количество статей
2668
Исследования

Человеческие иммуноглобулины для внутривенного введения в лечении рассеянного склероза у детей: практическая неврология и доказательная медицина

Студеникин В.М. (д.м.н., проф.)
Кузенкова Л.М. (д.м.н., проф.)
Пак Л.А. (к.м.н)
Шелковский В.И. (к.м.н.)
НИИ педиатрии Научного центра здоровья детей РАМН
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Педиатрия" спецвыпуск | 2011
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
В статье рассматривается собственный и международный опыт применения человеческих иммуноглобулинов для внутривенного введения при лечении рассеянного склероза (РС). Отражены особенности использования этого средства иммунотерапии у детей с РС. Рассматриваются потенциальная роль и перспективы применения человечeских иммуноглобулинов для внутривенного введения в превентивной терапии РС ремиттирующе-рецидивирующего течения у детей.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: иммуноглобулины, рассеянный склероз, неврология, человеческие иммуноглобулины, лечение склероза, склероз, лечение рассеянного склероза, педиатрия, склероз у детей
В статье рассматривается собственный и международный опыт применения человеческих иммуноглобулинов для внутривенного введения при лечении рассеянного склероза (РС). Отражены особенности использования этого средства иммунотерапии у детей с РС. Рассматриваются потенциальная роль и перспективы применения человечeских иммуноглобулинов для внутривенного введения в превентивной терапии РС ремиттирующе-рецидивирующего течения у детей.

Рассеянный склероз (РС) – это хроническое, этиологически мультифакториальное прогрессирующее демиелинизирующее заболевание ЦНС, при котором появление склерозирующих бляшек в головном и/или спинном мозге характеризуется обострениями и ремиссиями [1]. PC – мультигенное заболевание с вовлечением локусов, имеющих разное значение в этнически вариабельных группах [1–4]. До 10% случаев дебюта РС приходится на детский возраст (до 18 лет) [5–9]. По типу течения выделяют следующие виды РС: первичный (первично-прогредиентный, или первично-прогрессирующий), вторичный (вторично-прогредиентный, или вторично-прогрессирующий), ремиттирующий, прогрессирующий с обострениями [2, 3]. Истинная этиология РС неизвестна, а патогенез болезни в настоящее время изучается. РС – заболевание, при котором происходит дегенерация миелина. Этот процесс включает демиелинизацию не только белого вещества, но и коры и глубоких ядер серого вещества мозга, а также диффузное поражение белого вещества. Атрофия серого вещества мозга не зависит от специфичных для РС повреждений; она приводит преимущественно к нарушениям физических функций, утомляемости, а также к когнитивным расстройствам [1–9].

В этиологии РС выделяют 2 группы важнейших факторов: наследственные (генетически обусловленные) и внешние (инфекционные и др.). Наследственная предрасположенность к РС определяется набором генов, как связанных, так и не связанных с иммунным ответом. В странах Европы РС часто ассоциируется с гаплотипом DR2 системы HLA 2-го типа; вероятно участие других локусов (гены Т-клеточного рецептора, фактора некроза опухолей, вариабельных участков иммуноглобулинов и др.). Возможно одновременное присутствие различных генов. Среди внешних факторов имеют значение следующие: частота перенесенных инфекций; воздействие патогенных возбудителей инфекций (вирус кори, вирус Epstein –Barr, другие герпесвирусы – особенно тип 6, парамиксовирусы, ретровирусы, вирус Canine Distemper и другие вирусные агенты, Mycoplasma pneumoniae, стафилококки, стрептококки, грибки и др.); контакты с домашними животными; контакты с токсическими веществами (острая и хроническая интоксикация СО, As, Pb, Zn, Mn и др.); экологическая обстановка в месте проживания пациента (уровень инсоляции и др.); особенности питания и построения пищевого рациона (интенсивное мясоедение с повышенным потреблением животных жиров, дефицит ряда витаминов – D, B12 и др., минеральных веществ, пищевой энергии и др.); другие внешние факторы (травмы головы разной степени тяжести и локализации, психоэмоциональный стресс). Понимание этиологии РС улучшилось после выделения из мозга и В-лимфоцитов пациентов с РС персистирующего специфического РС-ассоциированного ретровируса (РСАРВ), характерного только для этого вида демиелинизирующей патологии [1–9].

