Актуальные подходы к лечению СД 2 типа. Юбилейная научно-практическая конференция «Современные проблемы и инновации в эндокринологии»

Профессор А.С. Аметов

Профессор А.М. Мкртумян

Гомеостаз глюкозы в норме и при сахарном диабете 2 типа

Почему, несмотря на научные и монетарные усилия, ежегодно в мире от факторов, ассоциированных с сахарным диабетом (СД), умирает около 5 млн человек? По словам Александра Сергеевича АМЕТОВА, заведующего кафедрой эндокринологии Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования (РМАНПО), заслуженного деятеля науки РФ, д.м.н., профессора, более 80% пациентов на протяжении длительного периода времени имеют неконтролируемую глюкозотоксичность, создающую отрицательный метаболический фундамент. Этот метаболический фундамент в сочетании с генетической предрасположенностью приводит к выраженной клинике СД 2 типа.

Как же противостоять этой невидимой болезни, учитывая, что на момент постановки диагноза более 50% больных уже имеют поздние осложнения СД?

Приходится констатировать, что большинство алгоритмов по ведению больных СД 2 типа нацелены на снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) с помощью одного из шести классов сахароснижающих препаратов. Однако не меньшую роль играет вариабельность глюкозы в крови.

L. Monnier и соавт. (2003) при проведении суточного мониторирования глюкозы в крови у больных СД с HbA1c 6,5% установили значительную ее вариабельность в течение суток – от нарастания гипергликемии натощак, связанной с острой глюкозотоксичностью, до гипогликемии¹. В конечном итоге это негативно влияет на эндотелий. Подтверждением служат собственные данные, полученные при проведении суточного глюкокардиомониторирования пациентов с СД 2 типа, – многочисленные эпизоды ишемии с депрессией ST-сегмента, связанные с колебаниями глюкозы.

Гомеостаз – способность открытой системы сохранять постоянство внутреннего состояния посредством скоординированных реакций, направленных на поддержание динамического равновесия.

Контроль гомеостаза глюкозы представляет сложную, многофакторную, многоуровневую систему, обеспечивающую в финале физиологические параметры, практически исключающие наличие временных колебаний глюкозы. Особая роль в нем отводится бета-клеткам поджелудочной железы.

В организме человека от 1 до 3 млн островковых клеток. Установлено, что существует триггерный механизм, который дает разрешение на поступление глюкозы в клетки, где происходят метаболизм глюкозы с образованием аденозинтрифосфатазы (АТФ), закрытие камер АТФ-зависимых калиевых каналов, деполяризация клеточной мембраны, открытие кальциевых каналов, повышение концентрации внутриклеточного кальция и экзоцитоз гранул инсулина. Существует также метаболический механизм, работающий при наличии триггерного.

Следует напомнить, что помимо двухфазной секреции инсулина существует базальная и пульсовая секреция. Принципиально важно, чтобы пульсовая секреция инсулина совпадала с таковой глюкозы.

Функция бета-клеток помимо достижения гликемического контроля направлена на обеспечение органов и тканей важнейшим энергетическим субстратом, в первую очередь в ответ на системный запрос энергии в тканях головного мозга. Поэтому в данном случае можно говорить не просто о гомеостазе глюкозы, а о гомеостазе энергии в орга­низме.

Исследование, проведенное сотрудниками кафедры эндокринологии РМАНПО (15 здоровых добровольцев в возрасте 24 ± 1,4 года, с индексом массы тела 21,5 ± 1,7 кг/м², уровнем HbA1c 4,9 ± 0,3%), целью которого стала оценка вариабельности гликемии в различных ситуациях, в очередной раз подтвердило, что только жесткий ее контроль является залогом стабильного энергообеспечения.

Итак, специфический мембранный транспортер глюкозы 1-го типа (GLUT-1) от 50 до 60% глюкозы направляет в кору головного мозга, а транспортер 4-го типа (GLUT-4) – в мышцы и жировую ткань, откуда лептин «оповещает» головной мозг о запасах энергии. Далее целый ряд факторов (глюкокортико­иды, минералокортикоиды и пр.) контролирует высокие и низкие концентрации глюкозы, а также скорость, с которой глюкоза поступает в кору головного мозга. Организм защищается от глюкозотоксичности, она представляет опасность в первую очередь для коры головного мозга, так же как дефицит глюкозы, который чреват нейрогликопенией.

Свою лепту в регулирование гомеостаза глюкозы вносят глюкагон и инсулин, гепатоциты и гепатокины, синтезируемые клетками печени, миокины, гормоны желудочно-кишечного тракта.

