Биологическая терапия псориаза и псориатического артрита. XV Всероссийский съезд дерматовенерологов и косметологов. Сателлитный симпозиум компании «Янссен»

Профессор L. Puig

Рис. 1. Устойчивость биологической терапии

Рис. 2. Частота развития серьезных инфекций

Рис. 3. Частота злокачественных новообразований

Рис. 4. Эффективность устекинумаба в лечении псориаза у детей 12–18 лет (12-я неделя терапии)

К.м.н. М.М. Хобейш

Последние новости о биологической терапии псориаза и псориатического артрита: фокус на устекинумаб (ИЛ-12/23)

Эволюция биологической терапии идет по пути повышения эффективности и безопасности лекарственных средств, а также удобства их использования пациентом. К таким препаратам относится устекинумаб, представляющий собой человеческие моноклональные антитела, блокирующие биологическую активность интерлейкинов (ИЛ) 12 и 23. Профессор Luis PUIG (Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Барселона, Испания) обратил внимание аудитории на последние данные международных клинических исследований эффективности и безопасности устекинумаба при псориазе и псориатическом артрите.

Важным преимуществом биологического препарата, по мнению профессора, является продолжительность терапевтического эффекта. В рамках международного проспективного исследования PSOLAR изучались профиль безопасности и длительность применения (устойчивость) терапии у больных псориазом и псориатическим артритом^1, 2 (рис. 1).

Устекинумаб отличался наибольшей устойчивостью терапии по сравнению с инфликсимабом (р = 0,0014), адалимумабом (р < 0,0001) и этанерцептом (р < 0,0001). Так, пациенты, получавшие этанерцепт, в пять раз чаще прекращали лечение, чем принимавшие устекинумаб.

«В Испании мы применяем устекинумаб как в качестве препарата первой линии (чаще у пациентов с массой тела не выше 90 кг), так и у пациентов, которые ранее получали лечение блокаторами фактора некроза опухоли альфа», – уточнил докладчик.

Способность устекинумаба поддер­живать стойкий продолжительный эффект и приверженность терапии у больных подтверждают данные большого датского клинического исследования. Практически 70% пациентов соблюдали схему лечения устекинумабом в первые два-три года, в отличие от пациентов, принимавших блокаторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа)³. Это демонстрируют и данные исследования PSOLAR: устойчивость терапии устекинумабом была статистически выше, чем блокаторами ФНО-альфа, у пациентов с псориазом и псориатическим артритом. Похожая тенденция наблюдалась и в подгруппе наивных пациентов с псориатическим артритом, а также у больных псориатическим артритом, ранее использовавших биологические препараты.

Возможность экстраполировать результаты вышеперечисленных исследований в реальную клиническую практику была продемонстрирована L. Puig на примере собственного когортного исследования. В нем приняли участие 428 пациентов из двух лечебных учреждений. Больные в общей сложности получили 703 курса терапии: 231 курс – адалимумабом, 248 – этанерцептом, 140 – устекинумабом, 84 курса – инфликсимабом. «Мы пытались проанализировать, есть ли различия между препаратами, а также причины разных данных об устойчивости терапии этими препаратами», – пояснил докладчик.

Многие пациенты имели сопутствующие заболевания: артериальную гипертензию (30,9%), сахарный диабет (16,5%), дислипидемию (28,1%). Более 35% участников страдали псориатическим артритом. Более половины не получали ранее биологической терапии, в 76% случаев им назначалась комбинированная терапия – биопрепарат с метотрексатом. Биологические препараты применялись в соответствии с инструкцией к применению. При этом существовала возможность коррекции дозы в зависимости от клинического ответа (Psoriasis Area Severity Index (PASI) 75 или 90).

На 16-й неделе терапии PASI-75 достигли 60% пациентов, а PASI-90 – 41%. Медиана длительности применения препаратов в среднем составила 31 месяц. Полученные данные в двух учреждениях были равнозначными. Максимальный период наблюдения составил четыре года.