Основные патогенетические механизмы РС включают нарушения со стороны иммунной системы; функциональные нарушения гематоэнцефалического барьера (ГЭБ); воспалительный компонент (вне ГЭБ); демиелинизацию; потерю аксонов; «скарринг»-процесс [2–4]. Значимую роль в патогенезе аутоиммунного воспалительного процесса при РС играют провоспалительные цитокины. Развитию воспалительной реакции в ЦНС предшествует активация клеток иммунной системы с последующим их проникновением через ГЭБ. В патогенезе РС важная роль принадлежит развитию нейроаллергической реакции «антиген – антитело» в сочетании с деструкцией нервных и глиальных клеток, а также с нарушениями нормального метаболизма нервных клеток. Разрушение миелиновой оболочки носит локальный, но многоочаговый характер. Т-лимфоциты утрачивают способность различать «свои» и «чужие» антигены и распознают неповрежденные части ЦНС в качестве инородных. В результате запускаются воспалительные процессы с одновременной стимуляцией других клеток иммунной системы, а также цитокинов и антител [3].

Клинические проявления при РС чрезвычайно разнообразны и многочиcленны. Они включают поражения пирамидного пути, симптомы поражения мозжечка и его связей; признаки поражения черепных нервов; нарушения глубокой и поверхностной чувствительности; расстройства температурной чувствительности и болевой синдром; нарушения функций тазовых органов; зрительные расстройства; нейропсихологические симптомы и др. [1–9]. Ремиттирующий РС протекает с чередованием обoстрений и ремиссий, с полным или частичным восстановлением неврологических функций в периоды между обострениями. В периоде ремиссий при ремиттирующем РС отсутствует нарастание выраженности имеющихся симптомов. У 75–85% больных РС именно описываемое течение отмечается в начале болезни [2]. Этиотропной терапии РС не существует, а все лечебные мероприятия являются патогенетическими (предупреждение деструкции мозговой ткани активированными клетками иммунной системы и токсическими агентами) и симптоматическими (поддержание и коррекция поврежденных функций нервной системы и компенсация имеющихся нарушений) [1–10]. В Федеральном руководстве по лекарственному лечению (2011) предусмотрено использование в терапии РС следующих препаратов и методов лечения: 1) при обострении – глюкокортикоиды (метилпреднизолон и др.) и препараты АКТГ (его синтетический аналог – тетракозактид), плазмаферез; 2) для предупреждения обострений и прогрессирования инвалидности – интерферон бета (ИФН-β), глатирамера ацетат, цитостатики, человеческий иммуноглобулин для внутривенного введения [10].

Глатирамера ацетат в детском возрасте не используется. Другие инновационные препараты для лечения РС (кладрибин, финголимод, линомид, натализумаб и др.) противопоказаны пациентам в возрасте до 18 лет [11–14]. В периоде ремиссии и стабилизации РС (превентивная терапия при ремиттирующем и ремиттирующе-прогрессирующем течении болезни) применяются препараты ИФН-β (для подкожного и внутримышечного введения) или человеческие иммуноглобулины для внутривенного введения [11–16]. Последние считаются препаратами второго выбора для патогенетического лечения РС (после препаратов ИФН-β) и сравнительно широко используются в терапии РС у детей (в больших дозах) [17]. Режимы дозирования человеческих иммуноглобулинов для внутривенного введения при РС ремиттирующе-прогрессирующего течения (вне обострения) вариабельны: 0,4 г/кг (за 3 внутривенных введения) ежемесячно в течение 11 месяцев; 0,15–0,2 г/кг ежемесячно в течение 2 лет; 1,0 г/кг (в течение 2 дней подряд) ежемесячно в течение 6 месяцев. Наиболее распространен режим применения человеческого иммуноглобулина для внутривенного введения, предложенный A. Achiron и соавт. (1995, 1996, 1997, 1998, 2005): 0,4 г/кг через день в течение 5 дней), затем – 0,4 г/кг каждые 2 месяца в течение 2 лет [18–22].