Секреция инсулина и регулирование гомеостаза глюкозы реализуются под влиянием циркадных ритмов. На центральные часы влияет множество внешних сигналов, одним из основных признан свет, индуцирующий сигналы от сетчатки глаза через ретиногипоталамический тракт. Помимо центральных существуют периферические часы. Центральные и периферические часы регулируют все клеточные и метаболические функции, участвуют в обеспечении осцилляции, пульсовой секреции инсулина и глюкозы.

По мере старения организма прогрессирующе уменьшается масса функционирующих бета-клеток, снижается пропорция между инсулином и проинсулином, развивается гиперинсулинемия, последствием которой может стать развитие СД 2 типа.

Ведущую роль в дисфункции и гибели бета-клеток играют глюкозо- и липотоксичность.

Согласно новой концепции, СД 2 типа может развиваться не только вследствие апоптоза бета-клеток, но и вследствие бета-клеточной дедифференцировки и возможного перепро­граммирования бета-клеток в альфа-клетки.

Этапы прогрессирования бета-клеточной недостаточности можно представить следующим образом. Здоровая клетка под действием фактора FoxО1 становится метаболически негибкой с последующим преобразованием с учетом особенности клеток-предшественников и выполнением функций альфа-клеток. Итогом подобной дифференцировки становится потеря функции бета-клеток.

Однако не так давно получены обнадеживающие данные. Гипергликемия может не убивать бета-клетки, а делать их «молчаливыми»: они не будут реагировать на стимулы, в первую очередь на глюкозу. Следовательно, есть возможность восстановить их функцию, чувствительность.

«Сегодня мы стоим у истоков патогенетически обоснованной терапии, которую можно будет назначать, исходя из имеющихся дефектов», – констатировал профессор А.С. Аметов в заключение.

Старые и новые пероральные сахароснижающие препараты: конкуренты или выгодный тандем

Для того чтобы продемонстрировать алгоритм выбора оптимальной терапевтической опции при ведении больных с СД 2 типа и сердечно-сосудистыми рисками, Ашот Мусаелович МКРТУМЯН, заведующий кафедрой эндокринологии и диабетологии Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова, заслуженный врач РФ, д.м.н., профессор, начал свое выступление с разбора клинического случая.

Пациент (рост – 175 см, масса тела – 90 кг) курит, любит веселые застолья, ведет малоподвижный образ жизни (лишь изредка занимается теннисом, во время игры ощущает боли за грудиной и выраженную одышку).

В апреле 2011 г. госпитализирован в клинику с сердечным при­ступом.

Проведенное при госпитализации обследование показало наличие аритмии, тахикардии (по данным электрокардиограммы глубокие Т-зубцы), повышенного артериального давления (АД) – 160/90 мм рт. ст., дислипидемии (уровень общего холестерина – 6,2 ммоль/л, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) – 4,1 ммоль/л, триглицеридов – 3,4 ммоль/л, липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) – 1,03 ммоль/л (в пределах нормы)), повышенного уровня глюкозы натощак – от 6,6 до 7,7 ммоль/л. Оценка HbA1c не проводилась.

Как известно, коррекция сердечно-сосудистого риска требует многофакторного подхода, который предусматривает модификацию образа жизни, улучшение липидного обмена, нормализацию углеводного обмена, снижение АД².

При выписке из стационара пациенту рекомендовано лечение варфарином, бисопрололом 5 мг, периндоприлом 5 мг, симвастатином 20 мг. Сахароснижающие препараты не назначены.

За следующие четыре года состояние больного ухудшилось, на фоне депрессии масса тела увеличилась на 10 кг.

По словам профессора А.М. Мкрту­мяна, увеличение индекса массы тела (ИМТ) является фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (CCЗ). Так, повышение ИМТ на 1 кг/м² ассоциируется с увеличением риска ишемической болезни сердца (ИБС) на 13%, окружности талии на 1 см – риска развития ССЗ на 2%^3–5.

В июне 2015 г. после застолья пациент был госпитализирован в клинику с приступом острого панкреатита.

Распространенность панкреатита среди больных СД 2 типа и ожирением достаточно высока. Острый панкреатит может стать причиной развития диабетического кетоацидоза, что считается неблагоприятным прогнозом и ассоциируется с увеличением риска смерти.

При диабетическом кетоацидозе отмечается неспецифическое повышение уровней сывороточной амилазы и липазы. Необходимо отметить, что СД 2 типа считается одним из факторов риска развития рака поджелудочной железы.

