Эксперты обсудили возможности профилактики осложнений беременности

28–30 июня 2022 г. в Санкт-Петербурге прошли XV региональный научно-образовательный форум  «Мать и Дитя» и пленум правления РОАГ. В рамках круглого стола «Сложная пациентка в репродуктивной медицине.  
Что мы можем сделать для улучшения репродуктивного прогноза и перинатальных исходов?» обсуждались актуальные вопросы репродуктивной и перинатальной медицины,  а также новое в этой сфере.
28–30 июня 2022 г. в Санкт-Петербурге прошли XV региональный научно-образовательный форум  «Мать и Дитя» и пленум правления РОАГ. В рамках круглого стола «Сложная пациентка в репродуктивной медицине.  
Что мы можем сделать для улучшения репродуктивного прогноза и перинатальных исходов?» обсуждались актуальные вопросы репродуктивной и перинатальной медицины,  а также новое в этой сфере.
С докладом «Синдром поликист озных яичников. Пути коррекции и влияния на репродуктивный прогноз» выступила М.И. Ярмолинская, д.м.н., профессор РАН, руководитель отдела гинекологии и эндокринологии ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта», профессор кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И.  Мечникова, руководитель Центра  диагностики и инновационных методов лечения эндометриоза, заместитель главного акушерагинеколога Комитета здравоохранения СанктПетербурга, президент Общества акушеровгинекологов СанктПетербурга и СЗО. Она напомнила, что синдром поликистозных яичников (СПЯ) является наиболее частой формой эндокринопатии, встречается у 8–21% женщин репродуктивного возраста и составляет 80%, а по некоторым данным – даже 90% всех форм гипер андрогении. В мире от СПЯ страдают более 100 млн женщин 15–49 лет [1].

Выделяется 4 клиникоинстру ментальных фенотипа СПЯ: фенотип A (классический) предполагает наличие гиперандрогении, хронической ановуляции, ультразвуковых признаков поликистозной морфологии яичников (ПКЯ); фенотип B (ановуляторный) – наличие гиперандрогении и олиго/ановуляции без ПКЯ; фенотип C (овуляторный) – наличие гиперандрогении и ПКЯ при регулярном овуляторном менструальном цикле (МЦ); фенотип D (неандрогенный) – наличие хронической ановуляции и ПКЯ без клинических или биохимических проявлений гиперандрогении.
Профессор М.И. Ярмолинская подчеркнула, что «синдром поликистозных яичников – это полигенное эндокринное расстройство, обусловленное как генетическими, так и эпигенетическими факторами. В зависимости от периода жизни женщины клиническая картина, диагностика, лечебная тактика различаются». СПЯ имеет комплекс репродуктивных, метаболических и психологических особенностей. Среди женщин, имеющих НМЦ, СПЯ встречается в 17,4–46,6% случаев. У пациенток с клиническими проявлениями гипер андрогении частота СПЯ составляет 72,1–82%. У женщин с ановуляторным бесплодием СПЯ выявляется в 55–91% случаев [1].
СПЯ является фактором риска развития бесплодия, андрогензависимой дермопатии, нарушений углеводного обмена, дислипидемий, сердечнососудистой патологии, гиперпластических процессов эндометрия, нарушений психологического статуса, онкологических заболеваний. Кроме того, у 40–85% женщин с СПЯ выявляется избыточная масса тела или ожирение [2]. Ожирение при СПЯ – это дополнительный фактор риска развития сердечнососудистых заболеваний, рака эндометрия (который встречается в 2–4 раза чаще в сравнении с женщинами без СПЯ), усугубляющий риск развития депрессивных и тревожных состояний, также это фактор, влияющий на процент рождаемости.
Важный диагностический признак нарушений функции репродуктивной системы – нарушение менструального цикла (НМЦ): продолжительность цикла более 35 дней или менее 8 МЦ в год; продолжительность цикла менее 21 дней; отсутствие овуляции по данным УЗИ и лабораторных исследований (прогестерон менее 3 нг/мл в лютеиновую фазу МЦ) [2].


 М.И. Ярмолинская

Докладчик сообщила, что при СПЯ преобладает первичное бесплодие, доля вторичного не превышает 15%. Если у женщины с CПЯ после стимуляции овуляции удалось добиться наступления беременности, это не может расцениваться как полное излечение – после родов возможен рецидив клинических проявлений. СПЯ является хроническим заболеванием, и пациентки нуждаются в длительном наблюдении.
Лечение СПЯ преследует несколько целей: регуляция МЦ для профилактики гиперплазии эндометрия, восстановление овуляторного МЦ и фертильности, предупреждение поздних осложнений СПЯ, устранение проявлений андрогензависимой дерматопатии, нормализация массы тела и коррекция метаболических нарушений. Индивидуальный план ведения пациентки составляется с учетом основных жалоб, репродуктивных установок, наличия риска сердечнососудистых заболеваний и прочих факторов.
М.И. Ярмолинская рассказала об основных принципах терапии СПЯ. Лечение включает модификацию образа жизни (физические упражнения и рациональное сбалансированное питание), при НМЦ – прием комбинированных оральных контрацептивов (КОК). У женщин с ИМТ ≥25   кг  / м2 при наличии HМЦ и противопоказаний к КОК в качестве 2й линии терапии для снижения инсулинорезистентности в дополнение к модификации образа жизни назначается метформин [2].
Одной из проблем, по словам специалиста, является патогенетически значимый дефицит микронутриентов у пациенток с СПЯ. У женщин репродуктивного возраста с СПЯ выявляется дефицит миоинозитола, витамина D3, фолиевой кислоты, хрома в плазме крови [3]. Дефицит фолиевой кислоты приводит к нарушению роста и развития фолликулов, снижению овариального резерва и препятствует наступлению беременности, а дефицит хрома – к развитию метаболического синдрома за счет гиперинсулинемии, инсулинорезистентности, гипергликемии, нарушения липидного обмена [3].
