Барьерные методы фармакотерапии аллергического ринита. Межрегиональный форум «Клиническая иммунология и аллергология – междисциплинарные проблемы»
- Аннотация
- Статья
- Ссылки
Аллергенное трансбарьерное принуждение к аллергическому ответу
На сегодняшний день наиболее распространенным и популярным считается представление об аллергии как ненормальной реакции организма на безобидные вещества (аллергены) [1]. Заведующий лабораторией ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России (Москва), вице-президент РААКИ, член-корреспондент РАМН, д.м.н., профессор Игорь Сергеевич ГУЩИН предложил рассмотреть суть аллергической формы реактивности с точки зрения основных патогенетических звеньев аллергического процесса, которые, в конечном счете, и приводят к клиническим проявлениям болезни. Аллерген, как и любой попавший в организм антиген, фрагментируется в макрофагах до упрощенных пептидов, которые представляются
В-лимфоцитам и Тh2-лимфоцитам (T-хелперы 2-го типа), способствующим выработке аллергенспецифического иммуноглобулина Е (IgE). Образовавшиеся IgE-антитела фиксируются на имеющих к ним очень высокое сродство специализированных рецепторах (Fc-эпсилон-рецепторы 1-го типа), расположенных на тучных клетках слизистых оболочек и соединительной ткани. При повторном поступлении аллерген связывается IgE-антителами, происходит активация тучных клеток, в результате чего из них секретируются медиаторы (гистамин, простагландин D2, лейкотриены C4, D4, E4), фактор активации тромбоцитов, которые вызывают повышение сосудистой проницаемости и отек ткани, сокращение гладкой мускулатуры, гиперсекрецию слизистых желез, раздражение периферических нервных окончаний. Эти изменения составляют основу ранней фазы аллергической реакции, проявляющейся уже через 20–30 минут после встречи с аллергеном. Помимо этого, высвобожденные медиаторы привлекают в зону аллергической реакции другие клетки-участницы – базофилы, эозинофилы, моноциты, лимфоциты, нейтрофилы, которые активируются и секретируют провоспалительные медиаторы. Действие этих клеток и их медиаторов формирует позднюю фазу аллергической реакции, которая развивается через 3–6 часов после контакта с аллергеном. Поздняя фаза обусловливает поддержание аллергического воспаления в ткани, хронизацию процесса, формирование тканевой гиперреактивности.
«Подобную реакцию аллергенспецифической гиперчувствительности, представляющую собой аллергенраспознающий и аллергенэлиминирующий механизмы, никак нельзя считать “ненормальной реакцией”, – комментирует профессор И.С. Гущин. – Еще в конце 70-х годов прошлого века я пришел к выводу, что измененная барьерная проницаемость для аллергенов представляет собой решающую форму предрасположения к аллергии, определяющую, “быть или не быть” аллергическому ответу». Позднее, благодаря данным многочисленных исследований, стало очевидно: нарушение проницаемости эпидермального барьера, слизистых оболочек может привести к проникновению в организм аллергена, что может послужить первичным дефектом в патогенезе аллергической реакции. Например, повышенная проницаемость эпидермального барьера, как правило, связана с неблагоприятным воздействием окружающей среды или генетическими факторами. Она может быть связана с множественными локусами на хромосоме 1q21, где расположен эпидермальный локус, или с утратой функции гена филаггрина. Доказано, что в сравнении со здоровыми лицами у индивидов с атопической предрасположенностью и больных атопическими заболеваниями проницаемость эпителиального барьера слизистой носа, бронхов, желудочно-кишечного тракта гораздо выше, а следовательно, острее проявления аллергического ответа.
«Таким образом, аллергия представляется нам как вынужденная реакция организма на поступление аллергенов в определенном дозовом и временном режиме при несостоятельности барьерных систем организма. В этой связи основные способы контроля аллергии должны быть направлены на восстановление барьера и устранение воздействия аллергена, а также на переключение иммунного ответа на новый тип (АСИТ) и подавление активности важнейших медиаторов», – отметил в завершение своего выступления профессор И.С. Гущин.
В начале своего доклада профессор кафедры аллергологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» (Москва), д.м.н. Наталья Михайловна НЕНАШЕВА дала оценку медико-социальной значимости аллергического ринита (АР). Сегодня АР является самым распространенным в мире аллергическим заболеванием – им страдают порядка 615 млн человек. Наиболее уязвимы в отношении АР жители развитых стран: в США им болеют 10–30% взрослых и 40% детей, в Англии – 24% населения, в Германии – 13–19,6%, в России – 12–24%. В большей степени АР подвержены дети. Так, согласно данным ФГУ «ЦНИИОИЗ», в 2009 г. в нашей стране АР был диагностирован у 193,6 детей и подростков и у 50,5 взрослых на 100 тысяч населения.
АР существенно снижает качество жизни больных и провоцирует развитие таких заболеваний ЛОР-органов, как острый и хронический риносинусит, средний экссудативный отит, аллергический конъюнктивит. В последние годы доказана тесная связь АР с бронхиальной астмой (БА): у 40% больных АР выявляется БА, 80% пациентов с БА страдают АР. «Результаты исследования, проведенного на нашей кафедре, говорят о том, что у 98% больных атопической астмой имеется аллергический ринит», – подчеркнула докладчик. Таким образом, по степени распространенности, медико-социальной значимости, влиянию на здоровье и качество жизни больных проблема АР может считаться одной из самых актуальных.
Известно, что в основе лечения АР лежат элиминационные мероприятия и фармакотерапия. Однако, как показывают данные американского исследования (Allergies in America: a landmark survey of nasal allergy sufferers), проведенного в 2006 г. с участием 2500 больных АР, большинство пациентов проявляют низкую приверженность лечению. В ходе исследования были выявлены следующие причины, по которым пациенты с АР прекращали принимать лекарственные препараты: наличие побочных эффектов (25%), неспособность обеспечивать 24-часовую эффективность (32%), отсутствие эффекта (37%). Однако даже высококомплаентные пациенты не получают существенного облегчения симптомов на фоне традиционной медикаментозной терапии АР. Согласно результатам последних исследований, порядка 20% больных со среднетяжелой и тяжелой степенью АР продолжают страдать от недуга, несмотря на полное соблюдение режима фармакотерапии [2]. «Видимо, нужно не просто купировать симптомы и последствия воспаления, а постараться предотвратить поступление аллергенов в организм с помощью создания барьера в слизистой оболочке носа, в чем может помочь Назаваль – микродисперсный порошок целлюлозы в спрее-дозаторе», – комментирует профессор Н.М. Ненашева.
Назаваль (продается в 50 странах по всему миру, в том числе с 2009 г. и в России) предназначен для защиты слизистой оболочки носа от контакта с поллютантами и аэроаллергенами, поэтому показан для профилактики АР. При контакте с любой влажной поверхностью, включая слизистую носа, частицы микроцеллюлозы абсорбируют воду и превращаются в гель, который выводится при помощи механизма мукоцилиарного клиренса. «Целлюлоза состоит из длинных полимерных цепей, которые скреплены внутримолекулярными связями. Посредством включения в ее состав гидрофильных групп она постепенно разбухает и становится хорошо растворимым в воде полимером. Порошок попадает на слизистую оболочку носовых ходов, соединяется со слизью и образует прозрачный гелеобразный защитный слой, не мешающий дыханию и обонянию. Он выстилает носовую полость и служит барьером, препятствующим проникновению из воздуха в организм аэроаллергенов, поллютантов и других микрочастиц», – рассказывает профессор Н.Н. Ненашева.
Таким образом, Назаваль состоит только из натуральных компонентов, не оказывает системное действие, поэтому может использоваться у особых контингентов больных, в том числе у женщин в период беременности и кормления грудью. Назаваль не вызывает сонливости, не влияет на аппетит.
Назаваль отличается быстрым началом действия – облегчение симптомов наступает в течение от 10 мин до 3 часов, а также уникальной системой дозирования, размещенной внутри флакона. Система позволяет впрыскивать точно отмеренную дозу микродисперсной целлюлозы, обеспечивая равномерное распределение порошка в полости носа. Средний размер микрочастиц целлюлозы составляет 118 мкм (от 5 до 500 мкм), что позволяет им проникать только в носоглотку, не достигая трахеи, бронхов, бронхиол и альвеол. Рекомендованная дозировка – по одному впрыску в каждый носовой ход 3–4 раза в день.
Несмотря на то что Назаваль является медицинским изделием и не относится к фармакологическим препаратам, уже имеется обширный опыт клинических исследований, в которых изучалась эффективность этого препарата инертной целлюлозы для профилактики АР. В 2006 г. в Великобритании было проведено первое двойное слепое плацебоконтролируемое исследование применения Назаваля для облегчения симптомов АР [3]. У 97 пациентов с поллинозом в течение 4 недель в период обострения заболевания оценивалась эффективность Назаваля в сравнении с плацебо. Результаты исследования показали, что на фоне приема Назаваля сокращалось применение фармакологических препаратов для лечения АР –
57% больных, получавших Назаваль, не нуждались в дополнительных препаратах (рис. 1).
В других двух двойных слепых плацебоконтролируемых исследованиях с участием здоровых добровольцев изучались протекторные свойства Назаваля при индуцировании симптомов АР провокационным тестом. Анализ результатов показал, что на фоне применения Назаваля практически полностью прекращалось развитие симптомов АР, а значительное облегчение дыхания наступало уже через 3 часа после провокации специфическим аллергеном [4, 5] (рис. 2).
С 2009 г. в России также проведено достаточное количество исследований по изучению уникальных возможностей Назаваля. Например, группа авторов (И.В. Сидоренко, Т.В. Захаржевская, В.К. Трескунов) в ходе открытого несравнительного исследования изучала эффективность и безопасность Назаваля у 48 пациентов (25 взрослых и 23 ребенка) с персистирующим АР [6]. В ходе исследования было показано, что Назаваль уменьшает выраженность симптомов АР уже на первой неделе применения и улучшает качество жизни пациентов с АР более чем в 2 раза. Большинство врачей и пациентов оценили эффективность и переносимость Назаваля как «очень хорошую» и «хорошую» (табл. 1).
Профессор Н.М. Ненашева ознакомила участников симпозиума с результатами одного из последних исследований – 2011 года, – в котором изучалась эффективность микродисперсного порошка целлюлозы в составе комплексной терапии у 30 пациентов, страдающих АР средней степени тяжести в стадии обострения [7]. Пациенты были разделены на 2 группы: 1-я группа (10 человек) получала стандартную терапию (антигистаминные препараты II поколения группы цетиризина, сорбенты, топические глюкокортикостероиды), 2-я группа (20 человек) помимо основной терапии получала микродисперсный порошок целлюлозы (Назаваль) по 1 впрыску в каждый носовой ход 3 раза в день.
Как видно из данных таблицы 2, в группе пациентов, находившихся на стандартной терапии, отмечалась положительная динамика в течении АР, но достоверно значимые изменения произошли к концу наблюдения только в таких симптомах, как ринорея и заложенность носа. Во 2-й группе улучшение состояния отмечалось уже к концу первой недели от начала приема микродисперсного порошка целлюлозы. Анализ результатов через 4 недели наблюдения показал, что редукция таких симптомов АР, как ринорея, чихание, зуд в носу и его заложенность, была в 2,5 раза более выраженной у пациентов, получавших Назаваль в дополнение к стандартной терапии, по сравнению с пациентами 1-й группы.
При анализе результатов анкетирования (пациенты в начале и конце исследования заполняли анкету качества жизни больного АР) в группе, получавшей микродисперсный порошок целлюлозы, было выявлено статистически достоверное улучшение таких субъективных показателей, как виды деятельности, сон, общие симптомы, практические проблемы, носовые симптомы, эмоциональное состояние (р < 0,05 по сравнению с исходными показателями). При этом в группе пациентов, находившихся на стандартной терапии, диагностически значимых изменений не произошло. Повышение качества жизни пациентов в группе Назаваля свидетельствует об эффективности лечения при добавлении в состав комплексной терапии микродисперсного порошка целлюлозы.
«Таким образом, на сегодняшний день существует большая доказательная база эффективности и безопасности Назаваля в профилактике аллергического ринита, – констатировала профессор Н.М. Ненашева. – В начале своего доклада я приводила данные, свидетельствующие о невысокой приверженности больных АР традиционной фармакотерапии. Применение Назаваля позволит снизить лекарственную нагрузку на пациентов с АР и повысит их приверженность лечению». В подтверждение своих слов профессор Н.М. Ненашева привела данные опроса, проведенного среди 190 пользователей Назаваля: 86% респондентов отметили удобство его применения, 83% среди преимуществ назвали то, что он не содержит лекарственных препаратов, 74% – то, что Назаваль быстро приносит облегчение симптомов сезонного АР (рис. 3).