Пациенту при госпитализации проведено лабораторное исследование крови и мочи. Результаты анализов показали повышенный уровень амилазы (1400 ЕД/л) и липазы (3200 ЕД/л) на фоне нормального уровня печеночных ферментов и снижения уровня общего холестерина (5,4 ммоль/л), ЛПНП (2,7 ммоль/л ) и триглицеридов (2,03 ммоль/л). Выявлены гипергликемия (> 9,9 ммоль/л), повышенный уровень HbA1c (7,7%) и микроальбуминурия (55 мг/дл) при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) 65 мл/мин/1,73 м².

Согласно алгоритму терапии СД 2 типа, принятому Международной диабетической федерацией (International Diabetes Federation – IDF) в 2012 г., пациенту необходимы модификация образа жизни и назначение препарата первой линии – метформина. Альтернативой метформину служат сульфонилмочевина, ингибиторы альфа-глюкозидазы. При неэффективности монотерапии назначается двойная комбинация пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП), затем трехкомпонентная терапия и, наконец, комбинированная инъекционная терапия. Сегодня обсуждается уже четырехкомпонентная терапия⁶.

Пациенту был назначен метформин 1000 мг с соблюдением диеты и повышением физической активности. Однако на фоне лечения целевые показатели не были достигнуты.

В январе 2016 г. во время обследования установлено, что на фоне лечения удалось снизить уровень HbA1c до 7,0%, массу тела – на 5 кг.

Какова должна быть дальнейшая терапевтическая тактика? Повысить дозу метформина невозможно. Так, на фоне метформина нежелательные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта отмечаются в 20–30% случаев, кроме того, около 60% пациентов не достигают целевых значений на такой терапии^7–9.

Было принято решение о снижении дозы метформина до 500 мг/сут, что оказалось явно недостаточным. Это показали результаты обследования при очередном визите к врачу в декабре 2016 г. На фоне хорошей переносимости малой дозы метформина отмечались повышение массы тела на 5 кг, уровня HbA1c до 8,5%, снижение СКФ до 45 мл/мин/1,73 м² и микроальбуминурия (50 мг/дл). Другие лабораторные показатели были в норме.

Поскольку больной перенес инфаркт миокарда, к терапии метформином в низкой дозе следует добавить препарат с хорошим профилем сердечно-сосудистой безопасности. Что является лучшим выбором для данного пациента?

Можно было бы использовать ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), однако больному, имеющему в анамнезе острый панкреатит, следует назначать их с осторожностью. Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) применяются в виде инъекций, а пациент предпочитает препараты в таблетированной форме. Это касается и инсулина, который еще рано использовать в данном случае и который к тому же ассоциируется с риском развития гипогликемии и прибавки массы тела. Нельзя назначить ингибиторы натрийглюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2), поскольку у больного низкая СКФ.

Улучшению контроля СД 2 типа на раннем этапе способствует терапия Диабетоном МВ 60 мг в одной таблетке. Диабетон МВ 60 мг (гликлазид) характеризуется высокой эффективностью, низким риском гипогликемий, нейтральным эффектом в отношении массы тела, хорошим профилем сердечно-сосудистой безопасности¹⁰.

В крупномасштабном исследовании ADVANCE с участием российских центров продемонстрировано, что на фоне терапии Диабетоном МВ в дозе 120 мг 71% пациентов достигали целевого уровня HbA1c 6,5% с низкой частотой  гипогликемий. Кроме того, отмечались нормализация микроальбуминурии в 57% случаев и тенденция к снижению сердечно-сосудистой смертности на 12%¹¹.

Таким образом, Диабетон МВ вполне укладывается в представление практикующего врача об оптимальном ПССП. К его преимуществам также следует отнести простоту применения, хорошую переносимость и приемлемую стоимость.

Производные сульфонилмочевины (ПСМ) – обоснованный и все еще ценный выбор. 

Гликлазид позиционируется как один из предпочтительных препаратов. Это нашло отражение в Южно-Азиатском согласительном заключении (2015), Датских рекомендациях (2013), Словацких рекомендациях (2015), Болгарских рекомендациях (2016).

Хорошо изучено влияние Диабетона МВ на массу тела и функцию бета-клеток поджелудочной железы.

Диабетон МВ снижает уровень окислительного стресса достоверно более выраженно, чем глибенкламид (р < 0,005), и более эффективно уменьшает апоптоз клеток. Для пациентов это означает прекращение гибели бета-клеток и сохранение их секреторной функции, следовательно, низкий риск вторичной резистентности и отсрочку назначения инсулинотерапии практически на шесть лет.

Важно и то, что Диабетон МВ в большей степени, чем глибенкламид, тормозит риск развития атеросклероза.