Таким образом, пациентки с СПЯ нуждаются в комплексном подходе с профилактикой указанных патогенетически значимых дефицитов, восстановлении функции репродуктивной системы, улучшении состояния кожи и волос. Докладчик рассказала о комплексе  Витажиналь® Инозит – биологически активной добавке с усиленным составом микронутриентов и синергичным действием для восстановления репродуктивной функции у пациенток с НМЦ, в том числе при СПЯ. Входящий в состав комплекса миоинозитол способствует снижению инсулинорезистентности, нормализации МЦ, уменьшению проявлений акне, улучшению состояния волос, метаболических процессов. Другой компонент – галлат эпигаллокатехина помогает улучшению рецептивности эндометрия, уменьшению акне, восстановлению способности эндометрия реагировать на действие прогестерона; является одним из сильнейших природных антиоксидантов [4]. Хром совместно с инозитолом способствует увеличению чувствительности, активации рецепторов к инсулину, снижению тяги к сладкому. Витамин D3 повышает рецептивность эндометрия, нормализует уровень гонадотропных гормонов, стимулирует выработку прогестерона яичниками. Фолиевая кислота уменьшает риск депрессивных расстройств и снижает оксидативный стресс [5].
Систематический обзор и метаанализ 6 рандомизированных клинических исследований (РКИ) с участием более 350 пациенток с СПЯ показал, что миоинозитол и метформин имеют равную эффективность в качестве инсулинсенситайзера. Был зафиксирован повышенный риск побочных эффектов при приеме метформина по сравнению с миоинозитолом [6]. Витажиналь® Инозит, в состав которого входит миоинозитол, может быть назначен дополнительно к основной терапии метаболического синдрома. Свойства галлат эпигаллокатехина подтверждены в двойном слепом РКИ с участием 60 женщин с СПЯ. Первая группа женщин получала 1000 мг экстракта зеленого чая, в состав которого входит галлат эпигаллокатехина, вторая – плацебо. Было показано, что только в первой группе наблюдалось значительное снижение показателей массы тела, инсулина натощак, свободного тестостерона [7]. Профессор М.И. Ярмолинская отметила, что дотация витамина D3 оказывает положительное влияние на репродуктивную функцию женщин и мужчин. При его приеме происходит нормализация показателей глюкозотолерантного теста, индекса НОМА (Homeostasis model assessment of insulin resistance), уменьшается окружность талии и масса тела. Витамин D3 способствует нормализации соотношения гонадотропных гормонов, МЦ и овуляции.
«У пациенток с СПЯ синдром хронической депрессии бывает в 4 раза чаще, чем у здоровых женщин», – сообщила докладчик. Низкий уровень фолатов в плазме крови и высокая концентрация гомоцистеина также ассоциированы с повышенным риском депрессии [8]. Есть данные, что добавление фолатов в ежедневный рацион уменьшает симптомы депрессии. Пациенты с низким содержанием фолатов в плазме крови чаще не отвечают на терапию антидепрессантами по сравнению с теми, у кого изначально этот показатель выше [9].
Профессор М.И. Ярмолинская отметила, что Витажиналь® Инозит благодаря комбинации микронутриентов способствует обеспечению комплексного подхода к восстановлению функции женской репродуктивной системы (снижение инсулинорезистентности, уровня андрогенов, восполнение патогенетически значимого дефицита микронутриентов, нормализация МЦ, овуляции, веса, улучшение состояния кожи и волос) [10]. Накопленный опыт и результаты исследований подтверждают, что клинический эффект миоинозитола и других компонентов препарата Витажиналь® Инозит, выражающийся в восстановлении работы репродуктивной системы и нормализации МЦ, наступает при приеме от 2х пакетиковсаше в сутки. Суточная доза комплекса может определяться степенью выраженности клинических проявлений.
Докладчик привела данные систематических обзоров и метаанализов 2019–2020 гг., посвященных связи СПЯ и беременности: «Женщины с СПЯ представляют собой группу риска по развитию неблагоприятных исходов беременности. Согласно результатам метаанализов частота гестационного сахарного диабета (ГСД), артериальной гипертензии, преэклампсии повышается при наличии СПЯ в 3–4 раза». Риск осложненного течения беременности выше у женщин с «классическим» фенотипом СПЯ. Дети, рожденные женщинами с СПЯ в анамнезе, имеют более высокий риск заболеваемости и смертности [11]. «Поэтому рекомендуется обязательное наблюдение женщины с СПЯ во время беременности», – сделала вывод эксперт.
Также докладчик отметила, что при имплантации эмбриона важную роль играет прогестерон. В случае привычного невынашивания беременности его максимальное положительное влияние может быть достигнуто, если применять его с лютеиновой фазы цикла, в котором происходит имплантация, а не после определения положительного теста на беременность [12]. В метаанализе 2019 г. было показано, что микронизированный прогестерон (МП) не увеличивает риск развития ГСД, в отличие от синтетических гестагенов [13]. Исследования последних 3 лет показали, что вагинальный МП Утрожестан® ассоциируется с увеличением числа живорождений при терапии спонтанного выкидыша без увеличения риска нежелательных явлений от применяемой терапии [42]. Лечение прогестероном рекомендовано женщинам с кровотечением на ранних сроках беременности с одним или несколькими выкидышами в анамнезе [14].