C. Renoux и соавт. (2007) и другие исследователи считают, что при РС с началом в детском возрасте формирование стойкой инвалидности занимает больше времени, но это происходит в более юном возрасте, чем у больных с РС, дебютировавшим в периоде совершеннолетия [23, 24]. Существует большое количество работ, в которых авторы всесторонне отражают эффективность иммуноглобулинов для внутривенного введения при ремиттирующе-рецидивирующем РС, но в литературе представлены всего 4 исследования с адекватным дизайном [25–36]. Все они относятся ко второму классу доказательности (вследствие методологических и когортных ограничений) [37, 38]. В исследованиях, проведенных F. Fazekas и соавт. (1997), лечение РС с ремиттирующе-рецидивирующим течением препаратами человеческого иммуноглобулина для внутривенного введения в дозе 0,15–0,2 г/кг при введении с интервалами по 4 недели в течение 2 лет приводило к выраженному снижению частоты обострений болезни на 59% [29]. В работе A. Achiron и соавт. (1998) эффективность описываемой терапии была еще более выраженной; частота обострений рассеянного склероза снижалась на 63% [21]. Оба цитируемых исследования были плацебоконтролируемыми.

В дополнение к этому F. Fazekas и соавт. (1997) продемонстрировали статистически значимое улучшение состояния пациентов по шкале EDSS (англ. extended disability scale score) по сравнению с группой плацебо (на контингенте из 150 пациентов) [29]. Эффект от применения человеческих иммуноглобулинов для внутривенного введения в разных дозах (варьирующих от 0,2 до 0,4 г/кг) в исследованиях M. Lewanska и соавт. (2002) был положительным (по сравнению с плацебо), но одинаковым (отсутствие дозозависимости) [32]. В наблюдениях P.S. Sorensen и соавт. (1998) применение человеческих иммуноглобулинов для внутривенного введения в дозе 0,2 г/кг (1 раз в 4 недели) при ремиттирующе-рецидивирующем течении РС сопровождалось уменьшением числа новых, усиленных гадолинем, бляшек при МРТ-исследовании (в сравнении с группой плацебо) [36]. Метаанализ цитируемых исследований, проведенный P.S. Sorensen и соавт. (2002), позволил констатировать значительное снижение числа ежегодных обострений (р = 0,00003) и замедление прогрессирования РС (р = 0,04 – доказательность 1-го класса) [37]. Как указывают P. Rieckmann и соавт. (2004), на основании этих данных человеческие иммуноглобулины для внутривенного введения были рекомендованы в качестве терапии второй линии выбора при ремиттирующе-рецидивирующем течении РС (c оговоркой «если терапия первой линии препаратами для подкожного или внутримышечного введения плохо переносится») [33].

