Актуальные возможности современных инновационных препаратов в достижении долговременного контроля сахарного диабета 2 типа и снижении риска развития его осложнений
- Аннотация
- Статья
- Ссылки
? В настоящее время арсенал средств для лечения сахарного диабета 2 типа достаточно широк. Однако разработка новых препаратов продолжается. Какие перспективы в лечении заболевания открываются с их появлением
Стремительное увеличение распространенности сахарного диабета (СД) 2 типа считается одной из глобальных проблем мирового здравоохранения. Самыми опасными последствиями заболевания признаны системные сосудистые осложнения. Их развитие приводит к преждевременной инвалидизации и смерти пациентов. Поэтому целью фармакотерапии СД 2 типа является снижение риска развития микро- и макрососудистых осложнений посредством достижения целевых параметров гликемии. Однако достичь и поддерживать эффективный контроль гликемии по мере прогрессирования СД 2 типа возможно только при одновременном воздействии на несколько патогенетических механизмов заболевания.
Появление новых данных о патофизиологии СД 2 типа, влиянии разных терапевтических стратегий на темпы его прогрессирования легло в основу разработки инновационных сахароснижающих препаратов, к которым преимущественно относятся агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (арГПП-1), ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (иДПП-4) и ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 (иНГЛТ-2). Данные препараты способны управлять не только гликемией, но и другими факторами сердечно-сосудистого риска. Так, самыми распространенными факторами риска развития макрососудистых осложнений при СД 2 типа признаны ожирение, дислипидемия, артериальная гипертензия.
Особое место среди инновационных сахароснижающих препаратов занимают агонисты рецепторов ГПП-1. Это обусловлено тем, что глюкагоноподобный пептид 1 сам по себе является инсулинотропным гормоном. Он синтезируется и высвобождается L-клетками, расположенными в подвздошной и толстой кишке. ГПП-1 участвует во многих важных физиологических процессах, протекающих в тканях поджелудочной железы и других тканях, где представлены инкретиновые рецепторы. Речь, в частности, идет о головном мозге, сердце, сосудах, костной ткани и др.
Анализ результатов многочисленных исследований показал, что уменьшение инкретинового эффекта у больных СД 2 типа связано со сниженной секрецией ГПП-1 или ответом β-клеток на ГПП-1. Заместительная терапия агонистами рецепторов ГПП-1 позволяет обеспечивать нормальный уровень ГПП-1 в течение длительного времени, осуществлять физиологическую глюкозозависимую стимуляцию секреции инсулина. При этом она обладает и внегликемическими эффектами – снижение массы тела, артериального давления, коррекция дислипидемии.
Создание и внедрение в клиническую практику инкретин-направленной терапии стало поворотным моментом в диабетологии. Согласно российским алгоритмам оказания медицинской помощи больным СД, использование арГПП-1 допускается на всех этапах лечения как в виде моно-, так и в составе комбинированной терапии, в том числе с инсулином, в зависимости от исходного уровня гликированного гемоглобина (HbA1c).
? Каков сахароснижающий потенциал агонистов рецепторов ГПП-1 по сравнению с другими сахароснижающими препаратами
Высокая эффективность арГПП-1 на разных стадиях СД 2 типа подтверждена данными масштабных клинических исследований. Так, согласно результатам серии международных клинических исследований AWARD, дулаглутид характеризуется высоким сахароснижающим эффектом как в виде монотерапии, так и в комбинации с пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) и инсулином (с метформином или без него).
В исследованиях длительностью от 26 до 104 недель терапия дулаглутидом (Трулисити) сравнивалась с приемом плацебо, метформина, ситаглиптина, эксенатида, лираглутида и инсулина гларгин. Во всех исследованиях дулаглутид продемонстрировал клинически значимое улучшение контроля гликемии. При этом лечение дулаглутидом было эффективным вне зависимости от схемы терапии. Согласно полученным результатам, значимо большее число пациентов, применявших дулаглутид, достигало целевого показателя HbA1c менее 7%.