Доклад «Клиническая фармакология и медицина ранних сроков беременности. Взгляд клинического фармаколога» Е.И. Вовк, к.м.н.,  доцента кафедры терапии и подростковой медицины Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования ( РМАНПО) был посвящен экологическим аспектам глобальной урбанизации и тому, как это влияет на вынашивание плода и что стоит учитывать сегодня врачуклиницисту. Докладчик отметила, что в настоящее время «распространены такие проблемы, как курение, злоупотребление алкоголем, а также загрязнение воздуха, воды и пищи, население питается некачественной и неполноценной едой. Экологическая перегрузка вызывает хроническую интоксикацию и увеличивает потребность в микронутриентах, участвующих в детоксикации. Необходим дополнительный прием витаминов группы В (фолатов, В6, В12), стероидных витаминов (D), омега3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), витаминовантиоксидантов (С, Е) и других природных антиоксидантов».
Особый акцент докладчик сделала на влиянии экологических факторов и дефицита определенных микронутриентов на плод: «До 12й недели внутриутробного развития плод наиболее чувствителен к тератогенному воздействию, как природному, так и ятрогенному. Значительная часть пороков внутриутробного развития формируется изза дефицита фолатов: наряду с участием в синтезе ДНК, РНК и белков, фолаты активно расходуются на синтез детоксикантов – адеметионина и глутатиона. Также изза недостатка фолатов повышается риск гипотрофии плода и невынашивания беременности». Поэтому во время гестации потребность матери в фолиевой кислоте увеличивается в 5–10 раз [15]. В 1995 г. Daly и соавт. установили корреляцию между уровнями фолиевой кислоты в сыворотке крови и эритроцитах и риском развития дефектов нервной трубки (ДНТ). В настоящее время ДНТ занимают 2е мес то после сердечнососудистых аномалий в рейтинге распространенности серьезных врожденных пороков развития (ВПР). В США ДНТ развиваются с частотой 3,5 на каждые 10 тыс. рождений [16].
В Европейском регионе женщинам репродуктивного возраста не хватает ряда витаминов и антиоксидантов не потому, что женщины мало едят, – просто вследствие новых пищевых технологий резко снизилась биологическая ценность пищи. Кроме того, пищевая коррекция рациона в отношении незаменимых компонентов питания всегда сопряжена с проблемами самого разного рода. «Диета, способная полностью предотвратить дефицит нутриентов у женщины репродуктивного возраста, недоступна большинству населения мира. Например, даже если есть продукты с витамином D3, недостаточно


Е.И. Вовк

солнца, чтобы его активировать. Повсеместно не хватает природной питьевой воды для покрытия дефицита йодa. Омега3 ПНЖК из орехов и растительного масла имеют высокую калорийность, из морепродуктов и рыбы – дороги и требуют осторожности при покупке рыбных продуктов. Йод и фолаты распадаются при тепловой обработке, а сырой шпинат трудно съесть в адекватном количестве. Доступные по цене продукты содержат столько технологических добавок, что нередко сами становятся источником химической нагрузки», – объяснила спикер.
Частота поли и гиповитаминозов среди взрослого населения в РФ достигает, по разным данным, 6–52%. Только 14% в достаточной мере обеспечены всеми витаминами [16]. Даже в идеально сбалансированном рационе для взрослых
с энергетической ценностью 2500 ккал/сут недостаточно большинства витаминов и минералов [17]. В Великобритании, экономически развитой стране, дефицит фолиевой кислоты и железа обнаруживается у 96% женщин репродуктивного возраста [18]. При этом потребность в витаминах возрастает в особых физиологических состояниях: при интенсивном росте, физических и нервнопсихических нагрузках, беременности, наличии производственных вредностей, после заболеваний, длительной терапии некоторыми лекарствами.
По данным ВОЗ, от ВПР в мире в течение первых 4 нед. жизни ежегодно умирают 303 тыс. детей [19]. ВПР являются причиной 25% случаев детской смертности и 50% – детской первичной инвалидности. Возможности современной медицины позволяют перинатально выявлять и корригировать многие некурабельные ранее ВПР и продлевают жизнь пациентов, однако общее число ВПР во всем мире увеличивается [19]. В России в структуре детской инвалидности ВПР составляют 42,4–56,2%, общая численность детей с инвалидностью также увеличивается [19].
Таргетное воздействие на эпигенетические негативные факторы способно снизить частоту ВПР. Основные элементы профилактики: вакцинация, адекватное потребление фолиевой кислоты и йода, а также надлежащая дородовая помощь [20]. По данным метаанализа Y.I. Goh и G. Koren, прием фолиевой кислоты до зачатия приводит к уменьшению частоты рождения детей с ВПР [21]. Риск развития пороков сердца снижается на 28%, пороков конечностей – на 77%, расщелины мягкого неба – на 32%, поражения ЦНС – на 27% [21]. В то же время длительный прием ВМК при беременности опасен, поскольку может привести к передозировке [22].
Среди наиболее важных микронутриентов, по словам Е.И. Вовк, фолаты, витамин D3, йод и омега3 ПНЖК. Они являются синергистами для формирования и развития всех эктодермальных тканей, особенно центральной нервной системы (ЦНС). Их дефицит во время беременности и грудного вскармливания – вероятная причина развития синдрома дефицита внимания с гиперактивностью и когнитивных расстройств у современных городских детей [23]. Омега3 ПНЖК обеспечивают: транспорт веществ и детоксикацию, восстановление мембран после повреждения токсинами, перекисями, цитокинами, обмен холестерина, предотвращение атеросклероза, контроль над системным вялотекущим воспалением, внутриутробное развитие. При этом есть данные, что 80% детского и взрослого населения России не получает необходимого количества омега3 ПНЖК [24].
По данным 70 РКИ с высокой степенью доказательности с участием 19 927 женщин, прием докозагексаеновой кислоты (ДГК) приводит к уменьшению частоты преждевременных родов, риска рождения ребенка с низкой массой тела, с доказательностью средней силы – уменьшает частоту перинатальной смерти и неонатальных госпитализаций [25].