Результаты исследования подтвердили, что на фоне терапии устекинумабом достигается длительный клинический эффект и повышается приверженность лечению (по сравнению с другими биологическими препаратами). Так, к концу наблюдения из 77% больных, начавших лечение устекинумабом, 60% продолжили его прием (против 42% пациентов, принимавших инфликсимаб, 34% – принимавших адалимумаб и 30% пациентов, принимавших этанерцепт).

Далее профессор L. Puig проанализировал профиль безопасности препарата устекинумаб. Он отметил, что в регистре PSOLAR оценивалась частота развития сердечно-сосудистых рисков, инфекционных осложнений и онкологических заболеваний на фоне применения биологических и небиологических препаратов. Частота сердечно-сосудистых событий в среднем для всех препаратов составила 0,33 случая на 100 пациенто-лет. Среди факторов, повышающих указанный риск, названы мужской пол, пожилой возраст, курение⁴.

Применение биологических препаратов может повысить риск развития тяжелых инфекций. Данные исследования показали, что наибольшая частота инфекций отмечалась при применении инфликсимаба (2,49) и адалимумаба (1,97), а наименьшая – при приеме устекинумаба (0,83 случая на 100 пациенто-лет) (рис. 2)⁵. Предикторами развития тяжелых инфекций считаются пожилой возраст, диабет, наличие других инфекционных заболеваний в анамнезе, курение.

Результаты исследования не выявили значимой тенденции к увеличению случаев злокачественных новообразований. Так, частота развития злокачественных новообразований у больных, получавших устекинумаб, была сравнима с таковой среди населения в целом (рис. 3)⁶.

В исследовании фазы III CADMUS⁷ оценивалась безопасность и эффективность препарата устекинумаб по сравнению с плацебо при лечении пациентов от 12 до 18 лет, страдавших псориазом, у которых было поражено более 2% площади кожного покрова. При массе тела пациентов менее 60 кг назначалась половина стандартной дозы устекинумаба или 0,75 мг/кг, от 60 до 100 кг – 45 мг, свыше 100 кг – в дозе 90 мг (в соответствии с инструкцией к применению).

На 12-й неделе ответ по критериям PASI-75 отмечался у 78,4% пациентов, получавших половину стандартной дозы препарата, у 80,6% пациентов – при дозах 45 мг и 90 мг и у 10,8% пациентов, получавших плацебо. Ответ по критериям PASI-90 был выше в группах терапии устекинумабом – у 54,1 и 61,1% пациентов против 5,4% пациентов группы плацебо (рис. 4). PASI-100 достигли 38,9% пациентов, принимавших устекинумаб в стандартных дозах.

Полученный эффект сохранялся до 52-й недели терапии. Новые нежелательные явления у детей на фоне терапии устекинумабом не отмечены.

Итальянские исследователи установили, что на эффективность клинического ответа на терапию ингибитором ИЛ-12/23 может влиять наличие антигена HLA-C06. Доказано, что именно пациенты с положительным антигеном HLA-C06 достигали ответа по критериям PASI-90/100 на фоне лечения устекинумабом⁸.

Резюмируя сказанное, профессор L. Puig отметил, что устекинумаб отличается хорошим профилем безопасности, отсутствием снижения эффективности при длительном применении и более высокой комплаентностью по сравнению с другими биологическими препаратами.

Персонализированное лечение псориаза биологическими  препаратами: клинические разборы

Во втором докладе L. Puig представил собственные данные о применении устекинумаба. Он отметил, что достижение ответа является показателем успешности терапии. Прежде чем выбрать тактику лечения, следует тщательно обследовать пациента, оценить площадь поражения кожных покровов, состояние суставов, уточнить наличие сопутствующей патологии, факта курения, приема препаратов.