В конце своего выступления профессор Н.М. Ненашева подчеркнула, что защита слизистой оболочки носа с помощью Назаваля (микродисперсного порошка целлюлозы в спрее-дозаторе) обеспечивает дополнительный эффект в отношении профилактики АР, а в составе комплексной лекарственной терапии способствует более быстрому купированию клинических проявлений заболевания и улучшению качества жизни больных. Преимуществом средства Назаваль является высокая безопасность и возможность его применения у детей, у беременных и кормящих женщин.
Аллергический ринит – иммуноглобулин-Е-опосредованное воспаление слизистой оболочки полости носа – относится к хроническим заболеваниям, характеризующимся низким качеством жизни больных. «Согласно данным многочисленных исследований, – говорит старший научный сотрудник отделения аллергологии ФГБУ “ГНЦ Институт иммунологии” ФМБА России (Москва), к.м.н. Светлана Михайловна ШВЕЦ, – качество жизни пациентов с АР страдает так же, как у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями и сахарным диабетом. АР негативно влияет на повседневную активность, работоспособность и академическую успеваемость, на психоэмоциональное состояние больных. Плохо контролируемые симптомы АР могут быть причиной бессонницы или сонливости. Так, 77% больных АР имеют проблемы со сном».
Развитие АР происходит под воздействием ингаляционных аллергенов (пищевые практически не вызывают ринит!). Ингаляционные аллергены можно разделить на аллергены жилища (клещи домашней пыли и другие насекомые, перхоть домашних животных и др.) и аллергены окружающей среды (пыльца, плесень, профессиональные аллергены).
Алгоритм ведения больных АР включает использование таких методов, как элиминация аллергена, фармакотерапия, аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ), а также обучение пациентов. С.М. Швец более детально остановилась на профилактике АР, которая подразделяется на первичную, вторичную и третичную профилактику.
Первичная профилактика предполагает проведение мероприятий, направленных на улучшение здоровья человека и общества в целом при отсутствии у индивидуумов признаков сенсибилизации (адекватное питание, физическая активность и эмоциональное благополучие, вакцинация против инфекционных заболеваний и охрана окружающей среды).
В рамках вторичной профилактики пациентам, у которых имеются признаки сенсибилизации, но еще отсутствуют симптомы заболевания, проводят мероприятия по ранней диагностике АР и восстановлению нарушенного здоровья. Вторичная профилактика предполагает контроль за размножением клещей домашней пыли, обеспечение раздельного проживания пациента и домашних животных, выезд пациента в другую климатическую зону на период цветения причинно-значимых растений, заблаговременное, до начала обострения, применение рекомендованной терапии, раннее проведение АСИТ и другие мероприятия.
Третичной профилактикой АР являются меры, направленные на уменьшение клинических проявлений, предупреждение отдаленных последствий и адаптацию пациентов к заболеванию.
Традиционные элиминационные мероприятия достаточно трудоемки, требуют от пациента усердия и не всегда приводят к полному исчезновению симптомов болезни. Более того, элиминационные мероприятия значительно снижают качество жизни больного АР. В этой связи не удивительно, что больные АР демонстрируют низкую приверженность этому виду профилактики обострений заболевания. Согласно данным европейского исследования, в котором приняли участие 7000 больных АР из 10 стран Евросоюза, лишь 17% больных используют специальные постельные принадлежности, 15% отказались от ковров в доме, 28% чаще убираются в квартире, 22% держат окна закрытыми, 18% отказались от занятий на свежем воздухе, 25% – от контакта с домашними животными, 10% – от посещения друзей и родственников [8].
Учитывая, что нарушение барьерных функций (повышенная проницаемость) слизистой оболочки носа у больных АР является важнейшим звеном формирования аллергического ответа, докладчику представляется весьма перспективным применение микродисперсного порошка целлюлозы (Назаваль), механизм действия которого направлен на создание в полости носа естественного барьера, защищающего дыхательные пути от попадания аллергена на слизистую оболочку. Как следствие – Назаваль предотвращает развитие аллергической реакции.