К сожалению, в своем большинстве указанные исследования преимущественно были представлены до 2000-х гг. Тем не менее A. Clegg и соавт. (2000) приводят в своем систематическом обзоре терапию человеческими иммуноглобулинами для внутривенного введения при РС в качестве одного из средств для предотвращения прогрессирования и снижения частоты обострений болезни [27]. В более позднем систематическом обзоре О. Gray и соавт. (2003) признают определенную доказательность пользы применения человеческих иммуноглобулинов для внутривенного введения в превентивном лечении обострений при ремиттирующе-рецидивирующем РС [31]. В свою очередь, P.S. Sоrensen (2003) называет внутривенные иммуноглобулины «ценной альтернативой» в лечении РС [38]. Появление в середине 1990-х гг. препаратов интерферона бета в определенной степени препятствовало дальнейшему продвижению иммуноглобулинов для внутривенного введения в качестве приоритетного средства для терапии РС. Несмотря на это обстоятельство, за рубежом и в Российской Федерации имеется многолетний положительный опыт применения человеческих иммуноглобулинов для внутривенного введения при РС. Ранее внутривенные иммуноглобулины также успешно применяли в лечении РС сотрудники Научного центра здоровья детей – О.В. Быкова (2002), Л.М. Высоцкая (2007) и А.Н. Платонова (2010), что задокументировано в их диссертационных работах и в соответствующих публикациях в медицинской периодике [39–41].

Более того, применение человеческих иммуноглобулинов для внутривенного введения при РС в нашей стране предусмотрено в действующем Протоколе ведения больных с РС (2006), утвержденном Министерством здравоохранения и социального развития Российской Федерации [42]. Проведенный нами предварительный анализ назначения иммуноглобулина для внутривенного введения (Интраглобин фирмы «Биотест Фарма», Германия, доза 0,2 г/кг 1 раз в месяц) детям с ремиттирующе-рецидивирующим течением РС в 2010–2011 гг. (10 пациентов) позволяет сделать вывод, что описываемая терапия способствует предупреждению клинических обострений РС (даже при наличии новых активных очагов демиелинизации при МРТ-исследовании). В дальнейшем предполагается проведение сравнительного исследования различных методов иммуномодулирующей терапии РС (в том числе человеческих иммуноглобулинов для внутривенного введения). S. Schwarz и соавт. (2009) подчеркивают, что человеческие иммуноглобулины для внутривенного введения – это безопасная терапия второй линии выбора при РС, хотя оптимальные дозы этого средства иммуногемотерапии пока не уточнены [34].

Признавая роль иммуноглобулинов для внутривенного введения в качестве лечения ремиттирующе-рецидивирующего РС второй линии выбора, P.S. Sorensen (2008) указывает, что для их превращения в терапевтическое средство первой линии выбора необходимо подтверждение положительного эффекта в ходе крупномасштабных плацебоконтролируемых исследований (или в ходе исследований, сопоставляющих эффективность уже одобренных лекарственных средств для лечения РС с человеческими иммуноглобулинами для внутривенного введения – с использованием адекватных клинических и МРТ-критериев) [35]. Аналогичная точка зрения приводится в работе И.Д. Фесенко (2007) [44]. Отнесение применения человеческих иммуноглобулинов для внутривенного введения при РС доказательной медициной к категории С не означает признание его низкой эффективности, а лишь отражает отсутствие адекватной доказательной базы (не уточнена максимально эффективная доза Ig и рекомендуемая продолжительность такого лечения). В лечении РС внутривенные иммуноглобулины занимают почетное место рядом с плазмаферезом (эффективность последнего в лечении РС в настоящее время также соответствует доказательствам категории С).

В последнем выпуске Федерального руководства по лекарственному лечению (формулярная система) (2011) указывается, что «при невозможности использовать препараты первой линии можно применить человеческие иммуноглобулины для внутривенного введения» [10]. Внутривенные иммуноглобулины могут применяться в лечении детей любого возраста, а самой юной пациентке в наших наблюдениях к моменту дебюта РС (достоверного) было менее четырех лет. Для сравнения: препараты интерферона-бета-1а можно назначать с 12 лет (для Авонекса с 2011 г.); глатирамера ацетат (Копаксон), интерферон-бета-1b (Ронбетал, Бетаферон, Экставиа), натализумаб (Тисабри), кладрибин (Мовектро) и финголимод (Гиления) – с 18 лет. Фактически отказ от применения человеческих иммуноглобулинов для внутривенного введения означает половинное обеднение терапевтических средств, доступных детским неврологам при РС. Если использование всех известных препаратов интерферона бета и даже натализумаба (Тисабри) сопряжено с проблемой формирования нейтрализующих антител (НАТ), что препятствует эффективной терапии РС, то о подобном феномене при использовании человеческих иммуноглобулинов для внутривенного введения не сообщается.

