Актуальные вопросы тяжелой герпетической инфекции у взрослых

В настоящее время неуклонно увеличивается число больных рецидивирующей герпетической инфекцией, вызванной вирусами простого герпеса (ВПГ) 1 и 2 типа различной локализации. Наиболее распространенная локализация у взрослых лиц — аногенитальная и лабиальная. Многие вопросы патогенеза и терапии тяжелого и крайне-тяжелого течения герпесвирусной инфекции по-прежнему не решены.

Вид ВПГ относится к семейству Herpesviridae, подсемейству L-Herpesviridae, виду ВПГ. Различают два основных типа вируса — ВПГ 1 и ВПГ 2. Инфицирование возможно как одним, так и двумя типами возбудителя. ВПГ способен внедряться в различные клетки организма человека: в клетки кожи, слизистых оболочек урогенитального и желудочно-кишечного трактов (ЖКТ), дыхательных путей, центральной и периферической нервной системы, печени, эндотелия сосудов, а также в клетки крови — лимфоциты и др. [1]. Место постоянного обитания (пожизненного персистирования) ВПГ — паравертебральные сенсорные ганглии. ВПГ передается прямым контактным путем, возможна передача возбудителя контактно-бытовым и вертикальным путем (от матери к плоду), а также трансфузионным и парентеральным путями через инструменты при оперативных вмешательствах, стоматологических процедурах и т. д.

Как известно, большинство людей инфицированы ВПГ. Первичный иммунный ответ на инфекцию протекает латентно или с герпетическими высыпаниями с местной и общей воспалительной реакцией. У лиц с нормальным иммунным ответом размножение (репликация) ВПГ находится под иммунологическим контролем, и рецидивы бывают крайне редко или не возникают в течение всей жизни. В противовирусной защите организма участвуют факторы неспецифической защиты, уничтожающие или блокирующие вирусы: макрофаги и другие клетки-продуценты интерферонов (ИФН) α, β и γ, ряд интерлейкинов (ИЛ) (фактор некроза опухоли (ФНО), ИЛ-6 и др.), естественные киллеры и факторы, формирующие специфический иммунный ответ против конкретного вируса: цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ) (CD⁸⁺ Т-лимфоциты) и В-лимфоциты, ответственные за продукцию специфических антител, блокирующих репликацию вируса и расположенные вне клетки вирусы. Для адекватного функционирования этих клеток и поддержания иммунного ответа необходима соответствующая продукция ИФН и ИЛ.

Под влиянием различных экзогенных и эндогенных факторов, повреждающих иммунную систему, возможно ослабление контроля над репликацией вируса и соответственно развитие рецидива. Рецидив ВПГ-инфекции могут спровоцировать другие инфекционные заболевания, переохлаждение, чрезмерная инсоляция, психические или физические стрессы, интоксикации различного генеза, в том числе употребление алкоголя, циклические изменения гормонального статуса (менструации), особенно при дисбалансе уровня гормонов у женщин, резкая смена климатических поясов и др.

При длительной хронической инфекции вирусы оказывают многостороннее неблагоприятное действие на иммунную систему человека. ВПГ прямо повреждают клетки иммунной системы (лимфоциты, макрофаги и естественные киллеры). Синтезируя белки-супрессоры и химерные белки, вирусы угнетают многие реакции иммунитета: ВПГ могут блокировать действие ИФН, нарушать распознавания инфицированных клеток и другие защитные реакции. Кроме того, высокая мутационная активность вирусного генома также способствует ускользанию вируса от иммунологического контроля.

Хроническая, часто рецидивирующая ВПГ-инфекция может провоцировать развитие аутоиммунных состояний (антифосфолипидный синдром, аутоиммунный тиреоидит, аутоиммунные васкулиты и др.). Кроме того, при интеграции ВПГ в генетический аппарат клеток возможна неопластическая трансформация клеток. Так, ВПГ является одним из факторов повышенного риска развития рака тела и шейки матки и других онкологических заболеваний. Также ВПГ-инфекция является одной из ведущих причин самопроизвольных абортов, преждевременных родов, рождения детей с патологией центральной нервной системы и внутренних органов. ВПГИ ассоциирована со многими «болезнями цивилизации» — атеросклерозом, ишемической болезнью сердца у лиц моложе 50 лет и др. Тяжелое течение ВПГИ может быть маркером онкологических заболеваний и СПИДа [7].

В зависимости от числа и выраженности рецидивов, выделяют легкое, среднетяжелое и тяжелое течение болезни.

Классификация герпесвирусной инфекции по тяжести течения

При тяжелом течении ВПГ-инфекции возможно одновременное появление нескольких очагов поражения (например, в области половых органов, губ, крыльев носа), а также последовательное возникновение высыпаний разной локализации (один рецидив на фоне другого), продолжительность обострения при этом может достигать 16–20 дней. В месте высыпания больные ощущают жар, жжение, боль, напряжение и/или зуд кожи. На инфильтрированной коже появляется группа пузырьков, заполненных прозрачным содержимым. Пузырьки могут сливаться в сплошной многокамерный элемент. Прозрачное их содержимое затем мутнеет. Пузырьки в дальнейшем вскрываются, образуя мелкие эрозии, или подсыхают и превращаются в корочки. Возможно наслоение вторичной бактериальной инфекции. При рецидивах ВПГ часто поражает одни и те же участки кожи. Как правило, при тяжелом течении инфекции значительно ухудшается физическое и психическое состояние больных. У части пациентов в период рецидива увеличиваются или появляются слабость, лихорадка, озноб, миалгии, цефалгии, артралгии, раздражительность, нарушение сна, эмоциональная лабильность, также могут развиваться тяжелые депрессивные состояния, требующие медикаментозной коррекции. По данным органов здравоохранения США, ВПГ-инфекция аногенитальной локализации является примерно в 10% случаев причиной депрессий и суицидов. Тяжелое течение генитальной формы ВПГ-инфекции с частыми рецидивами приводит к нарушению нормальной половой функции пациента, болезнь нередко создает конфликтные ситуации в семье, на работе. Лечение больных с тяжелым течением ВПГ-инфекции представляет собой сложную задачу и должно включать как медикаментозную терапию, так и психологическую адаптацию пациента.

У больных с тяжелой ВПГ-инфекцией в большинстве случаев не наблюдается стойкого и значимого клинического эффекта в ответ на эпизодические курсы комбинированной терапии (противовирусные и иммунотропные средства, общеукрепляющие препараты). Как правило, такие больные меняют много лечебных учреждений в поисках адекватной помощи.

С течением заболевания появляется много побочных реакций на медикаменты или их непереносимость, в ряде случаев развивается устойчивость ВПГ к ацикловиру, ИФН a, другим средствам. Иммуностимуляторы, используемые эмпирически, могут приносить облегчение в период их приема, но во многих случаях они оказываются неэффективными и даже ухудшают клиническое течение болезни. Усугубляются проявления вторичного иммунодефицита, присоединяются другие инфекции, субдепрессивные состояния переходят в стойкие нарушения психики, теряется вера больных в выздоровление, в возможность современной медицины им помочь.

Для разработки современных подходов к лечению и контролю над ВПГ-инфекцией и более углубленного понимания патогенеза заболевания нами было изучено состояние различных звеньев противовирусной защиты и системы цитокинов у больных с тяжелым и крайне тяжелым течением ВПГ-инфекции аногенитальной и лабиальной локализации, а также степень инфицированности (системности заболевания) и частота сочетания с другими герпесвирусными инфекциями.

Обследовано 102 больных, страдающих тяжелой ВПГ-инфекцией более 2 лет (28 мужчин и 74 женщины, средний возраст — 34 ± 1,5 года) и имеющих частоту рецидивов более шести в год.

При этом у 60 больных наблюдалось от 6 до 11 рецидивов ВПГ-инфекции в год, а у 42 больных — от 12 до 20 рецидивов. У большинства пациентов преобладала аногенительная или смешанная локализация герпеса. Средняя длительность тяжелого течения заболевания составила 9,3 ± 1,2 года. Группу контроля составили 32 практически здоровых добровольца (14 мужчин и 18 женщин, средний возраст — 32 ± 1,6 года). Анализ ряда изучаемых параметров включал результаты обследования пациентов с легким течением заболевания (36 человек — 10 мужчин, 26 женщин, средний возраст — 33,4 ± 2,1 года, с частотой рецидивов 2,9 ± 0,8 в год). При рецидивах жалобы больных были характерными. Часто встречались депрессия, раздражительность, снижение памяти и другие нарушения физического и психического состояния и познавательных функций.