В настоящее время эксперты придерживаются мнения, что мультивитаминные и мультиминеральные добавки увеличивают риск передозировки фолиевой кислоты. В соответствии с рекомендациями ВОЗ, широко и без активного врачебного контроля можно назначать только микронутриенты с доказанными действием и безопасностью [26]. Рабочая группа Международной ассоциации акушеровгинекологов (FIGO) выпустила в 2019 г. рекоменда
ции по применению микронутриентов в периконцепциональный период: «Женщины, планирующие беременность или находящиеся в детородном возрасте, а также женщины, не имеющие факторов риска дефектов нервной трубки, должны принимать 400 мкг фолиевой кислоты не позднее чем за 30 дней до зачатия и на протяжении I триместра. Всем беременным и кормящим женщинам необходимо рекомендовать прием йода (йодида калия) в дозе 150 мкг в составе комплексов. Беременные женщины могут регулярно принимать добавки витамина D в составе комплексов в количестве от 250 до 600 ME в день» [27].
Согласно российским клиническим рекомендациям 2020 г. «Нормальная беременность», пациенткам рекомендовано назначить
пер оральный прием фолиевой кислоты на протяжении первых 12 нед. беременности в дозе 400 мкг в день, препаратов йода (калия йодида) на протяжении всей беременности в дозе 200 мкг в день. При высоком риске гиповитаминоза витамина D3 беременным рекомендовано назначить его пероральный прием на протяжении всей беременности в дозе 10 мкг (400 МЕ) в день. К группе высокого риска гиповитаминоза относятся женщины с темной кожей, имеющие ограничения пребывания на солнце, со сниженным уровнем потребления мяса, жирной рыбы, яиц, с ИМТ до беременности ≥30 [28]. Беременным пациенткам из группы низкого риска авитаминоза не рекомендовано рутинно назначать прием поливитаминов. Комплекс можно рекомендовать только группе высокого риска. К ней относятся женщины с низким уровнем достатка, неправильным образом жизни, недостатком питания, с особенностью диеты (вегетарианки). При нормальном уровне гемоглобина и/или ферритина также рутинно не назначают препараты железа, витамин А [28].
Е.И. Вовк выделила комплекс, включающий микронутриенты с доказанной значимостью и синергизмом – Витажиналь®. В его состав входят: фолиевая кислота в дозе 400 мкг, витамин D3 в дозе 5 мкг (200 ME), витамин Е в дозе 12 мг, йод в дозе 150 мкг и омега3 ПНЖК (ДГК) в дозе 200 мг. Действие компонентов комплекса направлено на предотвращение ВПР, формирование и развитие здоровой нервной системы, уменьшение частоты перинатальных осложнений [29].
Витажиналь® из всех представленных на сегодняшний день на рынке комплексов микронутриентов для беременных наиболее соответствует клиническим рекомендациям Мин здрава РФ 2020 г. «Нормальная беременность» и клиническому протоколу Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины (MAPC) 2020 г. «Прегравидарная подготовка» [28, 30]. В соответствии с последним, за 1–3 мес. до предполагаемого зачатия женщинам рекомендован прием омега3 ПНЖК (они способствуют улучшению процесса плацентации и формирования плацентарных сосудов, правильному развитию головного мозга и органа зрения плода, обладают антиоксидантным и противовоспалительным действием); витамина D3 (улучшает процессы имплантации, потенцирует выработку прогестерона яичниками), фолиевой кислоты (профилактика пороков развития плода и осложненного течения беременности), йода (профилактика кретинизма и врожденных заболеваний щитовидной железы, формирование головного мозга и нервнопсихического развития плода) [30].
Е.И. Вовк подчеркнула, что восполнение дефицита микронутриентов необходимо каждой женщине. Однако некоторым пациенткам требуется большая поддержка изза определенных нарушений в организме, приема лекарственных средств, которые могут снизить усвоение фолатов (к ним относятся препараты для лечения эпилепсии и ВИЧ, препараты лития, антациды, гипогликемические средства, антидепрессанты, химиотерапевтические средства – антагонисты В9, пероральные прогестагены (в том числе дидрогестерон), а также изза воздействия экологических и пищевых токсинов, способных вызвать преждевременные роды в эмбриональном периоде. У этих пациенток дозы фолатов должны быть увеличены [31].
Спикер подчеркнула, что прием системных прогестагенов будет истощать ресурс организма и увеличивать дефицит фолатов [32]. По этому вагинальное введение микронизированного прогестерона (МП) более предпочтительно. При вагинальном введении терапевтических доз средняя концентрация прогестерона в плазме соответствует значениям І триместра нормальной беременности. За счет первичного прохождения через матку при вагинальном введении улучшается переносимость лечения без потери эффективности [32]. По данным А. Кумарасами, профессора Бирмингемского университета, директора Национального центра  исследований невынашивания беременности Tommy’s (Великобритания), главного исследователя PRISM, применение МП в дозе 800 мг/сут до 16 нед. увеличивает шанс живорождения при терапии угрозы спонтанного выкидыша у пациенток с наличием анамнеза потерь беременности на ранних сроках без увеличения риска нежелательных явлений от применяемой терапии для матери и плода [33].