Одним из преимуществ человеческих иммуноглобулинов для внутривенного введения является отсутствие необходимости в частом их введении (ИФН-β вводятся через день); внутривенные иммуноглобулины достаточно вводить 1 раз в месяц. Выделение специалистами «педиатрического РС» (с недавнего времени) как состояния, имеющего ряд отличий от РС у совершеннолетних пациентов, также предполагает особую роль человеческих иммуноглобулинов для внутривенного введения в детском возрасте. В частности, речь идет о преобладании воспалительного компонента болезни над демиелинизирующим процессом (адекватная мишень для внутривенных иммуноглобулинов). Как указывает S.N. Tenembaum (2010), до трети пациентов с педиатрическим РС не реагируют на терпию ИФН-β (и глатирамера ацетатом), вследствие чего им требуется лечение второй линии выбора (внутривенные иммуноглобулины) [45]. Сравнительная безопасность терапии РС препаратами человеческих иммуноглобулинов для внутривенного введения косвенно подтверждается недавно сложившейся тенденцией к их назначению беременным пациенткам, страдающим РС.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: иммуноглобулины, рассеянный склероз, неврология, человеческие иммуноглобулины, лечение склероза, склероз, лечение рассеянного склероза, педиатрия, склероз у детей

1. Высоцкая Л.М., Маслова О.И., Cтуденикин В.М., Быкова О.В. и др. Рассеянный склероз у детей // Вопросы современной педиатрии. 2004. Т. 3. № 6. С. 50–54.
2. Cree B.A.C. Multiple sclerosis & demyelinating disease. Chapter 17 // Current diagnosis & treatment / Ed. by J.C.M. Brust. New York – Chicago: Lange Medical Books/McGraw-Hill (Medical Publishing Division), 2007. P. 245–261.
3. Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания / Под ред. Е.И. Гусева, И.А. Завалишина, А.Н. Бойко М.: Миклош, 2004. 540 с.
4. Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н. Рассеянный склероз: руководство для врачей. 2-е изд. М.: МЕДпресс-информ, 2010. 272 с.
5. Banwell B.L. Pediatric multiple sclerosis // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2004. Vol. 4. № 3. P. 245–252.
6. Рассеянный склероз у детей и подростков: Методические рекомендации (№ 40) Департамента здравоохранения Правительства Москвы. М., 2003. 22 с.
7. Chabas D., Strober J., Waubant E. Pediatric multiple sclerosis // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2008. Vol. 8. № 5. P. 434–441.
8. Yeh E.A., Chitnis T., Krupp L., Ness J., Chabas D., Kuntz N., Waubant E.; U.S. Network of Pediatric Multiple Sclerosis Centers of Excellence. Pediatric multiple sclerosis // Nat. Rev. Neurol. 2009. Vol. 5. № 11. P. 621–631.
9. Rostásy K. Multiple sclerosis in children: clinical, diagnostic, and therapeutic aspects // Int. Rev. Neurobiol. 2007. Vol. 79. P. 269–279.
10. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Вып. XII. М.: Эхо, 2011. С. 324.
11. Lublin F. History of modern multiple sclerosis therapy // J. Neurol. 2005. Vol. 252. Suppl. 3. P. iii3–iii9.
12. Hilas O., Patel P.N., Lam S. Disease modifying agents for multiple sclerosis // Open Neurol. J. 2010. Vol. 4. P. 15–24.
13. Banwell B., Bar-Or A., Giovannoni G., Dale R.C., Tardieu M. Therapies for multiple sclerosis: considerations in the pediatric patient // Nat. Rev. Neurol. 2011. Vol. 7. № 2. P. 109–122.