У многих больных в анамнезе были указания на повторные курсы противовирусной и/или иммунотропной терапии, оказывавшей неоднозначное влияние: или кратковременное положительное влияние на течение ВПГ-инфекции, или ухудшение и развитие рецидива на фоне или после отмены иммунокоррекции. Такие анамнестические данные отражают тяжесть иммунной недостаточности и неадекватность проводимой эмпирической терапии без оценки иммунного статуса и индивидуального подбора иммунокорректоров, а также восстановительной терапии — иммунореабилитации [5].

При обследовании больных с тяжелым течением ВПГ-инфекции выявлялись многие маркеры вторичного иммунодефицита в виде хронических инфекционно-воспалительных заболеваний различной локализации, со смешанным характером микрофлоры и в большинстве случаев ее устойчивостью к повторным курсам антибиотикотерапии. Из 102 больных хронической ВПГ-инфекцией тяжелого течения выявлены:

• у 86,3% — хронические рецидивирующие заболевания респираторного тракта (хронический фарингит, хронический трахеит, хронический ларингит, хронический бронхит, хронические синуситы, повторные отиты);
• у 88,2% — хронические рецидивирующие заболевания урогенитального тракта смешанного генеза (цистит, уретрит, вульвовагинит, аднексит, сальпингоофорит, простатит);
• у 50–70% — астено-вегетативный и астено-депрессивный синдром, формирование синдрома хронической усталости;
• у 91,2% — дисбактериоз кишечной флоры, хронические воспалительные заболевания ЖКТ (хронический энтероколит, хронический гастродуоденит);
• у 25–30% — кожные псевдоаллергические реакции (кожный зуд, крапивница, дерматит).

Эти данные свидетельствуют о необходимости комплексного подхода к лечению ВПГ-инфекции тяжелого течения с учетом осложнений вторичного иммунодефицита.

Наличие ВПГ-инфекции подтверждали на основании данных анамнеза, клиники, а также выявления дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) ВПГ методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в отделяемом из высыпаний. Исследование иммунного статуса включало определение основных субпопуляций лимфоцитов CD3⁺, CD4⁺, CD8⁺, CD72⁺, CD16⁺, активационных маркеров лимфоцитов главного комплекса гистосовместимости — HLa-DR+, CD11b в периферической крови с помощью моноклональных антител. Также определяли содержание иммуноглобулинов (Ig) a, M, G, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови. Функциональную активность нейтрофилов — продукцию активных форм кислорода, обеспечивающих бактерицидность, определяли по тесту с нитросиним тетразолием (НСТ-тест). Стимулированный НСТ-тест исследовали при инкубации in vitro с культурой Staphylococcus аureus. Интерфероновый статус оценивали по уровню сывороточного ИФН и продукции лейкоцитами ИФН a при стимуляции вирусом болезни Нью-Кастла и ИФН ( при стимуляции фитогемагглютинином. Количественное содержание цитокинов (ИФН α, ИФН γ, ФНО α, ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-4 ИЛ-6,) в плазме/сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием тест-систем (ProCon, С.-Петербург, и Вектор-Бест, Новосибирск).

Кроме того, проводили ПЦР-исследование биологических материалов на наличие ДНК ВПГ 1 и 2 типа и других вирусов герпес-группы: цитомегаловируса, вируса герпеса человека (ВГЧ) 6 типа, вируса Эпштейна–Барр. Используемые нами программы амплификации позволяли выявлять ДНК вирусов на уровне, соответствующем активной их репликации. Наличие активной репликации вирусов подтверждали полуколичественным ПЦР-исследованием и серологическими тестами.

В результате исследования у больных с тяжелым течением ВПГ-инфекции обнаружены лабораторные признаки вторичного иммунодефицита.

Рисунок 1. Частота выявления различных значений IgG у больных с тяжелым течением ВПГ-инфекции

Так, у большинства пациентов (91%) отсутствовало адекватное повышение продукции IgG в ответ на рецидив ВПГ-инфекции (рис. 1). При частоте рецидивов ВПГ-инфекции 6–11 рецидивов в год низкий уровень IgG выявлялся у 25% больных, при частоте — 12–20 рецидивов в месяц — уже у 64,3% больных. Более чем у 70% больных был повышен уровень ЦИК в 1,5–2,0 раза от показателей нормы. Известно, что длительная циркуляция ЦИК может приводить к отложению их на эндотелии сосудов и служить одним из факторов формирования аутоиммунной патологии.