Доклад «Прегравидарная подготовка и ведение беременности после ВРТ» представила профессор И.Е. Корнеева, д.м.н., ведущий научный сотрудник ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. «По данным регистра Российской ассоциации репродукции человека, количество циклов вспомогательных репродуктивных технологий
(ВРТ), наступления беременности
с помощью экстракорпорального оплодо творения (ЭКО), рождаемость увеличивается с каждым годом, все чаще на прием к гинекологам приходят пациентки после ВРТ. Всего в мире с 1997 по 2016 год было проведено 10 миллионов циклов ВРТ, родилось 8 миллионов детей. Доля беременностей после использования ВРТ в странах с высоким уровнем дохода составляет 1, 5–5,9% от числа всех беременностей. В 1997 году доля криоциклов составляла 12%, в 2016м – уже 27%, а по отношению к циклам ЭКО/ИКСИ (интрацитоплазматической инъекции сперматозоида) – 44%», – сообщила специалист. Также она отметила, что бесплодие – значительный независимый предиктор неблагоприятных акушерских и перинатальных исходов: гипертензивных нарушений (преэклампсии), отслойки, предлежания, врастания плаценты, низкого веса плода, преждевременных родов [34].
На протяжении последних лет возрастает доля женщин старше 39 лет, обращающихся в клиники репродукции. Беременности у женщин после ВРТ с отягощенным анамнезом связаны с повышенным риском выкидыша, преэклампсии, плацентарной недостаточности, преждевременных родов. Докладчик представила данные обзора, посвященного рискам спонтанных преждевременных родов при одноплодных беременностях после ЭКО/ИКСИ. В нем было проанализировано 53 633 живорождения при спонтанной беременности и 8044 живорождения при беременности после ЭКО/ИКСИ. Частота преждевременных родов на


И.Е. Корнеева

сроке беременности <37 нед. составляла 5,5% и 10,1% соответственно, а <34 нед. – 2,2% и 3,6% [35]. Были сделаны выводы, что риск преждевременных родов у женщин после программы ЭКО/ИКСИ увеличен на 80%, а бесплодие является самостоятельным фактором риска осложнений. Негативно влияют старший возраст и соматические заболевания. Изменение концентрации биомаркеров является фоном для нарушений процессов имплантации, плацентации и формирования последующей плацентарной дисфункции. Аналогичные данные представлены в метаанализах 2012 и 2006 гг.
S. Berntsen и соавт. изучили исходы беременности после донорства ооцитов. Риск преэклампсии у этих женщин был выше в 2–3 раза. Этот риск повышается и при многоплодной беременности. При беременности после донорства ооцитов увеличивается частота послеродовых кровотечений, преждевременных родов, перинатальные риски. Во всех циклах донорства ооцитов рекомендуется перенос одного эмбриона [36].
Высокую частоту прерывания беременности на ее ранних этапах и развитие более поздних акушерских осложнений: преэклампсии, преждевременных родов, рождения ребенка с низкой массой тела, – предопределяют системные изменения в организме после BPT, нарушения иммунной системы. И.Е. Корнеева представила собственные данные – изменения концентрации интерлейкинов в сыворотке крови у пациенток при беременности после ВРТ и при спонтанной беременности. У женщин после ЭКО/ИКСИ в течение первых 24 нед. беременности сохранялся значительный провоспалительный каскад даже при нормальном ее течении, в отличие от группы контроля. Динамика концентрации интерлейкинов в свою очередь негативно влияет на параметры гомеостаза. Было подтверждено, что системные изменения в организме и иммунный дисбаланс наряду с полиорганными нарушениями ведут к ослаблению барьерных функций эпителия слизистых оболочек и транслокации микроорганизмов из традиционных биотопов в стерильные ткани. Активация условнопатогенных микроорганизмов с развитием инфекций урогенитального тракта и дисбиотических процессов во влагалище выявлена у 26,7% беременных, истинная бактериурия – y 10,6%.
Было показано, что системные изменения имеют прямую взаимосвязь с осложнениями: «Высокие уровни фактора некроза  опухолей (TNFα), интерлейкина2 (IL2) и Среактивного белка на 14й день после переноса эмбрионов коррелировали с прерыванием беременности на сроке до 14 недель, высокий уровень IL2 на 14й день после переноса эмбрионов – с частичной отслойкой плаценты, прерыванием беременности во II триместре, высокий уровень TNFα на 14й день после переноса эмбрионов – с развитием ретрохориальных гематом и частичной отслойкой плаценты, высокие уровни TNFа на 14й неделе беременности и IL6 на 24й неделе беременности – с задержкой роста плода, высокие уровни сосудистого эндотелиального фактора роста на 14й день после переноса эмбрионов – с пре эклампсией».
Факторами риска осложнений беременности после переноса размороженных эмбрионов с донорскими ооцитами являются: старший возраст женщины, возрастное снижение функции яичников, высокая частота артериальной гипертензиии других соматических заболеваний. По мнению экспертов, возможным механизмом преэклампсии может быть неадекватная иммунопротекция фетоплацентарной системы у женщинреципиентов, а аномальной плацентации и послеродового кровотечения – нефизиологическая иммунная связь между донорским оплодотворенным ооцитом и материнской децидуальной оболочкой [37]. Возможные механизмы формирования преэклампсии при беременности после переноса размороженных эмбрионов с собственными ооцитами – влияние витрификации и размораживания на трофобласт, отсутствие собственного желтого тела, что приводит к недостаточной адаптации сердечнососудистой системы матери к беременности. Желтое тело обусловливает адекватный уровень вазоактивных гормонов, участвующих в сосудистой адаптации в I триместре беременности [38].Докладчик рассказала, что к ней часто обращаются на прием беременные после ВРТ с субхориальными гематомами. Анализ 210 клинических беременностей после ЭКО
с собственными ооцитами показал, что вероятность субхориальной гематомы на 75% ниже при переносе бластоцист класса «А» по сравнению с бластоцистами классов «В» и «С»
(41,8% против 20,9%) [39].
В отношении дальнейшего ведения беременных после ВРТ специалист сообщила: «Следует ориентироваться на рекомендации по ведению пациенток с нормальной беременностью или на клиническую картину, если у больной произошли осложнения. Клинические   рекомендации «Нормальная беременность» от
13 февраля 2020 года обязательны к выполнению на территории России». В соответствии с ними, пациенткам группы риска осложненной гестации с беременностью, наступившей в результате ВРТ, назначаются гестагены. Путь использования гестагена, по данным систематического обзора, не влияет на эффективность цикла [40]. Однако документ ESHRE 2019 г. содержит различные варианты применения для разных типов прогестагенов: в частности, для поддержки лютеиновой фазы в ЭКО/ИКСИ с силой рекомендации Strong (сильная) рекомендован прогестерон. Дидрогестерон имеет условную силу рекомендаций и формулировку «вероятно, рекомендуется» [12]. В документе ESHRE 2019 г. указано, что дидрогестерон представляет собой пер оральный прогестаген, отличающийся по структуре от природного прогестерона, есть опасения относительно его безопасности для потомства (недостаточно имеющихся данных о безопасности). Долгосрочных исследований здоровья детей не проводилось [12]. «Золотым стандартом» поддержки лютеиновой фазы в циклах ВРТ является вагинальный прогестерон. В международном опросе репродуктологов относительно того, какой препарат для поддержки лютеиновой фазы они назначают в большинстве случаев, 74,1% респондентов выбрали вагинальный прогестерон (такие препараты, как Утрожестан®) [41]. Также 77,2% врачей сообщили, что в случае неудачной попытки не меняют препарат прогестерона в следующем цикле.
Специалист рассказала, когда и как отменять гестагены при ведении беременности, наступившей в результате ВРТ: при «свежем» протоколе ЭКО – прекращать прогестероновую поддержку можно на 12й нед. беременности (после 1го скрининга) при отсутствии жалоб. При переносе в криоцикле на фоне циклической гормональной терапии большинство репродуктологов сохраняют поддержку до 15–16 нед. беременности и затем рассматривают вопрос о снижении доз и прекращении поддержки. Если у пациентки возникает угроза прерывания беременности (кровянистые выделения из влагалища), то целесообразнее всего, по мнению клиницистов, использовать МП в дозе 600 мг, при купировании симптомов для профилактики выкидыша до 20 нед. беременности – 400 мг. В дальнейшем для профилактики преждевременных родов в группе риска назначается 200 мг МП до 34 нед. беременности.
И.Е. Корнеева резюмировала: «Беременность после BPT – это беременность высокого риска акушерских и перинатальных  осложнений, требующая тщательного наблюдения. Многоплодная беременность после ВРТ увеличивает риски в 2 раза».
Заключительный доклад «Медикаментозная профилактика невынашивания: доказательства и факты» представила З.С. Ходжаева, д.м.н., профессор, заместитель директора по научной работе Института акушерства ФГБУ «НМИЦ АГиП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России. Она сообщила, что почти в 75% случаев причиной самопроизвольных абортов является нарушение имплантации плодного яйца вследствие какоголибо дефекта лютеиновой фазы. При этом риск повторного выкидыша возрастает после первого на 20%, после второго – на 28% и после третьего – на 43%. «Чем больше число выкидышей, тем наиболее вероятно влияние какоголибо постоянного материнского фактора, а не случайно возникающего плодного (генетического) фактора», – сделала вывод специалист.
Разбирая терапевтические подходы, Зульфия Сагдуллаевна опиралась на Кокрейновский обзор 2021 г. по проблеме угрожающего выкидыша. В него вошли 7 рандомизированных исследований гестагенов, соответствующих критериям отбора, принятым Кокрейновским сообществом. Были изучены случаи 5682 пациенток с диагнозами спонтанного или привычного выкидыша. Каждое из исследований оценивалось независимыми экспертами для включения в обзор [42]. Был проведен суб анализ групп беременных, получавших вагинальный МП (4090 женщин) и дидрогестерон (406 женщин), по количеству выкидышей и наличию/отсутствию кровотечения. У женщин с одним или несколькими выкидышами в анамнезе и кровотечением в ранние сроки беременности вагинальный МП значимо повышал частоту живорождения по сравнению с плацебо [42].
В России также был проведен анализ эффективности вагинально
го МП. В работе приняли участие 114 исследовательских центров, 1241 пациентка в возрасте 28–29 лет с диагнозом «угроза прерывания беременности», кровяными выделениями из половых путей и тянущими болями внизу живота. Пациентки были рандомизированы в 3 группы: первая – перорального приема МП Утрожестан® в дозе 600 мг, вторая – вагинального приема МП Утрожестан® в дозе 400 мг и перорального – 200 мг, третья – приема дюфастона. «Частота купирования кровяных выделений из половых путей в исследуемых группах не отличалась. Однако было показано, что Утрожестан® быстрее купирует чувство тревоги в сравнении с дидрогестероном. Поэтому дотация микронизированного прогестерона патогенетически обоснована», – подчеркнула З.С. Ходжаева.
На основании данных Кокрейновского обзора 2021 г. был сделан вывод, что прогестагены (группа в целом), вероятно, мало влияют на коэффициент живорождения у женщин с угрозой или повторным выкидышем. Однако вагинальный МП увеличивает частоту живорождения при угрозе выкидыша у женщин, в анамнезе которых были потери беременности на ранних сроках, без увеличения риска нежелательных явлений от применяемой терапии. Попрежнему существует неопределенность в отношении эффективности и безопасности других 


З.С. Ходжаева

(альтернативных) прогестагенов для лечения угрожающего и повторного выкидыша [42]. По данным другого систематического обзора и метаанализа 9 исследований (6439 пациенток) назначение МП при угрожающем выкидыше и одноплодной беременности до 20 нед. может способствовать снижению риска преэклампсии. Сведений о назначении дидрогестерона у этих пациенток недостаточно [43].