С чем это связано? В отличие от других молекул сульфонилмочевины у молекулы гликлазида есть аминоазабициклооктильное кольцо. С ним связывают нейтрализацию свободных радикалов и уникальные антиоксидантные свойства – влияние на апоптоз, уменьшение уровня очень мелких и плотных ЛПНП и превращение их в менее атерогенные.

Избирательное влияние гликлазида на бета-клетки позволяет выделить его из группы ПСМ. Существуют разные пути секреции инсулина, среди которых классическим считается связывание с SUR1-рецептором. Диабетон МВ действует только на классический SUR1-рецептор, осуществляя иной путь активации секреции инсулина – без гиперсекреции. Отсутствие двойной стимуляции позволяет избежать гиперсекреции, в том числе в условиях нормогликемии.

Бесспорно, гипогликемия – основной ограничивающий фактор к достижению гликемического контроля у пациентов с СД 2 типа. Риск гипогликемии служит барьером, который удерживает врачей от интенсификации терапии для достижения контроля над заболеванием.

В исследовании Ramadan Диабетон МВ 60 мг продемонстрировал беспрецедентную безопасность в отношении риска развития гипогликемии, сопоставимую с таковой ингибитора ДПП-4 ситаглиптина: частота случаев в группе Диабетона МВ 60 мг составила 6,6 против 6,7% в группе ситаглиптина¹².

Несомненным преимуществом препарата Диабетон МВ 60 мг считается нейтральное влияние на массу тела, даже у больных СД 2 типа с избыточной массой тела и ожирением (ИМТ 25–30 кг/м²) (результаты исследования ADVANCE).

На конгрессе Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology – ESC) в Барселоне в 2009 г. были представлены данные о влиянии различных ПСМ на риск смерти вследствие ССЗ у 8220 пациентов с СД 2 типа и инфарктом миокарда в анамнезе. Оценивалось влияние таких ПСМ, как глимепирид, Диабетон МВ, глибенкламид, глипизид, толбутамид, репаглинид, акарбоза. Для сравнения использовали данные по метформину. Превосходство продемонстрировал только Диабетон МВ. Терапия препаратом снижала риск смерти от ССЗ на 13%.

Проведенное после исследования Steno-2 наблюдение (в течение 21 года), цель которого заключалась в изучении влияния интенсивного многофакторного подхода к лечению СД 2 типа на отдаленный прогноз, показало преимущество Диабетона МВ¹³. Благодаря интенсивному многофакторному подходу у больных СД 2 типа прибавлялось 8,1 года жизни без сердечно-сосудистых осложнений.

Нарушение функции почек накладывает серьезные ограничения на выбор сахароснижающего препарата. Доказано, что Диабетон МВ улучшает почечные исходы – его применение приводит к снижению микроальбуминурии на 9%, протеинурии – на 30%, риска развития хронической почечной недостаточности у пациентов с нормальной почечной функцией – на 84%¹⁴.

Таким образом, Диабетон МВ является оптимальным выбором вследствие высокой эффективности, хорошей переносимости, защиты почек, нейтрального влияния на массу тела, хорошей сердечно-сосудистой безопасности, возможности титрации и сочетания с другими препаратами.

Именно Диабетон МВ стал для пациента препаратом выбора среди других ПСМ.

В марте 2017 г. в рамках обследования было отмечено, что пациент хорошо переносит Диабетон МВ, не имеет эпизодов гипогликемий, а также соблюдает все рекомендации по диете и физической активности – занимается теннисом два раза в неделю, похудел на 4 кг.

Лабораторные исследования крови и мочи также свидетельствуют, что выбранная терапевтическая опция в сочетании с модификацией образа жизни оказалась эффективной: гликемия – 5,8 ммоль/л, HbA1c – 7,1%, общий холестерин – 4,3 ммоль/л, ЛПНП – 1,9 ммоль/л, триглицериды – 1,8 ммоль/л, СКФ – 55 мл/мин/1,73 м².

Заключение

Стратегия интенсивного контроля гликемии имеет определяющее значение в снижении риска развития сосудистых осложнений при СД 2 типа. Применение Диабетона МВ 60 мг способствует достижению и поддержанию долгосрочного контроля гликемии, что позволяет рекомендовать его в качестве препарата выбора для больных СД 2 типа, особенно с сердечно-сосудистой патологией, а также с факторами риска ее развития.

Диабетон МВ является оптимальным выбором. Он продемонстрировал высокую эффективность, хорошую переносимость, протективное действие в отношении почек, нейтральное влияние на массу тела, сердечно-сосудистую безопасность.