У большинства больных с ВПГ-инфекцией тяжелого течения (70%) были обнаружены нарушения в системе естественной и/или специфической цитотоксичности (рис. 2) — снижение содержания зрелых активированных естественных киллеров CD16⁺ (менее 11%), Т-киллеров и/или ЦТЛ CD8⁺ (менее 27%). Важно отметить, что выраженное снижение уровня CD8⁺ (в состав которых входят также и супрессорные клетки) в большинстве случаев сочеталось с повышением уровня CD4⁺ и иммунорегуляторного индекса, что является фактором риска в отношении формирования аутоиммунных процессов. Как известно, системы естественной и специфической цитотоксичности играют ведущую роль в противовирусной защите.

Рисунок 2. Частота выявления нарушений в системе естественной и специфической цитотоксичности у больных с тяжелым течением ВПГ-инфекции (n = 102)

У больных с тяжелым течением ВПГ-инфекции при рецидиве число естественных киллеров было достоверно ниже нормы и в 2 раза ниже среднего показателя лиц с легким течением заболевания. Почти у половины больных ВПГ-инфекцией выявленные нарушения сочетались с дисиммуноглобулинемией и дефицитом продукции IgG. Уровень HLa-DR⁺ лимфоцитов, отражающих продукцию ИЛ-2 и несущих рецептор DR⁺, необходимый для распознавания вирус-инфицированных клеток и других реакций иммунитета, был снижен у 39% больных ВПГ-инфекцией (его повышение отмечалось только у 17,4% больных).

Обнаруженные нарушения в системах цитотоксичности и их активационных маркерах при ВПГ-инфекции косвенно свидетельствуют о недостаточном уровне продукции Т-хелперами 1 типа ИЛ-2 — одного из важнейших звеньев цитокиновой сети, необходимого для полноценного противовирусного иммунного ответа.

При исследовании функционального состояния нейтрофилов у больных с тяжелым течением ВПГ-инфекции повышение спонтанного НСТ-теста было выявлено почти в половине случаев. Однако показатели стимулированного НСТ-теста и индекса стимуляции, напротив, были существенно снижены у большинства больных, что свидетельствует об истощении у них резервных способностей нейтрофилов.

При изучении интерферонового статуса пациентов в период обострения ВПГ-инфекции выявлены различия при легком и тяжелом течении болезни. Так, уровень сывороточного ИФН у пациентов с легким течением заболевания был повышен в 2 раза по сравнению с группой контроля (р < 0,05). При тяжелом течении инфекции, напротив, рецидив сопровождался низким уровнем сывороточного ИФН. Стимулированная продукция ИФН a и ИФН g также была снижена, причем в достоверно большей степени именно при тяжелом течении ВПГ-инфекции.

Таким образом, у большинства больных с ВПГ-инфекцией выявлялась тяжелая недостаточность системы интерфероногенеза, что соотносится с данными об истощении резервных способностей нейтрофилов у этих больных.

Также нами было изучено содержание основных провоспалительных ИЛ (ИЛ-1β, ФНО α, ИЛ-2 и ряда других ИЛ) в сыворотке крови в период рецидива и в период болезни вне высыпаний. Оказалось, что у пациентов с тяжелым течением ВПГ-инфекции на 2–3 сутки рецидива отсутствует адекватный ответ со стороны провоспалительных ИЛ. У большинства пациентов (90%) была выявлена недостаточность продукции ИЛ, а примерно у 10% больных изучаемые ИЛ в крови не определялись. Надо отметить, что в период вне высыпаний также выявлялось длительное повышение уровня одного или двух видов цитокинов.

При ПЦР-обследовании пациентов с тяжелым течением ВПГ-инфекции (основная группа) наиболее часто находили вирус Эпштейна–Барр (в 76,5% случаях) и ВГЧ 6 типа (в 63,5% случаях) в орофарингеальной области. Цитомегаловирусная инфекция выявлялась у 11,0% пациентов этой группы (в эпителиальных клетках слюны, уретры, цервикального канала, в осадке мочи). При легком течении ВПГ-инфекции (группа сравнения) ДНК вышеуказанных вирусов выявлялась достоверно реже. В целом при тяжелом течении заболевания доля больных с моноинфекцией ВПГ составила только 5%, а при легком — около 72%.

Состояние системы ИФН у пациентов с тяжелым и легким течением ВПГ-инфекции в период обострения

Частота выявления других вирусов герпес-группы у пациентов с рецидивирующей ВПГ-инфекцией, %

Таким образом, было обнаружено, что у 95,6% больных ВПГ-инфекцией с тяжелым течением заболевания активно реплицируют другие вирусы герпес-группы, что позволяет рассматривать эту форму болезни как микст-вирусную тяжелую инфекцию.

Выше мы отмечали серьезные проблемы, возникающие при лечении ВПГ-инфекции. Как показали наши исследования, большую роль в патогенезе заболевания играет вторичный иммунодефицит, часто комбинированный, с нарушением продукции цитокинов, а также наличие микст-вирусной герпетической инфекции. Кроме того, на фоне этих мощных взаимосвязанных факторов к основному заболеванию присоединяются инфекционно-воспалительные заболевания слизистых оболочек. Как правило, эти факторы не учитываются при терапии больных ВПГ-инфекцией.

Лечение ВПГ-инфекции должно включать подавление репликации вируса в период обострения, а также формирование полноценной иммунной защиты с целью профилактики рецидивов. Ранее нами были подробно изложены принципы терапии ВПГИ [3, 4]. Для купирования обострения герпетической инфекции используют ациклические нуклеотиды (ацикловир, валацикловир, фамцикловир), действие которых связано со способностью нарушать процесс репликации ВПГ на этапе синтеза вирусной ДНК и сборки вирусных частиц. Эффективность ациклических нуклеотидов зависит от их биодоступности, чувствительности вируса к препарату, адекватности дозы, продолжительности и кратности лечения, сроков начала лечения. Назначение этих препаратов с первых суток рецидива (ацикловир — в суточной дозе не менее 1000–1600 мг) способствует быстрому его купированию.

Дозы ациклических нуклеотидов при терапии ВПГ-инфекции

Больным ВПГ-инфекцией c частыми рецидивами (шесть и более рецидивов в год) с целью их профилактики рекомендуют супрессивный прием ациклических нуклеотидов в течение длительного времени, что может приводить к медикаментозной ремиссии в период лечения. В то же время снижение частоты рецидивов после прекращения лечения (по сравнению с периодом до проведения терапии) наблюдается лишь у 20% пациентов [2]. Ациклические нуклеотиды нового поколения — валацикловир и фамцикловир по сравнению с ацикловиром обладают более высокой биодоступностью при возможности двух- и трехкратного приема, однако эти препараты имеют очень высокую стоимость.

Через год непрерывной противовирусной терапии лечение прерывают для оценки количества рецидивов. Пациентам, у которых количество рецидивов продолжает оставаться неприемлемо высоким, целесообразно возобновить лечение [2]. При длительной или частой терапии ациклическими нуклеотидами могут возникать побочные эффекты (гастроинтестинальные боли, головокружение и др.), в ряде случаев развивается устойчивость вируса к этой группе препаратов. К средствам, подавляющим репликацию ВПГ, относят также глицирризиновую кислоту (содержится в солодке), ИФН α (реаферон, виферон, реальдирон и др.) и индукторы его синтеза (амиксин, циклоферон, ридостин, полудан и др.). При тяжелом и длительном течении ВПГ-инфекции в случае курсового использования этих препаратов в ходе монотерапии отмечается недостаточный клинический эффект, при длительном приеме развиваются известные побочные и нежелательные эффекты. ИФН a представляет собой только часть противовирусной защиты иммунной системы и не может заменить другие ее звенья в случае их несостоятельности. Кроме того, как упоминалось выше, герпесвирусы способны блокировать действие ИФН α. Как показывают клинический опыт и наши данные [5, 6], использование иммунокорректоров без оценки иммунного статуса, индивидуального их подбора и контроля их действия бывает малоэффективно или способно приводить к усилению иммунной дисфункции либо гипореактивности ряда звеньев иммунитета вследствие неадекватной стимуляции. Надо подчеркнуть, что назначение препаратов для местного применения (мази, содержащие ацикловир, фоскарнет натрия; эпиген интим спрей (глицирризиновая кислота), бонафтон) носит только вспомогательный характер, так как пузырьковые высыпания на коже — это лишь одно из проявлений тяжелой ВПГ-инфекции. Вирус герпеса, как показывают данные литературы и накопленный нами опыт, может реплицировать в других клетках и органах (в орофарингеальной области, лимфоузлах, слизистой прямой кишки и т. д.). Кроме того, наши исследования показывают, что тяжелая ВПГ-инфекция — это, по сути, не моно- а микст-вирусная инфекция, развивающаяся на фоне вторичного иммунодефицита, что меняет взгляд на обследование и лечение этих больных.

Укажем принципы обследования и лечения больных с ВПГ-инфекцией тяжелого течения.

Необходимые обследования:

• Общеклиническое — на наличие сопутствующих заболеваний и инфекций (органы дыхания, ЖКТ, урогенитального тракта — ультразвуковое исследование, магнитно-резонансная терапия и др.).
• ПЦР для выявления ВГЧ 4 и 6, цитомегаловируса, вирусов гепатитов и внутриклеточной инфекции (хламидии и др.).
• Полное иммунологическое обследование.
• Исследование гормонального статуса.
• Исследование уровня онкомаркеров в динамике.
• Проведение ревмотестов в динамике.
• При необходимости — онкопоиск.

Лечение обострения:

• Ациклические методы (ацикловир, валацикловир, фамцикловир) внутрь в течение 7–14 дней.
• Местно: бонафтон, ацикловир, зовиракс, эпиген и др.
• Детоксикация — по тяжести состояния (энтеросорбция, плазмаферез, гемосорбция).
• Заместительная комплексная иммунотерапия (Ig внутривенно, тимические пептиды, ИФН α и γ, препараты ИЛ).
• Антиоксиданты комплексно по данным обследования.
• Метаболики.
• Витаминотерапия.
• Лазеротерапия.
• При необходимости — лечение в стационаре.

Лечение сопутствующих заболеваний: лечение и коррекция выявленных сопутствующих нарушений, заболеваний — хронических инфекций респираторного тракта, урогенитального тракта и ЖКТ, дисбактериоза, гормональных дисфункций, метаболического синдрома, депрессии и т. д.

Профилактика рецидивов:

• Исключить провоцирующие факторы (профессиональные вредности, охлаждение, нервные и физические перегрузки, злоупотребление алкоголем и др.).
• Исключить другие факторы, угнетающие иммунную систему (неправильное питание, дефицит сна, курение, гиподинамия и др.).
• По данным обследования — повторные курсы заместительной иммунотерапии, другие виды иммунокоррекции, иммунореабилитации.
• Применение в курсовом режиме ИФН, индукторов ИФН, препаратов глицирризиновой кислоты, изопреназина (бивалентных лекарств противовирусного и иммунотропного действия).
• Пролонгированные курсы аномальных нуклеотидов.
• Антиоксиданты.
• Витаминотерапия, метаболики.
• Динамическое наблюдение.

В заключение надо подчеркнуть, что неоднородность нарушений в системе иммунитета при ВПГ-инфекции требует дифференцированного подхода к их коррекции. Важным представляется дальнейшее изучение цитокинового ответа в динамике при тяжелом течении заболевания. Целесообразно исследование влияния препаратов цитокинов ИЛ-2 (ронколейкин), ИФН γ (гаммаферон, ингарон) и других лекарственных средств, сопровождающееся индивидуальным подбором схем лечения, на течение заболевания.

Литература

1. Хахалин Л. Н. Вирусы простого герпеса у человека// Consilium Medicum. 1999. Т. 1. № 1. С. 5–18.
2. Европейские стандарты диагностики и лечения заболеваний, передаваемых половым путем. М.: Медицинская литература, 2003. С. 102–110.
3. Малашенкова И. К., Дидковский Н. А. Принципы иммунокорригирующей терапии вторичных иммунодефицитов, ассоциированных с хронической вирусно-бактериальной инфекцией// Русский медицинский журнал. 2002. Т. 10. № 21. С. 973–977.
4. Малашенкова И. К., Дидковский Н. А., Танасова А. Н., Щепеткова И. Н., Левко А. А. Принципы терапии герпесвирусной инфекции// Доктор.Ру. 2004. № 4. С. 26–30.
5. Малашенкова И. К., Дидковский Н. А., Левко А. А. К вопросу о роли индивидуального подбора иммунокорректоров// Фарматека. 2004. С. 118–122.
6. Левко А. А. Значение индивидуального подбора иммунокорректоров в комплексной терапии хронического рецидивирующего простатита, вызванного урогенитальной инфекцией: автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2005.
7. Шульженко А. Е., Викулов Г. Х., Тутушкина Т. В. Герпетические инфекции — настоящее и будущее// Трудный пациент. 2003. № 4. Т. 1. С. 6–15.