Особый интерес представляют результаты исследования AWARD-7, в котором сравнивались эффективность и безопасность дулаглутида и инсулина гларгин у пациентов с СД 2 типа и хронической болезнью почек средней и тяжелой степени. Установлено, что у получавших дулаглутид (Трулисити) по сравнению с применявшими инсулин не снижалась расчетная скорость клубочковой фильтрации. Эти данные позволили сократить список противопоказаний для назначения Трулисити, обозначенных в инструкции по применению препарата. Допустимая расчетная скорость клубочковой фильтрации была снижена до 15 мл/мин/1,73 м2.
В целом дулаглутид продемонстрировал дозозависимую, достоверно большую эффективность, чем метформин, ситаглиптин, эксенатид, инсулин гларгин, плацебо, и сопоставимую эффективность с лираглутидом.
Полученные в ходе клинических исследований доказательства высокой эффективности агонистов рецепторов ГПП-1 позволили лидерам мирового диабетологического сообщества – Американской диабетической ассоциации (American Diabetes Association – ADA) и Европейской ассоциации по изучению диабета (European Association for the Study of Diabetes – EASD) особо выделить их в своем консенсусе. Среди всех сахароснижающих препаратов неинсулинового ряда агонистам рецепторов ГПП-1 длительного действия была дана очень хорошая оценка. Они характеризуются как средства высокой и очень высокой эффективности.
Зарубежные и российские диабетологи рекомендуют эту группу препаратов на разных этапах терапии СД 2 типа у пациентов, нуждающихся в выраженном сахароснижающем эффекте (рисунок). В ситуациях, когда стоит вопрос об инъекционной терапии, агонисты рецепторов ГПП-1 рассматриваются в качестве более предпочтительного варианта, чем инсулин.
? Есть ли различия между агонистами рецепторов ГПП-1
Класс агонистов рецепторов ГПП-1 неоднороден. В него входят как препараты, синтезированные на основе молекулы эксенатида 4 и представляющие собой синтетическую форму гормона рептилий (эксенатид), так и препараты, созданные на основе молекулы ГПП-1 (лираглутид, дулаглутид, семаглутид).
Дулаглутид получен в результате соединения двух молекул – аналога ГПП-1 человека и измененного Fc-фрагмента человеческого иммуноглобулина G4. Часть дулаглутида, которая является аналогом ГПП-1, приблизительно на 90% гомологична человеческому ГПП-1.
Особенность строения молекулы дулаглутида (препарат Трулисити) обусловливает длительность действия, хорошую растворимость, меньшую иммуногенность.
Трулисити – это первый зарегистрированный в нашей стране препарат для лечения СД 2 типа, который вводится один раз в неделю. Режим его применения не зависит от приема пищи.
Создание пролонгированной формы арГПП-1 стало важным шагом в повышении приверженности больных СД 2 типа терапии. Доказательством тому служат данные, представленные на состоявшейся в июне этого года 80-й научной сессии ADA. Так, пациенты с СД 2 типа, получавшие дулаглутид, имели большую приверженность, дольше оставались на терапии и реже пропускали инъекции по сравнению с применявшими другие препараты арГПП-1 длительного действия.
? В настоящее время накоплена доказательная база о положительном действии ряда сахароснижающих препаратов на сердечно-сосудистые исходы…
Многочисленные исследования последних лет показали, что существует два класса препаратов, способных снижать риск развития сердечно-сосудистых событий, – это агонисты рецепторов ГПП-1 и ингибиторы НГЛТ-2. Так, в клинических исследованиях сердечно-сосудистой безопасности арГПП-1 были получены впечатляющие результаты в отношении улучшения сердечно-сосудистого прогноза, преимущественно у пациентов с установленными атеросклеротическими сосудистыми заболеваниями.
Это также нашло отражение в совместном консенсусе ADA/EASD 2018 г., согласно которому преферентными классами препаратов у больных СД 2 типа с состоявшимся атеросклеротическим сосудистым заболеванием или хронической болезнью почек являются арГПП-1 и иНГЛТ-2.
