Первые шаги клеточной терапии Covid-19

В сентябрьском номере EClinicalMedicine (2021) Perez-Martinez с соавт. опубликовал первый отчет о результатах пассивной адоптивной клеточной терапии больных COVID-19 с использованием Т-клеток памяти, полученных от перенесшего COVID-19 донора.

В настоящее время современная противовирусная фармакотерапия и введение плазмы перенесших COVID-19 не снижают смертность больных с тяжелым течением ковидной инфекции. Доказано, что на сегодняшний день только стероиды уменьшают смертность больных с тяжелым и критическим течением заболевания. Общеизвестно, что лимфопения, развившаяся на фоне COVID-19, относится к фактору риска негативного исхода ковидной инфекции, поэтому этот показатель может рассматриваться, как терапевтическое окно, в рамках которого можно использовать SARS-CoV-2-специфические Т-лимфоциты памяти, полученные от переболевших COVID-19 доноров.

Клиническое исследование I фазы однократных доз аллогенных CD45RA - Т-клеток памяти, полученных от переболевшего COVID-19 донора, была проведена на небольшой группе пациентов (n=9) с ковидной пневмонией и/или лимфопенией в Университетской клинике Ла-Пасе Мадрида (Испания).

Первичной конечной точкой была безопасность однократной инфузии Т-клеток памяти, забранных от здорового донора, перенесшего COVID-19, которая включала определение дозолимитирующей токсичности (DLT) и уровня рекомендуемой дозы для последующего клинического исследования фазы II (РДФ2). DLT определялась, как любое нежелательное явление (НЯ) ≥ 3 степени, связанное с инфузией Т-клеток памяти.

Вторичными точками исследования было время восстановления нормального количества лимфоцитов и устранения иммунной дисрегуляции; время до получения отрицательного результата ПЦР на SARS-CoV-2, динамика клинического улучшения, оцениваемого по 7-балльной порядковой шкале, и продолжительность пребывания в стационаре.

Дизайном исследования был предусмотрен мониторинг донорского химеризма и восстановления количества лимфоцитов в течение трех месяцев после инфузии. У всех пациентов были обследованы антигены гистосовместимости (HLA) на предмет соответствия донорскому генотипу HLA. Медиана сатурации кислорода включенных в исследование пациентов при поступлении составила 91% (МКИ 89,5–93). Исходные уровни С-реактивного белка, сывороточного ферритина и d-димера в исследуемой группе были аналогичны уровням соответствующих параметров большой популяции пациентов, проходивших стационарное лечение в клинике (n=2226). Семь пациентов из 9 получали ремдесивир, согласно национальным рекомендациям Испании. Дексаметазон (6 мг/сут.) и низкомолекулярный гепарин в качестве профилактики тромбоэмболических осложнений получали все пациенты вплоть до клинического улучшения. Кислородную поддержку осуществляли по мере необходимости при периферическом насыщении кислородом выше 94% через носовую канюлю или респираторную маску. Пациенты были распределены в 3 группы в зависимости от уровня дозы Т-клеток памяти, вводимой в первые 24 часа госпитализации. Пациенты 1-ой группы получили низкую дозу SARSCoV-2-специфических Т-клеток (1 × 10 5 клеток/кг), пациенты 2-ой группы – промежуточную дозу (5 × 10 5 клеток/кг), пациенты 3-ей группы – высокую дозу (1 × 10 6 клеток/кг).

Побочных эффектов не наблюдали. Клинический статус всех участников улучшился через шесть дней. Примечательно, что пациенты со средним и высоким баллом по шкале тяжести течения заболевания на скрининге на 2-й день после инфузии продемонстрировали улучшение баллов соответственно до низкого и среднего уровня. При тяжести клинических проявлений ковидной инфекции ˃3 баллов по 7-уровневой порядковой шкале улучшение регистрировали на 5-й день после инфузии, а через две недели - снижение этого показателя до 1. Восстановление количества лимфоцитов также наступало через две недели после процедуры; C-реактивный белок, отражающий выраженность воспаления, показал неуклонное снижение с 76,95 мг / л (МКИ 53,47–137,72) на скрининге до 37,8 мг / л (МКИ 15–103) на 2 день, до 10,25 мг / л (МКИ 4,6–47,2) на 6 день и до 2,3 мг / л (МКИ 0,75–98,5) на 14 день после инфузии. Донорский микрохимеризм отслеживали 4 недели после введения Т-клеток памяти. У всех пациентов сохранялась аллогенная популяция Т-клеток в течение 3 недель и более, которая снижалась одновременно с увеличением общего количества лимфоцитов. Через неделю после инфузии количество лимфоцитов возросло более, чем в 2 раза: с 0,96 × 10 9/л (МКИ 0,77–1,37) на скрининге до 1,76 ×10 9/л (МКИ 0,81–2,39) и достигло 2,19 ×10 9/л (МКИ 1,32–2,44) через две недели после инфузии. Среднее время получения отрицательного результата ПЦР на SARS-CoV-2 в 3-ех группах практически не различалось и составило 12,5 - 13 дней.

Результаты исследования показали, что адоптивная Т-клеточная терапия практически не проявляет токсичности. Известно, что синдром выброса цитокинов (CRS) относится к частому побочному эффекту трансплантации Т-клеток; однако в проведенном исследовании после инфузии Т- клеток признаков CRS не наблюдали. Ни один из исследуемых пациентов не нуждался в переводе в отделение интенсивной терапии. Все пациенты полностью выздоровели в течение 28-дневного периода.

Результаты данного исследования показали безопасность пассивной адоптивной клеточной терапии COVID-19 с использованием Т-клеток памяти. Следующий шаг состоит в разработке и проведении клинических исследований 2 фазы для доказательства эффективности метода.

фото: freepik.com