Антифибротическое действие препарата Тыквеол у больных хроническим алкогольным стеатогепатитом

Таблица 1. Продолжительность злоупотребления алкоголем (по данным анамнеза)

Таблица 2. Продолжительность заболевания

Таблица 3. Динамика показателей синдромов цитолиза и холестаза у больных

Таблица 4. Динамика показателей липидограммы у больных при лечении Тыквеолом

Таблица 5. Динамика индекса фиброза печени на фоне терапии Тыквеолом

В рамках исследований изучаются как новые лекарственные средства (Сафиронил, Этаперсент), так и препараты, хорошо зарекомендовавшие себя как гепатопротекторы (Силимарин, Гептрал, эссенциальные фосфолипиды) и этиотропные средства (стандартные и пролонгированные интерфероны, ламивудин, глюкокортикоиды) (5).

В настоящее время «золотым стандартом» в определении фиброза является пункционная биопсия печени (ПБП) с последующей морфологической оценкой биоптата и определением стадии фиброза по METAVIR. Однако ПБП является инвазивным методом, возможны «ошибки попадания» и не может быть воспроизведена достаточно часто. Поэтому в последнее время активно разрабатываются неинвазивные методы оценки фиброза печени: инструментальные (краткосрочная эластография с помощью аппарата Fibro Scan, подсчет артерио-портального отношения при ультразвуковой доплеровской ангиографии, антипириновый и галактозный дыхательный тесты), определение сывороточных маркеров (коллагена IV типа, аминотерминального пропептида III проколлагена, тканевых ингибиторов металлопротеаз, матриксных металлопротеаз, гиалуроновой кислоты), диагностические шкалы (дискриминационная счетная шкала Bonacini, системы Fibrotest и APRI, счет Фориса) (4, 5). Среди последних мы используем дискриминантную счетную шкалу (ДСШ), позволяющую оценить индекс фиброза (ИФ) и через него определить стадию фиброза печени по METAVIR, используя 3 параметра: международное нормализованное отношение, количество тромбоцитов и соотношение активности АЛТ / АСТ. Мы сравнили данные, полученные при пункционной биопсии печени, с результатами изучения индекса фиброза (по дискриминационной счетной шкале) и получили очень высокий результат совпадений. ДСШ показала чувствительность 98% и специфичность 46% (1, 4).

Цель данной работы – изучение влияния препарата Тыквеол на фиброзообразование в печени по индексу фиброза при лечении хронического алкогольного стеатогепатита (ХАСГ). Отбор больных ХАСГ производился с учетом критериев, включенных в протокол клинического исследования.

Критерии включения больных в исследование:

• мужчины и женщины любого этнического происхождения в возрасте от 20 до 75 лет с индексом массы тела между 19 и 29; гепатомегалия и признаки жировой дистрофии печени (по данным УЗИ);
• уровень АЛТ должен превышать верхний лимит нормы как минимум в 1,5-3 раза.

Критерии исключения:

• больные с ХГ другой этиологии;
• больные ХГ в стадии цирроза печени;
• больные с тяжелыми сопутствующими заболеваниями – патология сердца с застойной сердечной недостаточностью, эндокринные заболевания (диффузно-токсический зоб с тиреотоксикозом, микседема, синдром Кушинга, ожирение III-IV степени, акромегалия), легочные обструктивные заболевания в стадии «легочного сердца», тяжелые гнойные процессы, злокачественные опухоли, длительный прием гепатотоксических лекарств;
• беременность и лактация;
• наркоманы и лица с любой лекарственной зависимостью.

Для оценки эффективности препарата Тыквеол была набрана группа из 30 больных, возраст которых колебался в пределах от 23 до 67 лет, составляя в среднем 50 ± 4,16 лет. По полу больные распределились следующим образом: 24 – мужчины (80%) и 6 – женщины (20%). Все пациенты в анамнезе злоупотребляли алкоголем, длительность воздействия этиологического фактора (таблица 1) в среднем составляла 14,5 лет (от 5 до 40 лет).

Пациенты имели ХАСГ различной степени активности: 14 больных (46%) – минимальной и по 8 больных (по 27%) – слабо выраженной и умеренно выраженной активности. Длительность заболевания составляла в среднем 5 лет (от впервые выявленного до 10 лет). Результаты изучения представлены в таблице 2.

Сопутствующие заболевания фиксировались у 25 больных (83% случаев): хронический алкогольный панкреатит в стадии ремиссии – у 8 больных (27%), язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки в стадии ремиссии – у 3 больных (10%), язвенная болезнь желудка в стадии ремиссии – у 1 пациента (3%), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь – у 2 больных (7%), постхолецистэктомический синдром – у 1  больного (3%), желчекаменная болезнь – у 2 больных (7%), хронический бескаменный холецистит  – у 4 больных (13%), хронический бронхит в стадии ремиссии – у 2 больных (7%), ИБС – у 7 больных (23%), гипертоническая болезнь – у  19 больных (63%), периферическая полинейропатия нижних конечностей алкогольного генеза – у 2 больных (7%), сахарный диабет 2 типа  – у 2 больных (7%) и мочекаменная болезнь – у 3 больных (10%). Группа исследуемых составила 30 пациентов. Исследование было открыто контролируемым.

Методика лечения: больные получали Тыквеол в дозе 3-4 капсулы 3 раза в день после еды в течение 3 месяцев, исключение составляли 2 пациента, у которых развились побочные явления, в данных случаях доза была снижена до 2 капсул 3 р./сут.

Эффективность лечения оценивалась по данным:

• УЗИ печени и селезенки – изменения размеров и структуры органов исходно и через 3 месяца лечения;
• биохимии крови – исходно и после лечения оценивались изменения показателей синдрома цитолиза (АЛТ, АСТ), синдрома холестаза (ГГТ, щелочной фосфатазы, общего билирубина), креатинина и глюкозы;
• липидограммы – исходно и после лечения изменения холестерина, триглицеридов, альфа-хо­лестерина (ЛПВП), бета-холестерина (ЛПНП), индекса атерогенности;
• анализа крови – исходно и после лечения изменения показателей гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов и СОЭ;
• коагулограммы крови – исходно и после лечения МНО;
• высчитывался индекс фиброза (ИФ) печени по дискриминационной счетной шкале Боначини (на основании данных количества тромбоцитов, МНО и отношения АЛТ/АСТ) исходно и после лечения;
• клинически – по срокам купирования болевого и диспепсического синдромов (боли в правом подреберье, изжоги, отрыжки, дисфагии, тошноты, рвоты, тяжести после еды и чувства быстрого насыщения).

Результаты лечения

Согласно данным УЗИ печени, исходно гепатомегалия встречалась у 28 пациентов (93%), нормальные размеры печени – у 2 больных (7%), у всех пациентов были признаки жировой дистрофии печени. Размеры селезенки и сосуды системы воротной вены были в пределах нормы.

После лечения у 17 больных (57%) размеры и структура печени не изменились, у 4 пациентов (13%) размеры печени уменьшились в среднем на 1,05 см по толщине обеих долей; у остальных колебания размеров печени были в пределах статистического разброса.

Показатели биохимическо­го анализа крови были оценены в динамике; полученные результаты представлены в таблице 3.

Как видно из таблицы, исходно отмечалось повышение АЛТ в 2,5 раза, АСТ в 2,4 раза, ГГТ в 3,5 раза и общего билирубина в 1,1 раз, при этом уровень ЩФ был в пределах нормы. После лечения фиксировалось достоверное снижение показателей АЛТ и АСТ до цифр, превышающих норму в 1,5 раза. При этом показатель АЛТ нормализовался у 12 больных (40%), снизился до цифр, превышающих норму в 1,9 раз у 14 пациентов (47%), у 4 больных (13%) уровень АЛТ повысился в 2,7 раз.

Показатель АСТ нормализовался у 16 больных (53%), снизился до цифр, превышающих норму в 1,6 раза у 11  пациентов (37%) и повысился у 3 пациентов (10%) до цифр, превышающих норму в 4 раза.

Показатель ГГТ нормализовался у 7 больных (22%), снизился у 14  пациентов (50%) и повысился у 8 больных (28%).

Уровень общего билирубина нормализовался у 17 больных (63%), снизился до цифры, превышающей норму в 1,5 раза у 5 больных (20%) и повысился до цифр, превышающих норму в 3,2 раза – у 8 пациентов (27%).

Показатель ЩФ снизился до цифры, превышающей норму в 1,5 раза у 4 из 7 больных, имевших исходно повышенные показатели; и повысился в среднем с 98,9 ЕД до 153,1  ЕД у 10 больных (33%). Показатели глюкозы и креатинина достоверно не изменились.

Результаты изучения липидного спектра у больных в динамике лечения представлены в таблице 4.

Как следует из таблицы, исходно средние показатели холестерина, триглицеридов, ЛПВП, ЛПНП и индекс атерогенности были в пределах нормы у 11 больных (37%), холестерин был повышен у 7 пациентов (23%), у них же были повышены ЛПНП и индекс атерогенности.

После лечения отмечена тенденция к снижению холестерина, триглицеридов, ЛПНП и индекса атерогенности, однако полученные данные носили недостоверный характер. Среди 11 больных с исходной гиперхолестеринемией фиксировались нормализация холестерина у 5 человек (46%), снижение в среднем на 0,27 ммоль/л у 4 человек (37%) и увеличение в среднем на 0,45 ммоль/л у 3  человек (18%); у оставшихся 19  больных с нормальным уровнем холестерина динамики не зафиксировано. Среди 7 больных с повышенным уровнем ЛПНП и повышенным индексом атерогенности показатели нормализовались у 4 человек (57%) и остались на исходной позиции у 3 (43%); у 23 пациентов показатели ЛПНП и индекса атерогенности не изменились.

По данным общего анализа крови, показатели эритроцитов, лейкоцитов, СОЭ, гемоглобина достоверно не изменялись.

Динамика индекса фиброза печени у больных представлена в таблице 5.

Как следует из таблицы 5, исходно ИФ 0-3 балла (слабый фиброз по МЕТАVIR) фиксировался у 20 больных (67%), ИФ 4-6 баллов (умеренно выраженный фиброз по МЕТАVIR) – у 8 больных (27%) и ИФ 7 баллов и более выраженный фиброз (при отсутствии физикальных признаков цирроза печени) – у 2 пациентов (7%).

После лечения ИФ не изменился у 10 больных (33%), уменьшился с 4 до 1,6 баллов у 15 больных (50%) и повысился с 2 до 3,2 баллов у 5  больных (17%). При этом у больных с ИФ 0-3 балла (слабый фиброз по МЕТАVIR) ИФ не изменился у 7 человек (35%), уменьшился с 2,6 до 0,88 баллов – у 9 человек (45%) и повысился с 1,5 до 2,5 балла – у 4 человек (20%).

У пациентов с ИФ 4-6 баллов (умеренный и выраженный фиброз по МЕТАVIR) ИФ не изменился у 3  человек (38%), снизился с 5,5 до 2  баллов – у 4 человек (50%) и повысился с 4 до 5 баллов – у 1 человека (12%). У больных с ИФ 7 и более баллов (при отсутствии признаков цирроза печени) ИФ снизился до 3  баллов (1 человек) и до 5 баллов (1 человек).

Динамика болевого и диспепсического синдромов представлена в таблице 6.

Как видно из таблицы 6, исходно преобладали боли в правом подреберье, тяжесть в эпигастрии после еды, горечь во рту, чувство быстрого насыщения и в меньшей степени изжога, тошнота, рвота, отрыжка.

После лечения боли были купированы у 6 больных в срок от 7 до 16 дней, уменьшились у 5 пациентов (через 10-20 дней) и сохранились прежними у 6 больных. Тяжесть после еды исчезла у 6 больных в срок от 4 до 24 дней, сохранилась – у 5  пациентов. Горечь во рту у 7 больных исчезла в срок от 5 до 7 дней, у 2 пациентов – сохранилась. Чувство быстрого насыщения беспокоило 4 больных и сохранилось на фоне проводимой терапии (ассоциированный симптом, связанный с желудочным «неблагополучием»). Изжога у 1 больного исчезла на 14 день, у 2 пациентов – сохранилась. Тошнота у 3 больных исчезла в срок от 8 до 12 дней лечения. Отрыжка, фиксированная у 2 больных, сохранилась.

Побочные эффекты отмечены у 3 пациентов (10%): у 2 больных (7%) появились боли в эпигастрии и в правом подреберье слабой интенсивности на 5 и 21-й день соответственно, после снижения дозы препарата до 2 капсул 3 раза в день боли уменьшились, и у одного пациента (3%) на 56 день лечения появились тошнота, однократная рвота и усиление болей в правом подреберье, что, возможно, связано с употреблением алкоголя.

Переносимость Тыквеола в целом хорошая, побочные эффекты были слабовыраженными и исчезли при уменьшении дозы до 2 капсул 3 раза в день.

Заключение

Тыквеол состоит из следующих компонентов: биологически активных веществ, получаемых из семян тыквы (каротиноиды, токоферолы, фосфолипиды, стерины, фосфаты, флавоноиды, витамины В_1, В₂, С и РР), насыщенных и полиненасыщенных жирных кислот (с долей линолевой кислоты не менее 51,7%), цинка, марганца, магния и кальция.

Терапия Тыквеолом сопровождалась снижением ИФ печени у 50% больных, имевших преимущественно умеренный и выраженный фиброз (у 15 из 30), не изменился ИФ у 33% больных, имевших слабый фиброз (у 7 из 20), и повысился ИФ у 17% больных, имевших в основном стадию слабого фиброза (у 4 из 5). Слабый фиброз по вычисленному индексу может характеризовать как слабый фиброз, так и его отсутствие, так что незначительная динамика у этой группы больных может быть квалифицирована как допускаемая статистическая погрешность. Следовательно, Тыквеол является препаратом, эффективно влияющим на фиброзообразование у больных с хроническим алкогольным стеатогепатитом.

Препарат обладает противовоспалительным и антидистрофическим эффектами, о чем свидетельствует динамика АЛТ и АСТ у 87-90% больных, ГГТ – у 68% пациентов, общего билирубина – у 83% пациентов и ЩФ – у 4 из 7 больных. Зафиксированное повышение биохимических показателей цитолиза и холестаза скорее всего связано с «зигзагом» (этаноловая нагрузка), так как других причин, которые могли привести к этому, не зафиксировано. К такому объяснению приглашает и быстрота динамики их к исходной позиции и отсутствие структурных изменений печени по данным УЗИ.

Общий антифибротический эффект Тыквеола выражается в благоприятном эффекте на синтез и обмен липидов (по данным ЛПНП и индекса атерогенности, нормализация показателей холестерина у 83% больных).

Переносимость препарата в целом хорошая, побочные эффекты встречались у 10% больных. Они были слабо выраженными, не потребовали отмены препарата и исчезли при уменьшении дозы в 1,5-2   раза исходной.

Тыквеол является эффективным препаратом в лечении хронического алкогольного стеатогепатита со степенью активности от минимальной до умеренно выраженной.

Лечение Тыквеолом привело к снижению фиброобразования (по данным ИФ, вычисленного по дискриминантной счетной шкале) у 50% больных, имевших в основном умеренный и выраженный фиброз. Тыквеол обладает противовоспалительным и антидистрофическим эффектами, что выражается в нормализации и снижении биохимических маркеров цитолиза и холестаза. Препарат эффективно восстанавливает липидный обмен (у 83% больных нормализуются уровни холестерина, ЛПНП и индекса атерогенности).