С.М. Швец ознакомила участников симпозиума с результатами исследования, проведенного в ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России под руководством д.м.н., профессора Н.И. Ильиной, целью которого являлась оценка эффективности препарата целлюлозы растительного происхождения (Назаваль) у больных АР. В исследование, которое проводилось вне сезона пыления, вошли 30 больных АР (12 мужчин и 18 женщин, средний возраст – 28,5 ± 2,9 лет) со средней продолжительностью заболевания 10,7 ± 2,5 года (от 3 до 24 лет).
Во время первого визита пациенту проводились измерение назального форсированного инспираторного потока (PNIF), провокационный назальный тест с тест-контрольной жидкостью
(в случае отрицательного результата – повторное измерение PNIF) и провокационный назальный тест с дозированными причинно-значимыми аллергенами, начиная с минимального разведения 1/512, с постепенным повышением дозы аллергена до получения положительного результата (после нанесения каждой дозы аллергена повторно измеряли PNIF). Затем доза, на которую у больных отмечалась положительная реакция, фиксировалась. Во время второго визита у участников исследования оценивалось исходное состояние и измерялся PNIF, проводилось впрыскивание Назаваля по 1 дозе в каждый носовой ход. Спустя 20 минут после применения Назаваля проводились провокационные назальные тесты со специфическим аллергеном до получения положительного результата с последующим измерением PNIF.
Результаты исследования продемонстрировали высокую эффективность средства Назаваль: из 30 пациентов эффективность применения Назаваля отмечена у 28 человек (93,3%), что проявилось статистически достоверным уменьшением назальной реактивности на причинно-значимый аллерген (рис. 4). Так, средняя пороговая концентрация аллергена при проведении провокационных назальных тестов исходно составила 1250 PNU/мл, а после применения Назаваля – 5000 PNU/мл, при этом 4 пациента не отметили развития симптомов даже при провокации аллергеном в максимальной концентрации – 10 000 PNU/мл. Лучшие результаты были получены у пациентов с изолированной пыльцевой сенсибилизацией и легким течением ринита.
На основании результатов исследования эффективности препарата целлюлозы растительного происхождения (Назаваль) у больных АР докладчик делает следующие выводы:
- Назаваль в условиях провокации аллергеном обладает профилактическим действием и предотвращает развитие аллергической реакции;
- эффективность средства выше у пациентов с сезонным аллергическим ринитом;
- Назаваль необходимо применять до начала и продолжать в течение периода контакта с причинно-значимым аллергеном;
- необходимо учитывать, что после каждого высмаркивания следует повторить впрыскивание препарата для возобновления образования защитного слоя;
- преимуществом Назаваля является высокая степень безопасности, поскольку он содержит инертный натуральный мелкодисперсный порошок целлюлозы и не обладает системным действием, что позволяет назначать Назаваль детям, женщинам во время беременности и лактации.
«В ходе нескольких исследований [8, 9] были выявлены факторы, влияющие на восприятие больным препарата в форме назального спрея и в конечном счете определяющие приверженность больных АР лечению. Прежде всего, это эффективность, простота и удобство применения, отсутствие запаха, вкуса, раздражения слизистой оболочки носа и невысокая стоимость. Все эти характеристики в полной мере присущи Назавалю, поэтому он должен стать одним из самых востребованных медицинских средств у больных аллергическим ринитом», – отметила С.М. Швец.
Заключение
Подводя итоги симпозиума, член-корреспондент РАМН, профессор И.С. Гу-
щин акцентировал внимание врачей на механизме действия Назаваля. Микродисперсный порошок целлюлозы, попадая на слизистую оболочку носа, создает естественный барьер, защищая дыхательные пути от аллергенов и других поллютантов, тем самым предотвращая развитие аллергического ответа. Данные зарубежных и российских исследований свидетельствуют о целесообразности использования Назаваля для предупреждения развития клинических проявлений сезонного или интермиттирующего АР, а также уменьшения выраженности симптомов круглогодичного или персистирующего АР. Учитывая хорошую эффективность и высокий профиль безопасности Назаваля, его можно рекомендовать для профилактики аллергического ринита.