14. Greenberg B.M., Calabresi P.A. Future directions in multiple sclerosis therapies // Semin. Neurol. 2008. Vol. 28. № 1. P. 121–127.
15. Cтуденикин В.М., Маслова О.И., Быкова О.В., Высоцкая Л.М. Опыт и перспективы нейромодулирующего лечения рассеянного склероза у детей // Альманах клинической медицины. Т. VIII. Ч. 3 / Под ред. В.И. Шумского. М.: МОНИКИ, 2005. С. 90–97.
16. Pohl D., Waubant E., Banwell B., Chabas D., Chitnis T., Weinstock-Guttman B., Tenembaum S.; International Pediatric MS Study Group. Treаtment of pediatric multiple sclerosis and variants // Neurology. 2007. Vol. 68. № 16. Suppl. 2. P. S54–S65.
17. Castillo-Trivino T., Mowry E.M., Gajofatto A., Chabas D., Crabtree-Hartman E., Cree B.A., Goodin D.S., Green A.J., Okuda D.T., Pelletier D., Zamvil S.S., Vittinghoff E., Waubant E. Switching multiple sclerosis with breakthrough disease to second-line therapy // PLoS One. 2011. Vol. 6. № 2. P. e16664.
18. Achiron A., Cohen I., Lider О.R., Melamed E. Intravenous immunoglobulin treatment in multiple sclerosis // Isr. J. Med. Sci. 1995. Vol. 31. № 1. P. 7–9.
19. Achiron A., Rotstein Z., Noy S., Mashiach S., Dulitzky M., Achiron R. Intravenous immunoglobulin treatment in the prevention of childbirth-associated acute exacerbations in multiple sclerosis: a pilot study // J. Neurol. 1996. Vol. 243. № 1. P. 25–28. 20. Achiron A., Rotstein Z., Barak Y., Saro
20. Achiron A., Rotstein Z., Barak Y., Sarova-Pinhas I. Intravenous immunoglobulin treatment in multiple sclerosis and experimental autoimmune encephalomyelitis – the Israeli experience. MS Study Group // Mult. Scler. 1997. Vol. 3. № 2. P. 142–144.
21. Achiron A., Gabbay U., Gilad R., Hassin-Baer S., Barak Y., Gornish M., Elizur A., Goldhammer Y., Sarova-Pinhas I. Intravenous immunoglobulin treatment in multiple sclerosis. Effect on relapses // Neurology. 1998. Vol. 50. № 2. P. 398–402.
22. Achiron A., Miron S. Intravenous immunoglobulin and multiple sclerosis // Clin. Rev. Allergy Immunol. 2005. Vol. 29. № 3. P. 247–254.
23. Mowry E.M. Natural history of multiple sclerosis: early prognostic factors // Neurol. Clin. 2011. Vol. 29. № 2. P. 279–292.
24. Renoux C., Vukusic S., Mikaeloff Y., Edan G., Clanet M., Dubois B., Debouverie M., Brochet B., Lebrun-Frenay C., Pelletier J., Moreau T., Lubetzki C., Vermersch P., Roullet E., Magy L., Tardieu M., Suissa S., Confavreux C.; Adult Neurology Departments KIDMUS Study Group. Natural history of multiple sclerosis with childhood onset // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 356. № 25. P. 2603–2613.
25. Fazekas F., Gold R., Hartung H.P., Strasser-Fuchs S. Immunoglobulins // Principles of treatments in multiple sclerosis / Ed. by C.P. Hawkins, J.S. Wolinsky. Oxford: Butterworth Heinemann, 2000. P. 95–113.
26. Bykova O., Boiko A., Maslova O., Studenikin V. et al. High dosage intravenous immunoglobulin G in children with multiple sclerosis // Mult. Scler. 2003. Vol. 9. Suppl. l. P. S125.
27. Clegg A., Bryant J., Milne R. Disease-modifying drugs for multiple sclerosis: a rapid and systematic review // Health Technol. Assess. 2000. Vol. 4. № 9. P. 1–101.