Безопасность МП подтверждена рядом РКИ и метаанализов. По данным метаанализа 11 исследований с участием несколько тысяч пациенток, препарат не повышает риск развития ГСД [13].
В своем выступлении профессор З.С. Ходжаева также затронула тему дотации витаминов и минералов беременным. Особенно важным, по ее словам, является прием омега3 ПНЖК, а именно ДГК, которая непосредственно влияет на нейрогенез, метаболизм нейротрансмиттеров, активность ферментов и синаптическую проводимость, дифференциацию фоторецепторов, активацию зрительного фермента родопсина. Систематический обзор более 200 научных статей за 10 лет показал, что критическую роль в развитии головного мозга и его функционирования в младшем возрасте и в течение всей жизни играют ДГК, витамин D3, йод и фолиевая кислота [44]. Указанные микронутриенты входят в базовый комплекс Витажиналь®.
Профессор З.С. Ходжаева также остановилась на комплексе Витажиналь® Инозит, который имеет усиленный состав микронутриентов с синергичным действием для снижения риска развития ГСД. По словам специалиста, он подходит для приема как на этапе подготовки к беременности, так и во время нее. Галлат эпигаллокатехина в составе комплекса способствует восстановлению нарушенной рецептивности эндометрия, его способности реагировать на действие прогестерона, улучшает результаты терапии ГСД, хронического эндометрита.
Возвращаясь к теме прогестерона при беременности, докладчик подчеркнула, что «источником прогестерона в организме являются не только гонады и надпочечники, но и так называемые «органы» стероидогенеза в головном мозге, способные к биосинтезу стероидов in situ. Эта деятельность приписывается нейронам и клеткам нейроглии, таким как олигодендро и астроциты лимбических структур, гипоталамуса, коры мозга, а также клеткам Пуркинье мозжечка. Доказательством синтезирования прогестерона является присутствие в этих клетках цитохрома Р450SCC. Он участвует в процессе стероидогенеза». Прогестерон оказывает активное влияние на развитие головного мозга плода: потенцирует деление и дифференцировку клеток предшественников в ЦНС на 6–8й нед. беременности, способствует формированию нервных синапсов, росту аксонов и дендритов, миелинизации нервных волокон с 16й нед. «Благодаря прогестерону головной мозг пластичен на протяжении всей жизни», – отметила специалист.
Хроническая гипоксия плода является фактором риска развития постнатальных неврологических дефицитов. Значительная доля патологии нервной системы у детей формируется на различных стадиях внутриутробного роста и развития, реализуясь впоследствии в перинатальном периоде. Прогестерон является нейропротектором, он способствует снижению оксидативного стресса [45].

ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ

1.    Teede H.J., Misso M.L., Costello M.F., Dokras A. Recommendations from the international evidencebased guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2018;110(3):364–379.
2.    Клинические рекомендации Минздрава РФ «Синдром поликистозных яичников». 2021.
3.    Ashoush S., AbouGamrah A., Bayoumy H., Othman N. Chromium picolinate reduces insulin resistance in palycystic ovary syndrome: Randomized controlled trial. J Obstet Gynaecol Res. 2016;42(3):279–285.
4.    4. Мальцева Л.И., Киселев В.И., Полозников А.А., Шарипова Р.И., Железова М.Е. Эффективность терапии хронического эндометрита эпигаллокатехин3галлатом у женщин с нарушением репродуктивной функции. Практическая медицина. 2019;17(4):62–67.
5.    Hsu C.H., Tsai T.H., Kao Y.H. Effect of green tea extract on obese women: a randomized, doubleblind, placebocontrolled clinical trial. Clin Nutr. 2008;27(3):363–370.
6.    Facchinetti F., Orrù B., Grandi G., Unfer V. Shortterm effects of metformin and myoinositol in women with polycystic ovarian syndrome (PCOS): a metaanalysis of randomized clinical trials. Gynecol Endocrinol. 2019;35(3):198–206.
7.    Tehrani H.G., Allahdadian M., Zarre F., Ranjbar H. Effect of green tea on metabolic and hormonal aspect of polycystic ovarian syndrome in overweight and obese women suffering from polycystic ovarian syndrome: A clinical trial. J Educ Health Promot. 2017;6:36.
8.    Beydoun M.A., Fanelli M.T., Beydoun H.A. The sexspecific role of plasma folate in mediating the association of dietary quality with depressive symptoms. J Nutr. 2010;140(2):338–347.
9.    Ginsberg L.D., Oubre A.Y., Daou Y.A. Lmethylfolate Plus SSRI or SNRI from treatment initiation compared to SSRI or SNRI monotherapy in a major depressive episode. Innov Clin Neurosci. 2011;8(1):19–28.
10.   Вкладышинструкция к применению Витажиналь® Инозит.
11.   Khomami M.B., Joham A.E., Boyle J.A., Piltonen T., Arora C. The role of maternal obesity in infant outcomes in polycystic ovary syndromeA systematic review, metaanalysis, and metaregression. Obes Rev. 2019;20(6):842–858.
12.   Руководство Европейской ассоциации репродуктологов и эмбриологов (ESHRE) «Привычное невынашивание». 2017.
13.   Pergialiotis V., Bellos I., Hatziagelaki E. Progestogens for the prevention of preterm birth and risk of developing gestational diabetes mellitus: a metaanalysis. Am J Obstet Gynecol. 2019;221(5):429–436.e5.
14.   Coomarasamy A., Gallos I.D., Papadopoulou A. Sporadic miscarriage: eviden
ce to pro vide effective care. Lancet.
2021;397(10285):1668–1674.
15.   Daly L.E., Kirke P.N., Molloy A. Folate levels and neural tube defects. Implications for prevention. JAMA. 1995;274(21):1698–1702.
16.   Blom H.J. Folic acid, methylation and neural tube closure in humans. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2009;85(4):295–302.
