых суточная потребность в витамине D составляет 100 МЕ (2,5 мкг), увеличиваясь для женщин в период беременности и кормления грудью до 400 МЕ. Для мужчин и женщин от 50 до 70 лет этот показатель равен 400 МЕ, старше 70 лет – 600 МЕ (15 мкг) [21–24]. Повышение нормы потребления витамина D для пожилых людей обусловлено снижением его эндогенного синтеза из-за уменьшения в этом возрасте инсоляции и повышенной склонности к переломам костей. Для лиц, проживающих в районах Крайнего Севера, физиологическая потребность в витамине D составляет 1000 МЕ (25 мкг) в сутки. С целью профилактики остеопороза у людей пожилого возраста чаще используют нативные препараты витамина D3 в дозе 200–400 МЕ/сут.

Препараты витамина D

Препараты нативного витамина D3 и его активные метаболиты относятся к числу хорошо переносимых и наиболее безопасных средств для профилактики и лечения остеопороза, что имеет большое практическое значение, поскольку обычно их следует применять достаточно продолжительное время (в течение многих месяцев и даже лет). Клинические наблюдения свидетельствуют о том, что частота побочных эффектов при применении нативных витаминов D2 и D3, а также их активных метаболитов, в частности альфакальцидола, сопоставима [25–27]. К побочным эффектам, связанным с терапией витамином D, относят гиперкальциемию, повышение активности печеночных ферментов, уровней мочевины и креатинина, реже – зуд и сыпь, повышение артериального давления. При назначении этих средств необходим контроль содержания кальция, фосфора, креатинина, активности транс­аминаз и щелочной фосфатазы в крови и моче. При возникновении побочных эффектов или увеличении уровня кальция выше 2,75 ммоль/л рекомендуется отменить лечение на 7–10 дней, а затем возобновить его с использованием уменьшенной на 50% дозы, контролируя общее состояние пациента и уровень кальция в крови.

Препараты активных метаболитов витамина D3 (кальцитриол и альфакальцидол) в равной мере тормозят потерю костной массы, снижают интенсивность боли в костях и риск развития переломов. Учитывая особенности фармакокинетики кальцитриола, для поддержания терапевтической концентрации препарат необходимо применять 2–3 раза в сутки. Кальцитриол имеет достаточно узкое терапевтическое окно и нередко вызывает неблагоприятные реакции. Установлено, что действие кальцитриола развивается быстрее, но сопровождается более выраженным гиперкальциемическим эффектом по сравнению с альфакальцидолом.

Альфакальцидол является пролекарством, с чем связывают меньшее число побочных эффектов в виде гиперкальциемии и гиперкальциурии. Частота развития гиперкальциемии при применении альфакальцидола составляет 0,22% [28]. Как уже отмечалось, альфакальцидол превращается в активную форму, метаболизируясь в печени до 1,25(ОН)2D, и, в отличие от препаратов нативного витамина D, не нуждается в почечном гидроксилировании, что позволяет использовать препарат у пациентов с заболеваниями почек, а также у лиц пожилого возраста со сниженной функцией почек. Наиболее широко применяемый в России препарат альфакальцидола – Альфа Д3-Тева®. При назначении активных метаболитов витамина D необходим мониторинг содержания кальция в крови и моче, дополнительное потребление кальция с пищей должно быть ограничено [3, 23]. Индивидуальный подбор дозы кальцитриола и альфакальцидола позволяет свести к минимуму риск развития неблагоприятных эффектов, что вместе с предупреждением возникновения новых переломов, устранением болевого синдрома и улучшением двигательной активности способствует повышению качества жизни пациентов, прежде всего лиц пожилого и старческого возраста.

Препараты активных метаболитов витамина D оказывают профилактический и лечебный эффекты при разных типах и формах остеопороза, снижают риск падений; они могут применяться как в монотерапии, так и в комбинации с другими противоостеопоротическими средствами (например, с бисфосфонатами, средствами заместительной гормональной терапии) и солями кальция. Так, недавно представленные результаты ретроспективного исследования с участием 214 мужчин в возрасте от 65 до 89 лет, страдающих остеопорозом, у которых даже после 3–5 лет терапии пероральными бисфосфонатами сохранялся высокий риск переломов, подтвердили превосходство непрерывной терапии бисфосфонатами в комбинации с альфакальцидолом 1 мкг/сут и кальцием 500 мг/сут перед терапией бисфосфонатами и нативным витамином D в дозе 1000 МЕ в сочетании с кальцием 1000 мг/сут [29].

Международный и отечественный опыт применения препаратов активного метаболита витамина D3 – кальцитриола и альфакальцидола – для предотвращения и лечения разных типов и форм остеопороза, а также профилактики падений и переломов суммирован в Российских рекомендациях по диагностике, профилактике и лечению остеопороза (таблица) [23, 30].

Заключение       

Следует помнить о том, что первичная профилактика остеопороза начинается с первых лет жизни и продолжается в течение всей жизни. Для профилактики остеопороза важны сбалансированное питание и ежедневные упражнения, ходьба, сбалансированная диета с достаточным содержанием кальция и витамина D.

Препараты витамина D – группа эффективных и безопасных лекарственных средств для восполнения дефицита (недостаток инсоляции и поступления витамина D с пищей) и эндогенной недостаточности этого витамина и связанных с ними нарушений минерального обмена, в том числе в костной ткани. Они способствуют стабилизации минеральной плотности кости, предупреждают падения и развитие переломов. Активные метаболиты витамина D (альфакальцидол и кальци­триол) за счет значительно более высокой, чем у препаратов нативного витамина D, фармакологической активности способны преодолевать резистентность тканевых витамин-D-рецепторов к агонисту, не нуждаются в метаболизации в почках для превращения в активную форму, могут применяться как в монотерапии, так и в комбинации с другими противоостеопоротическими средствами.