В обновленных алгоритмах оказания медицинской помощи больным диабетом Российского эндокринологического общества 2019 г. указано, что агонисты рецепторов ГПП-1 (лираглутид, дулаглутид, семаглутид) и ингибиторы НГЛТ-2 являются приоритетными при наличии сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза.
Согласно последним рекомендациям, пациентам с диабетом и атеросклеротическими сосудистыми заболеваниями или высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, впервые начинающим сахароснижающую терапию, предпочтительно назначать монотерапию арГПП-1 или иНГЛТ-2 с последующим добавлением метформина при недостижении целевого уровня HbA1c. Если данные пациенты уже находятся на монотерапии метформином, следует рассмотреть возможность добавления в схему лечения агониста рецепторов ГПП-1 или ингибитора НГЛТ-2.
? Какие ключевые моменты помогут практикующему врачу сделать выбор между ингибитором НГЛТ-2 и агонистом рецепторов ГПП-1
В последних алгоритмах Российской ассоциации эндокринологов подчеркнуто, что индивидуальный подход к каждому пациенту является приоритетным при выборе тактики лечения. При назначении терапии необходимо учитывать наличие сопутствующей патологии или факторов риска ее развития.
Несмотря на то что и в зарубежных, и в отечественных рекомендациях по терапии СД 2 типа оба инновационных класса (и арГПП-1, и иНГЛТ-2) рассматриваются как предпочтительные в связи с доказанными положительными эффектами не только в отношении углеводного обмена, но и других диабет-модифицирующих факторов, они имеют ряд различий, которые необходимо учитывать. Прежде всего они различаются механизмом действия и исходом терапии. Необходимо также отметить, что из двух групп препаратов именно агонисты рецепторов ГПП-1 воздействуют на максимальное количество звеньев патогенеза СД 2 типа. Кроме того, их можно сочетать с другими классами сахароснижающих препаратов, включая ингибиторы НГЛТ-2.
И в консенсусе ADA/EASD 2019 г., и в российских алгоритмах ингибиторы НГЛТ-2 рекомендованы как приоритетные при наличии у пациентов сердечной недостаточности, а арГПП-1 – при преобладании признаков атеросклеротического сердечно-сосудистого процесса.
Пациенты с СД нередко страдают патологией почек и мочевыводящих путей. При хронической болезни 1–3б стадий возможен выбор и арГПП-1, и иНГЛТ-2. Однако при скорости клубочковой фильтрации менее 45 мл/мин/1,73 м² ингибиторы НГЛТ-2 не показаны. В случае наличия урогенитальной инфекции нижних мочевыводящих путей (вульвовагиниты, баланиты, баланопоститы и др.) следует отдавать предпочтение арГПП-1, поскольку иНГЛТ-2 могут осложнить ее течение из-за вызываемой ими глюкозурии. Выбор в пользу агонистов рецепторов ГПП-1 обоснован у больных СД 2 типа с остеопоротическим переломом в анамнезе, так как в целом ряде исследований арГПП-1 продемонстрировали протективный эффект в отношении снижения минеральной плотности костной ткани.
Стоит также обратить внимание на возможность комбинации арГПП-1 и иНГЛТ-2. В частности, при сравнении комбинации дулаглутида в дозе 1,5 мг один раз в неделю с ингибитором НГЛТ-2 и комбинации ингибитора НГЛТ-2 с плацебо у больных СД 2 типа было отмечено преимущество первого подхода. На фоне использования комбинированной терапии дулаглутидом и ингибитором НГЛТ-2 уровень HbA1c снизился на 1,34%, в то время как на фоне применения комбинации ингибитора НГЛТ-2 и плацебо – лишь на 0,54%. Целевого показателя HbA1c менее 7% в группе дулаглутида и ингибитора НГЛТ-2 достигли 71%, в группе ингибитора НГЛТ-2 и плацебо – 32%.
? Среди многочисленных исследований сердечно-сосудистых исходов сахароснижающей терапии важное место занимает исследование REWIND. В чем его особенность
Крупномасштабное исследование REWIND, в котором дулаглутид в дозе 1,5 мг/нед назначали в дополнение к стандартной терапии СД 2 типа (метформин, производные сульфонилмочевины, инсулин и др.), уникально прежде всего тем, что в нем было продемонстрировано улучшение прогноза в отношении сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с сердечно-сосудистыми факторами риска.