28. Elovaara I., Apostolski S., van Doorn P., Gilhus N.E., Hietaharju A., Honkaniemi J., van Schaik I.N., Scolding N., Soelberg Sørensen P., Udd B.; EFNS. EFNS guidelines for the use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases: EFNS task force on the use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases // Eur. J. Neurol. 2008. Vol. 15. № 9.
29. Fazekas F., Deisenhammer F., Strasser-Fuchs S., Nahler G., Mamoli B. Treatment effects of monthly intravenous immunoglobulin on patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: further analyses of the Austrian Immunoglobulin in MS study // Mult. Scler. 1997. Vol. 3. № 2. P. 137–141.
30. Ghezzi A. Therapeutic strategies in childhood multiple sclerosis // Ther. Adv. Neurol. Disord. 2010. Vol. 3. № 4. P. 217–228.
31. Gray O., McDonnell G.V., Forbes R.B. Intravenous immunoglobulins for multiple sclerosis // Cochrane Database Syst. Rev. 2003. № 4. CD002936.
32. Lewanska M., Zajdal M.S., Selmaj K. No difference in efficacy of two different doses of intravenous immunoglobulins in MS: clinical and MRI assessment // Eur. J. Neurol. 2002. Vol. 9. № 6. P. 565–572.
33. Rieckmann P., Toyka K.V., Bassetti C. et al. Escalating immunotherapy of multiple sclerosis – new aspects and practical application // J. Neurol. 2004. Vol. 251. № 11. P. 1329–1339.
34. Schwarz S., Meinck H.M., Storch-Hagenlocher B. Intravenous immunoglobulins in multiple sclerosis. An update // Nervenarzt. 2009. Vol. 80. № 8. P. 918–928.
35. Soelberg-Sorensen P. Intravenous polyclonal human immunoglobulins in multiple sclerosis // Neurodegener Dis. 2008. Vol. 5. № 1. P. 8–15.
36. Sorensen P.S., Wanscher B., Jensen C.V., Schreiber K., Blinkenberg M., Ravnborg M., Kirsmeier H., Larsen V.A., Lee M.L. Intravenous immunoglobulin G reduces MRI activity in relapsing multiple sclerosis // Neurology. 1998. Vol. 50. № 5. P. 1273–1281.
37. Sorensen P.S., Fazekas F., Lee M. Intravenous immunoglobulin G for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis: a meta-analysis // Eur. J. Neurol. 2002. Vol. 9. № 6. P. 557–563.
38. Sorensen P.S. Treatment of multiple sclerosis with intravenous immunoglobulin: review of clinical trials // Neurol. Sci. 2003. Vol. 24. Suppl. 4. P. S227–S230.
39. Быкова О.В. Особенности рассеянного склероза у детей: Автореф. дисс. … канд. мед. наук. М., 2002. 24 с.
40. Высоцкая Л.М. Особенности иммунологических и нейрофизиологических показателей у детей с рассеянным склерозом: Автореф. дисс. … канд. мед. наук. М., 2007. 26 с.
41. Платонова А.Н. Качество жизни подростков с рассеянным склерозом на фоне терапии интерферонами-бета: Автореф. дисс. … канд. мед. наук. М., 2010. 26 с.
42. Рассеянный склероз. Протокол ведения больных // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2006. № 2. С. 25–97.
43. Фесенко И.Д. Рациональное использование иммуноглобулина человеческого для внутривенного введения // Педиатрическая фармакология. 2007. Т. 4. № 1. C. 51–55.
44. Tenembaum S.N. Therapy of multiple sclerosis in children and adolescents // Clin. Neurol. Neurosurg. 2010. Vol. 112. № 7. P. 633–640.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео