Атопический дерматит и его взаимосвязь с аутоиммунными заболеваниями у детей: анализ данных регистра REDERMA

Введение

Атопический дерматит (АтД) является многофакторным системным заболеванием, связанным с формированием хронического Th2-воспаления, в основе которого лежат нарушение эпидермального барьера и иммунная дисрегуляция у генетически предрасположенного индивидуума на фоне изменения видового разнообразия микробиома и влияния неблагоприятных факторов внешней среды. В последние годы все больше исследований подтверждают его связь с различными аутоиммунными заболеваниями (АИЗ), что особенно важно в педиатрической практике. За последние два десятилетия наблюдается значительное увеличение частоты АтД у детей, что связывают с влиянием факторов окружающей среды, урбанизации, изменением микробиоты кожи и кишечника, а также с широким использованием антибиотиков и антисептиков в раннем возрасте. Отдельное внимание уделяется гипотезе «гигиенической среды», согласно которой снижение контакта с микробами в раннем детстве может способствовать нарушению формирования иммунной толерантности и предрасполагать к развитию атопии и аутоиммунных заболеваний. Наличие атопического дерматита у ребенка ассоциировано с повышенным риском формирования других иммунно-опосредованных состояний, включая аутоиммунные заболевания, что подчеркивает необходимость междисциплинарного подхода к его диагностике и лечению. В представленной статье рассмотрена взаимосвязь между АтД и АИЗ у детей в возрасте от одного года до 18 лет на основании данных мировых регистров.

Иммунопатогенез атопического дерматита и аутоиммунных заболеваний

АИЗ определяются как группа из более чем 90 заболеваний, объединенных общим патогенезом адаптивного иммунного ответа на собственные антигены. Между АтД и АИЗ можно провести несколько параллелей, и эти взаимодействия, вероятно, объясняются несколькими причинно-следственными связями и каскадами аутоиммунных реакций. Во-первых, пациенты с АтД могут быть генетически предрасположены к развитию некоторых АИЗ. В одном из масштабных полногеномных исследований выявлено несколько локусов предрасположенности к АтД, связанных с регуляцией иммунитета и АИЗ [1]. У пациентов с АтД часто наблюдается нарушение кожного барьера из-за мутаций в гене филаггрина (FLG), что повышает проницаемость кожи для аллергенов и инфекционных агентов, дополнительно провоцируя иммунную активацию. Это может способствовать сенсибилизации организма и развитию системных аутоиммунных реакций. Некоторые АИЗ также имеют тенденцию к кластеризации, что, возможно, объясняется генетическими локусами риска, распределенными между несколькими заболеваниями [2]. Во-вторых, АтД является заболеванием с выраженной дисрегуляцией иммунного ответа, включающей гиперактивацию Т-хелперов второго типа (Th2), увеличение продукции провоспалительных цитокинов интерлейкинов (ИЛ) 4, ИЛ-5 и ИЛ-13, а также снижение активности регуляторных Т-клеток (Treg). Эта иммунная дисфункция способствует активации хронического воспаления и развитию аутоиммунных процессов. Накопленные данные также свидетельствуют о том, что у пациентов с тяжелым течением АтД выявлены повышенные уровни аутоантител против эпидермальных белков, таких как периплакин и десмоглеины, что подтверждает участие аутоиммунных механизмов [3].

Данные мировых регистров

Эпидемиологические данные свидетельствуют о значительном распространении АИЗ среди пациентов с АтД. Поперечное исследование 87 млн стационарных пациентов с 2002 по 2012 г. показало, что АтД связан с аутоиммунными заболеваниями, поражающими кожу (гнездная алопеция и хроническая крапивница), суставы (ревматоидный артрит и системная красная волчанка) или нервную систему (рассеянный склероз) [4].

Согласно национальному регистру, содержащему информацию обо всех госпитализациях и амбулаторных посещениях в системе здравоохранения Дании (Danish National Patient Register, DNPR), АтД ассоциирован более чем с тремя АИЗ (OR = 5,32; 95% ДИ 1,87–15,18). Среди них встречаемость гнездной алопеции составляет 0,95%, витилиго – 0,35%, целиакии – 0,35%, ревматоидного артрита – 1,55%, аутоиммунного тиреоидита – 0,32%  [5].

Исследование, проведенное на основе Шведского национального регистра пациентов (Swedish National Patient Register), выявило значимую связь между АтД и рядом АИЗ. В данную работу было включено более 100 тысяч человек с АтД, в том числе подростков. Частота конкретных аутоиммунных заболеваний у пациентов составляла: гнездная алопеция – 1,1%, витилиго – 0,5%, целиакия –1,1%, болезнь Крона – 0,9%, язвенный колит – 1,2%, системная красная волчанка – 0,2%, ревматоидный артрит – 0,9%, аутоиммунный тиреоидит – 1,3%, СД 1-го типа – 1,4% [6].

Анализ 14 обсервационных исследований показал, что пациенты с АтД имеют повышенный риск развития АИЗ [7].

В связи с установленной повышенной распространенностью отдельных аутоиммунных заболеваний у детей с умеренной и тяжелой формой АтД отмечена необходимость в систематическом и долговременном наблюдении за данной категорией пациентов. С этой целью был создан специализированный национальный регистр REDERMA, направленный на сбор, анализ и обобщение клинических данных о течении болезни, сопутствующих иммунных нарушениях и ответе на проводимую терапию. Этот регистр является важным инструментом для углубленного понимания взаимосвязи между атопическим дерматитом и аутоиммунной патологией в детской популяции, а также способствует разработке более персонализированных подходов к лечению и мониторингу таких пациентов.

В национальный регистр REDERMA, созданный в 2023 г., включены дети в возрасте от шести месяцев до 18 лет с установленным диагнозом атопического дерматита средней или тяжелой степени тяжести, находящиеся на местной и системной терапии с применением физиотерапевтических методов лечения.

В период с ноября 2023 г. по апрель 2025 г. 436 пациентов детского возраста были зарегистрированы и изучены на предмет тяжести заболевания. По результатам анализа, у 82,3% детей на момент начала исследования была выявлена ≥ 1 сопутствующая патология, в основном аллергические заболевания (66,3%), среди других сопутствующих заболеваний аутоиммунный характер выявлен в 16% случаев, из которых отмечена наибольшая встречаемость гнездной алопеции, витилиго, хронической крапивницы и целиакии.

В рамках диагностики с целью исключения аутоиммунной патологии у пациентов с атопическим дерматитом использовали следующие диагностические мероприятия:

• лабораторная диагностика – исследование титра антинуклеарных антител, антител к тиреоидной пероксидазе, антител к тканевой трансглутаминазе IgA/IgG, общего иммуноглобулина Е (IgE) и специфических IgE;
• клинико-лабораторная оценка функции щитовидной железы (тиреотропный гормон (ТТГ), свободный Т4) с последующей ультразвуковой верификацией по необходимости;
• скрининг аутоиммунных заболеваний желудочно-кишечного тракта – серологические тесты на целиакию;
• при наличии соответствующих клинических симптомов – исследование иммунологического профиля с углубленной оценкой лимфоцитарных субпопуляций и уровней провоспалительных цитокинов;
• инструментальные методы обследования: УЗИ органов брюшной полости, щитовидной железы, суставов (по показаниям).

Факторы риска развития аутоиммунных заболеваний у детей с АтД

Пациенты с АтД имеют повышенный риск развития аутоиммунных заболеваний вследствие взаимодействия генетической предрасположенности, нарушений иммунной регуляции, дисфункции кожного и кишечного барьеров, а также воздействия экологических факторов.

Современные исследования указывают на существующую корреляцию между степенью тяжести АтД и риском развития аутоиммунных заболеваний. Дети с умеренно тяжелым и тяжелым АтД имеют значительно более высокий риск развития таких аутоиммунных состояний, как сахарный диабет 1-го типа, целиакия, аутоиммунный тиреоидит, воспалительные заболевания кишечника и витилиго [8].

Раннее начало АтД (до двух лет) также ассоциировано с повышенным риском развития аутоиммунных заболеваний [9]. Это связано с особенностями формирования иммунной системы, нарушением эпидермального барьера и дисрегуляцией иммунного ответа в критические периоды раннего детства. В норме у младенцев наблюдается высокая активность Th2-клеток, обеспечивающая защиту от инфекций и способствующая созреванию иммунной системы. Однако у детей с ранним АтД происходит длительная гиперактивация Th2-пути, что приводит к дисрегуляции иммунного ответа [10].

У детей с тяжелым АтД наблюдаются выраженные изменения в составе микробиома кожи и кишечной микробиоты. Снижение количества бифидобактерий и лактобацилл в кишечнике сопровождается увеличением проницаемости эпителия, что ведет к транслокации бактериальных антигенов и системному воспалению [11], что, в свою очередь, повышает риск аутоиммунных реакций, таких как целиакия и воспалительные заболевания кишечника.

АтД также часто сопровождается другими атопическими заболеваниями, такими как бронхиальная астма (БА), аллергический ринит (АР) и пищевая аллергия (ПА), формируя так называемый атопический марш. Современные эпидемиологические и иммунологические исследования подтверждают, что наличие нескольких аллергических заболеваний значительно повышает риск развития аутоиммунных состояний [12]. Пациенты с АтД, БА, АР и ПА демонстрируют гиперактивность Th2-клеточного ответа, что приводит к продукции ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13 и способствует аллергическому воспалению. Однако у пациентов с сочетанием нескольких атопических заболеваний наблюдается сдвиг в сторону Th17- и Th1-опосредованного воспаления, которое характерно для аутоиммунных состояний [13].

Клинические последствия и необходимость мониторинга

С учетом высокой частоты сопутствующих АИЗ у детей с АтД необходимо проводить регулярный скрининг на возможные аутоиммунные нарушения.

Возможно проведение расширенного обследования пациентов, входящих в группу риска формирования аутоиммунных заболеваний: оценка функции щитовидной железы (определение ТТГ, Т4, антител к тиреопероксидазе), определение сенсибилизации к аллергенам путем выявления специфических IgE к спектру пищевых, бытовых, пыльцевых аллергенов, исключение целиакии с помощью серологического тестирования (антитела IgA, IgG к тканевой трансглутаминазе и глиадину), оценка состояния кожи на предмет витилиго и гнездной алопеции, проведение иммунологического обследования для выявления системных воспалительных заболеваний.

Пациенты с латентной аутоиммунной патологией чаще демонстрируют частичную или полную резистентность к стандартным противовоспалительным схемам лечения АтД. Раннее выявление таких состояний позволяет своевременно перейти на патогенетически обоснованную терапию, включая системные иммуномодуляторы или таргетные препараты (например, дупилумаб, ингибиторы янус-киназ), что снижает риск хронизации воспалительного процесса.

Заключение

Современные данные мировых регистров подтверждают значимую взаимосвязь между атопическим дерматитом и аутоиммунными заболеваниями у детей. Нарушение кожного барьера и иммунная дисрегуляция могут способствовать развитию системных аутоиммунных реакций. С учетом возрастающего риска АИЗ у пациентов с АтД необходимо внедрение комплексного подхода к диагностике и мониторингу состояния здоровья таких детей. Дальнейшие исследования позволят более точно определить механизмы данной ассоциации и разработать эффективные стратегии профилактики и лечения. 

Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии финансирования при подготовке рукописи.

Раскрытие интересов. Мурашкин Н.Н. – получение исследовательских грантов от фармацевтических компаний Janssen, Eli Lilly, Novartis, AbbVie, Pfizer, Amryt Pharma plc. Получение гонораров за научное консультирование от компаний Galderma, L'Oreal, NAOS, Pierre Fabre, Bayer, LEO Pharma, Pfizer, Sanofi, Novartis, AbbVie, Glenmark, Janssen, Invar, Librederm, Viatris, JGL, B.Braun, Swixx BioPharma.