REWIND – самое длительное исследование среди всех исследований агонистов рецепторов ГПП-1 (LEADER, SUSTAIN-6, ELIXA, EXCEL, Harmoni Outcomes) – медиана наблюдения составила 5,4 года (таблица).
Отличительной чертой исследования также стало участие широкой популяции пациентов. Всего в исследование REWIND был включен 9901 пациент с СД 2 типа (46% женщины) из 371 клиники 24 стран мира. Средний возраст больных составил 66 лет. Исходный уровень HbA1c – 7,3%.
У 69% участников исследования имели место факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, у 31% – подтверждены сердечно-сосудистые заболевания, обусловленные атеросклерозом. Более чем у 30% больных выявлена альбуминурия, около 10% – макроальбуминурия.
Первичная конечная точка исследования включала нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт и смерть от сердечно-сосудистых событий (3Р-МАСЕ). Получавшие дулаглутид имели лучший отдаленный прогноз по сравнению с не получавшими данный препарат. Дулаглутид в отличие от плацебо снижал частоту достижения первичной комбинированной конечной точки на 12%. При этом эффект дулаглутида в отношении профилактики сердечно-сосудистого риска отмечался после медианного периода наблюдения. Немаловажным считается и тот факт, что эффект дулаглутида был одинаковым у пациентов с установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями и у лиц с факторами риска их развития.
Следует отметить, что терапия дулаглутидом улучшала прогноз и в отношении микрососудистых осложнений. Согласно полученным данным, прием дулаглутида положительно влиял на функцию почек.
Таким образом, в исследовании REWIND было доказано, что применение препарата Трулисити позволяет снизить риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД 2 типа как с подтвержденными сердечно-сосудистыми заболеваниями, так и с факторами риска развития таковых.
Следовательно, Трулисити помогает решать задачи первичной и вторичной профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы.
? Как повлияли результаты исследования REWIND на подходы к терапии больных сахарным диабетом 2 типа
Результаты исследования REWIND стали основанием рекомендовать включение агонистов рецепторов ГПП-1 в состав терапии пациентов с СД 2 типа и сердечно-сосудистыми факторами риска для получения дополнительных преимуществ в отношении жизненного прогноза. Это нашло отражение в консенсусе ADA/EASD 2019 г. Согласно консенсусу, больным СД 2 типа, которые не достигают целевого уровня HbA1c на фоне терапии метформином и у которых повышен риск развития атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, предпочтительно назначать арГПП-1 с доказанными преимуществами в отношении сердечно-сосудистых событий или иНГЛТ-2 с доказанными преимуществами при хронической сердечной недостаточности и/или прогрессировании хронической болезни почек. Среди агонистов рецепторов ГПП-1 наиболее высоким уровнем доказательности в плане первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний обладает дулаглутид.
Как уже отмечалось, агонисты рецепторов ГПП-1 и ингибиторы НГЛТ-2 рекомендованы в качестве первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний при наличии факторов риска и в алгоритмах Российского эндокринологического общества 2019 г.
? Каков портрет больного, которому предпочтительно назначать терапию дулаглутидом
С учетом большой доказательной базы дулаглутида, включая исследование REWIND, это прежде всего пациент, которому для достижения целевого значения гликемии необходим высокоэффективный сахароснижающий препарат, а также пациент с высоким сердечно-сосудистым риском. Как правило, у этого пациента помимо основной цели лечения (улучшение гликемического контроля) стоят еще несколько целей: снижение массы тела, нормализация артериального давления, липидного спектра крови. Как правило, это пациент с повышенным аппетитом и частыми гипогликемиями, а также низкой комплаентностью терапии. Назначение такому больному препарата Трулисити позволит успешно управлять заболеванием, а также обеспечит первичную и вторичную профилактику сердечно-сосудистой патологии.