17.   Коденцова В.М., Рисник Д.В. Витаминноминеральные комплексы для взрослых
с высоким содержанием витаминов. Медицинский алфавит. 2018;2(31):15–20.
18.   Stephenson J., Heslehurst N., Hall J. Before the beginning: nutrition and lifestyle in the preconception period and its importance for future health. Lancet. 2018;391(10132):1830–1841.
19.   Нагорнева С.В., Прохорова В.С., Шелаева Е.В., Худовекова А.М. Анализ частоты выявления врожденных пороков развития у плодов за последние 5 лет
(2013–2017). Журнал акушерства и женских болезней. 2018;67(3):44–48.
20.   Hsu C.N., Tain Y.L. The Good, the Bad, and the Ugly of Pregnancy Nutrients and Developmental Programming of Adult Disease. Nutrients. 2019;11(4):894.
21.   Goh Y.I., Bollano E., Einarson T.R., Koren G. Prenatal multivitamin supplementation and rates of congenital anomalies: a metaanalysis. J Obstet Gynaecol Can. 2006;28(8):680–689.
22.   Bjelakovic G., Nikolova D., Gluud L.L., Simo netti R.G., Gluud C. Antioxidant supplements for prevention of mortality in healthy parti cipants and patients with various diseases. Cochrane Database Syst Rev. 2012;2012(3):CD007176.
23.   Echeverría F., Valenzuela R., HernandezRodas  M.C., Valenzuela A. Docosahexaenoic acid (DHA), a fundamental fatty acid for the brain: New dietary sources. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2017;124:1–10.
24.   Серов В.Н., Сидельникова В.М. Омега3 полиненасыщенные жирные кислоты
в практике врача акушерагинеколога. Методические рекомендации для врачей акушеровгинекологов и врачей общей практики. М.; 2008. 24 с.
25.   Middleton P., Gomersall J.C., Gould J.F., Shepherd E., Olsen S.F., Makrides M. Omega3 fatty acid addition during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2018;11(11):CD003402.
26.   WHO Recommendations on antenatal care for a positive pregnancy experience. 2016.
27.   FIGO Working Group on Best Practice in MaternalFetal Medicine. Best practices in maternal fetal medicine. Int J Gynecol Obstet. 2015:128(1):80–82.
28.   Клинические рекомендации Минздрава РФ «Нормальная беременность». 2020.
29.   Ших Е.В., Махова А.А. Витаминноминеральный комплекс при беременности. М.: ГЭОТАРМедиа, 2016. 352 с.
30.   Рекомендации МАРС «Прегравидарная подготовка: клинический протокол». 2020.
31.   Shere M., Bapat P., Nickel C., Kapur B., Koren G. Association between use of oral contraceptives and folate status: a systematic review and metaanalysis. J Obstet Gynaecol Can. 2015;37(5):430–438.
32.   Romero R., Stanczyk F.Z. Progesterone is not the same as 17αhydroxyprogesterone caproate: implications for obstetrical practice. Am J Obstet Gynecol. 2013;208(6):421–426.
33.   Coomarasamy A., Devall A.J., Cheed V., Harb H. A randomized trial of progesterone in women with bleeding in early pregnancy. N Engl J Med. 2019;380(19):1815–1824.
34.   Da Silva R., Quiambao L.G., Sutherland A. Development and validation of a bordetella pertussis wholegenome screening strategy. J Immunol Res. 2020;2020:8202067.
35.   Cavoretto P., Candiani M., Giorgione V. Risk of spontaneous preterm birth in singleton pregnancies conceived after IVF/ICSI treatment: metaanalysis of cohort studies. Ultrasound Obstet Gynecol. 2018;51(1):43–53.
36.   Berntsen S., Larsen E.C., Pinborg A. Pregnancy outcomes following oocyte donation. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2021;70:81–91.
37.   Rizzello F., Coccia M.E., Fatini C. Comorbidities, risk factors and maternal/perinatal outcomes in oocyte donation pregnancies. Reprod Biomed Online. 2020;41(2):309–315.
38.   Häckl S., Conrad K.P., Baker V.L. Maternal vascular health in pregnancy and postpartum after assisted reproduction. Hypertension. 2020;75(2):549–560.
39.   West B.T., Kavoussi P.K., Odenwald K.C. Factors associated with subchorionic hematoma formation in pregnancies achieved via assisted reproductive technologies. J Assist Reprod Genet. 2020;37(2):305–309.
40.   Buckingham K., Farquhar C. Luteal phase support for assisted reproduction cycles. Cochrane Database Syst Rev. 2015;2015(7):CD009154.
41.   Shoham G., Leong M., Weissman A. A 10year followup on the practice of luteal phase support using worldwide webbased surveys. Reprod Biol Endocrinol. 2021;19(1):15.
42.   Devall A.J., Papadopoulou A., Podesek M. Progestogens for preventing miscarriage: a network metaanalysis. Cochrane Database Syst Rev. 2021;4(4):CD013792.
43.   Wu H., Zhang S., Lin X. Pregnancyrelated complications and perinatal outcomes following progesterone supplementation before 20 weeks of pregnancy in spontaneously achieved singleton pregnancies: a systematic review and metaanalysis. Reprod Biol Endocrinol. 2021;19(1):165.
44.   Morse N.L. Benefits of docosahexaenoic acid, folic acid, vitamin D and iodine on foetal and infant brain development and function following maternal supplementation during pregnancy and lactation. Nutrients. 2012;4(7):799–840.
45.   Морозова Е.А., Сергеева Р.Р., Петрова А.В., Багирова С.Ф., Шаймарданова Г.А. Роль перинатальных факторов в формировании психоневрологических расстройств. Практическая медицина. 2017;1(3):127.