Клинический случай 1. Мужчина, 53 года. У больного повышенное артериальное давление, сахарный диабет типа 2, вульгарный псориаз с 36 лет плюс семейная история псориаза, псориатический артрит с 42 лет. Получал несколько курсов фототерапии ультрафиолетом (2006, 2008, 2009, 2011) и метотрексат в высокой дозе (15–20 мг/нед). В последнее время ухудшилось состояние кожного покрова и утяжелились проявления псориаза – PASI-16, площадь поражения составила не менее 26%. Общая оценка состояния больного врачом (Physician Global Assessment – PGA) – 4 балла.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) показало утолщение стенки сонной артерии, что дало основание отнести пациента к группе риска развития инсульта и инфаркта миокарда (степень риска 14% по шкале REGICOR).

У таких больных к выбору биологического препарата следует подходить особенно тщательно. Циклоспорин, например, повышает риск серьезных сердечно-сосудистых событий. Считается, что ингибиторы ФНО-альфа снижают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, а устекинумаб не повышает его, хотя требуются дальнейшие исследования в этом направлении.

Инфликсимаб и устекинумаб демонстрируют высокую клиническую эффективность, однако инфликсимаб в отличие от устекинумаба способен повышать массу тела, что нежелательно для больных сахарным диабетом. По мнению профессора L. Puig, наиболее оправданным в данном случае является назначение устекинумаба или адалимумаба.

Клинический случай 2. Женщина, 41 год. В течение 20 лет страдает бляшечным псориазом. Получала лечение эфализумабом в дозе 1 мг/кг. После непродолжительного улучшения (PASI-12) развился псориатический артрит. Пациентке назначили метотрексат в дозе 20 мг один раз в неделю. Через месяц лечения состояние ухудшилось – PASI-30.

В данном случае наиболее предпочтительными препаратами можно считать инфликсимаб и устекинумаб, которые способствуют быстрому и значительному улучшению состояния. Поскольку на фоне устекинумаба риск развития инфекций ниже (по сравнению с инфликсимабом и адалимумабом), выбор сделан в его пользу. «Этой пациентке назначили устекинумаб в стандартной дозе. Был получен достаточно хороший ответ», – констатировал профессор.

Таким образом, выбор биологической терапии псориаза и псориатического артрита должен основываться на индивидуальном подходе к больному. Именно персонализированный подход позволяет добиться значимого улучшения и стойкой ремиссии заболевания.

Ингибитор интерлейкинов 12, 23 – новые цели и возможности терапии псориаза, псориатического артрита

По данным доцента кафедры дерматовенерологии с клиникой Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова (ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова), руководителя Центра терапии генно-инженерными биологическими препаратами, к.м.н. Марианны Михайловны ХОБЕЙШ, у пациентов с тяжелым псориазом и псориатическим артритом риск смерти выше на 50%, при этом в половине случаев она обусловлена сердечно-сосудистыми нарушениями⁹.

Обычно больным среднетяжелым и тяжелым псориазом, псориатическим артритом назначают базисные противовоспалительные препараты – метотрексат, циклоспорин А, синтетические ретиноиды, сульфасалазин, системную фотохимиотерапию. При различной эффективности эти иммуносупрессивные средства и методы не лишены побочных эффектов, в частности повышение атерогенного риска и индуцирование гипертензии. Как следствие, имеются ограничения в применении. Именно поэтому при назначении терапии следует учитывать не только степень тяжести псориаза, псориатического артрита, но и коморбидный фон.

Согласно заключениям группы экспертов Европейского консенсуса по терапии среднетяжелого и тяжелого псориаза (Дельфийского консенсуса 2010 г.) системная иммуносупрессивная терапия, в том числе генно-инженерными биологическими препаратами, показана:

• при среднетяжелом и тяжелом (в том числе «проблемном») псориазе;

• активном прогрессирующем поражении опорно-двигательного аппарата при наличии факторов неблагоприятного прогноза;

• наличии коморбидных заболеваний.

Доказано, что патогенетическая терапия псориаза, псориатического артрита генно-инженерными биологическими препаратами снижает риск развития коморбидных заболеваний, в частности метаболического синдрома¹⁰, инсулинорезистентности, сахарного диабета типа 2.

В крупномасштабном международном регистре пациентов с псориазом и псориатическим артритом – PSOLAR, включавшем 12 093 больных, на протяжении восьми лет наблюдения оценивалась безопасность биологических препаратов и препаратов традиционной иммуносупрессивной терапии⁵. Самый высокий сердечно-сосудистый риск продемонстрировали небиологические препараты – 0,55 случая на 100 пациенто-лет. Наименьшим он оказался у устекинумаба – 0,28 случая на 100 пациенто-лет¹¹.

Для адекватного контроля псориаза необходимо блокировать активность ФНО-альфа – провоспалительного цитокина или биологическую активность ИЛ-12, -23 и -17, которые играют ключевую роль в патогенезе псориаза. По словам М.М. Хобейш, ингибиторы отдельных ИЛ отличаются высокоспецифичным, более избирательным характером воздействия на иммунопатогенетический каскад. В настоящее время врачи-дерматологи имеют в распоряжении только один представитель ингибиторов ИЛ – устекинумаб (ингибитор ИЛ-12/23). Препарат входит в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств (ЖНВЛС) и медико-экономические стандарты лечения псориаза.

Применение биологических препаратов (генно-инженерных моноклональных антител) позволяет добиться значительного или полного разрешения заболевания, предотвратить деструктивные изменения суставов у больных псориатическим артритом, обеспечить контроль над системным воспалением.

Согласно Федеральным клиническим рекомендациям по диагностике и лечению псориатического артрита (2013) при периферическом артрите, спондилите, энтезите и дактилите с умеренной или высокой активностью и наличии факторов неблагоприятного прогноза назначаются ингибиторы ФНО-альфа или препарат устекинумаб (степень рекомендаций А). При неэффективности одного ингибитора ФНО-альфа пациента переводят на лечение другим ингибитором ФНО-альфа или на моноклональные антитела к ИЛ-12/23 (устекинумаб).

В Центре терапии генно-инженерными биологическими препаратами на кафедре дерматовенерологии ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова накоплен успешный опыт применения устекинумаба у больных псориазом и псориатическим артритом. М.М. Хобейш привела в пример два клинических случая.

Клинический случай 1. Пациентка К., 23 года, инвалид второй группы. Наблюдается на кафедре дерматовенерологии с 2009 г., куда обратилась с жалобами на распространенное поражение кожи, выраженные боли и значительное ограничение объема движений, утреннюю тугоподвижность в области мелких и крупных суставов, псориатическое поражение ногтевых пластинок. Больна псориазом более 17 лет. Семейный анамнез отягощен (псориаз у матери). В течение последних семи лет наблюдалось утяжеление кожного процесса, склонность к универсализации вульгарного псориаза, боли в области грудного и поясничного отделов позвоночника, коленных суставах, межфаланговых и пястнофаланговых суставах кистей, плюснефаланговых и межфаланговых суставах ног.

Неоднократно лечилась в стационарах. По рекомендации ревматолога получала сульфасалазин (около девяти месяцев), циклоспорин (более шести месяцев), метотрексат в дозе 20–25 мг/нед в течение полутора лет. Выраженные боли в области пораженных суставов сохранялись, поэтому больная постоянно принимала нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в высокой дозе (200 мг/сут).

Проводимая терапия не давала положительного эффекта, отмечалось вовлечение в патологический процесс новых суставов. При этом появились побочные эффекты. Так, в результате длительного приема метотрексата повысился уровень трансаминаз в три раза от исходного, после каждого приема препарата отмечалась выраженная тошнота и рвота. При поступлении в клинику температура тела 38–39 °C, генерализованная лимфаденопатия, универсальный крупнобляшечный псориаз (площадь поражения кожи > 10%, PASI-58), активный прогрессирующий псориатический артрит с активной острофазовой реакцией (скорость оседания эритроцитов – 67–69 мм/ч).

Лечение: пациентке назначили терапию инфликсимабом. После трех введений препарата практически разрешился кожный процесс, снизились показатели острофазовой реакции, уменьшились боль и скованность суставов. Однако следующее введение препарата сопровождалось инфузионной реакцией, было констатировано уменьшение времени эффективного периода действия препарата, выявлен высокий уровень антител к нему (> 100).

Больная была переведена на устекинумаб в дозе 45 мг. Уже через четыре недели терапии отмечены положительный эффект на коже (PASI-50), снижение интенсивности боли в области мелких суставов кистей и стоп, количества опухших суставов, увеличение амплитуды движения. На восьмой неделе терапии устекинумабом наблюдалось практически полное очищение кожных покровов (PASI-90), снижение активности псориатического артрита по критериям Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatology – ACR) на 20%. К 12-й неделе сохранялись высокий ответ по PASI-90 и тенденция к уменьшению воспалительного процесса в суставах (ACR 50).

После пяти лет лечения устекинумабом у пациентки К. кожное поражение отсутствует (PASI-0), суставные боли практически не беспокоят, утренняя скованность не выражена, незначительный периартикулярный отек над левым коленным суставом, в области мелких суставов стоп (ACR 70), необходимость в применении НПВП возникает редко, серологическая ремиссия, рентгенографической прогрессии нет. Сейчас пациентка собирается замуж и планирует беременность. «Преимущество устекинумаба в том, что в случае плановой беременности или планового оперативного вмешательства в лечении можно взять паузу без значительной потери эффекта при возобновлении терапии», – уточнила докладчик.

Клинический случай 2. Пациентка С. Диагноз: распространенный вульгарный псориаз (площадь поражения кожи > 10%, PASI-14), прогрессирующий псориатический артрит, сахарный диабет типа 2, ожирение второй степени, артериальная гипертензия второй степени, сердечно-сосудистая недостаточность второй-третьей степени.

Лечение: принимала устекинумаб в стандартной дозе – 45 мг подкожно. Эффективность назначенной терапии отмечалась уже на восьмой неделе: PASI-50, ACR  20. После двух лет терапии зафиксировано практически полное очищение кожных покровов (PASI-90) и значительное улучшение псориатического артрита (ACR  90). «Какой-либо нестабильности в отношении сердечно-сосудистой недостаточности у пациентки на фоне терапии устекинумабом не наблюдалось. Безусловно, этот препарат у пациентов с сердечно-сосудистым риском предпочтителен», – пояснила М.М. Хобейш. Устекинумаб зарегистрирован в США, Европе, России. В декабре 2014 г. он был включен в перечень ЖНВЛС, а также в проект российских стандартов оказания медицинской помощи пациентам с псориазом и псориатическим артритом. В Федеральных клинических рекомендациях по лечению псориаза и псориатического артрита устекинумаб указан как препарат первой линии наряду с ингибиторами ФНО-альфа. В мае 2015 г. устекинумаб рекомендован Минздравом России к применению у детей, страдающих тяжелым псориазом, – с 12-летнего возраста.

Завершая выступление, М.М. Хобейш акцентировала внимание участников симпозиума на том, что устекинумаб трижды (в 2010, 2011 и 2012 гг.) завоевывал высочайшую награду фармацевтической индустрии – Prix Galien Award. При этом особо отмечались его новый механизм действия, значительная эффективность и режим дозирования.

Заключение

Обобщая изложенные докладчиками материалы, председатель симпозиума, заведующий кафедрой дерматовенерологии с клиникой ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, д.м.н., профессор Евгений Владиславович СОКОЛОВСКИЙ подчеркнул, что введение устекинумаба в терапию псориаза и псориатического артрита открывает новые перспективы для таких пациентов. Устекинумаб является высокоэффективным биологическим препаратом с хорошим профилем безопасности. Он позволяет добиться успеха даже после предшествующей неэффективности или непереносимости ингибиторов ФНО-альфа, метотрексата. Важно и то, что устекинумаб отличается высокой комплаентностью. Все это дает основание предполагать, что применение устекинумаба обеспечит стойкую клиническую ремиссию у значительной части пациентов.