Дексаметазон в терапии множественной миеломы

Рис. 1. Модель индукции дексаметазоном апоптоза в клетках множественной миеломы

Рис. 2. Медиана и интерквартильные интервалы концентрации дексаметазона при пероральном приеме и внутривенном введении

Таблица. Рекомендуемые дозы дексаметазона в комбинации с IMiDs

Множественная миелома (ММ) – злокачественная плазмоклеточная опухоль с характерными проявлениями в виде секреции моноклонального парапротеина, литического поражения костей, гиперкальциемии, анемии и почечной недостаточности. ММ чувствительна к терапии, но при этом не относится к излечимым заболеваниям [1]. Тем не менее достижения последних десятилетий в лечении ММ несомненны. С 1975–1977 гг. по 2002–2008 гг. фактическая пятилетняя общая выживаемость (ОВ) увеличилась с 25 до 46% [2]. Прогресс в лечении ММ обусловлен совершенствованием диагностических возможностей и трансплантационных технологий, а также появлением двух новых классов противоопухолевых препаратов – иммуномодулирующих агентов (талидомида, леналидомида, помалидомида) и ингибиторов протеосомы (бортезомиба, карфилозомиба).

Глюкокортикостероиды (ГКС) – производные холестерола с широким спектром биологической активности. Одним из ключевых свойств этих препаратов является способность индуцировать апоптоз в нормальных и опухолевых В-клетках, что определяет их важную роль в лечении ряда гемобластозов, включая ММ [3].

Дексаметазон – синтетический ГКС, представляющий собой метилированное производное фторпреднизолона. Широко используется в терапии ММ, обычно в комбинации с другими препаратами. Дексаметазон применяется во всех фазах лечения, включая индукцию, консолидацию и некоторые режимы поддерживающей терапии. Еще в 1992 г. исследователи из MD Anderson Cancer Center (США) установили, что высокие дозы дексаметазона (ВДД) (240 мг/м²/цикл) эффективны у 43% первичных пациентов с ММ [4].

Результаты рандомизированного исследования показали, что активность режима VAD (винкристин, доксорубицин, дексаметазон) сопоставима с таковой ВДД. Это свидетельствует о ключевой роли в данной схеме именно дексаметазона [4].

ВДД позволяют получить ответ у 40% пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ММ [5].

Комбинация бортезомиба и дексаметазона достаточно эффективна у пациентов как с первичной [6], так и с рецидивирующей и/или рефрактерной ММ [7].

В исследованиях in vitro показано, что дексаметазон и леналидомид обладают синергичным противоопухолевым эффектом в отношении клеток миеломных линий [8]. Комбинация иммуномодулятора (леналидомида, помалидомида) и дексаметазона считается общепринятым стандартом в лечении рецидивирующей и рефрактерной ММ [9, 10].

Механизм действия дексаметазона при множественной миеломе

Все ГКС проникают через клеточную мембрану посредством пассивной диффузии и связываются с глюкокортикостероидным рецептором (РГКС), расположенным в цитоплазме. Диффузии способствуют небольшой размер и липофильная структура этих гормонов. РГКС относится к ядерным рецепторам и кодируется геном NR3C1, структурно расположенным на 5-й хромосоме (регион 5q31) [11]. Полимодальные эффекты РГКС в разных типах клеток зависят от его изоформ. В результате альтернативного сплайсинга (процесс, позволяющий одному гену производить несколько мРНК и соответственно белков) продуцируется пять изоформ РГКС: доминирующие GR-альфа и GR-бета и менее изученные, более редкие варианты GR-гамма, GR-A и GR-P [3].

Не связанный с гормоном РГКС находится в цитоплазме клетки в составе белкового комплекса, включающего помимо него белок теплового шока hsp90 и еще нескольких протеинов, оказывающих ингибиторное влияние на рецептор [12]. Молекула hsp90 действует как шаперон, который не позволяет РГКС попасть в ядро клетки в не связанном с гормоном состоянии. Транскрипция при этом не запускается. После присоединения лиганда комплекс «РГКС – белок теплового шока» распадается, рецептор фосфорилируется и переносится в ядро, где взаимодействует с другими транскрипционными факторами, кофакторами и ДНК (рис. 1).

Передвигаясь по ДНК, комплекс «гормон – рецептор» способен индуцировать или подавлять экспрессию специфических таргетных генов посредством связывания с отвечающими элементами, локализованными в промоторных регионах этих генов (трансактивация) [13]. При этом трансляция соответствующих белков либо усиливается, либо подавляется. Такой механизм действия получил название геномного эффекта ГКС. Ген BCL2L11 кодирует проапоптотический белок Bim и привлекается в качестве ключевого гена смерти, вовлеченного в механизм индуцированного ГКС апоптоза, в том числе лимфоидных клеток [14, 15]. Трансактивация строго регулируется и обязательна для индукции ГКС апоптоза, протекающего по внутреннему митохондриальному пути [3, 14]. Ген TSC22D3 кодирует индуцируемый ГКС белок, структурно представляющий так называемую лейциновую застежку (GILZ) – самый мощный регулятор подконтрольных ГКС генов [16]. Белок GILZ вовлекается в множество сигнальных путей, включая ядерный фактор NF-kappa B и Ras, а также служит критичным медиатором для реализации терапевтического эффекта ГКС [16]. После освобождения от ДНК рецептор экспортируется в цитоплазму и повторно становится полностью компетентным для связывания лиганда и проведения сигнала [17].

Кроме того, комплекс «гормон – рецептор» способен связываться с другими транскрипционными факторами, находящимися в цитоплазме (трансрепрессия), в результате чего запускаются механизмы, получившие название негеномных. Наиболее вероятными мишенями для репрессивного воздействия дексаметазона и других ГКС, приводящего к апоптозу, служат два транскрипционных фактора: NF-kappa B [18] и активирующий белок AP-1 [19].

MM – молекулярно гетерогенное заболевание с хромосомными нарушениями, которые включают полные и частичные делеции 13-й или 17-й хромосомы, амплификацию 1q21, рекуррентные транслокации 14q32 или гипердиплоидность [20]. В отличие от нормальных плазмоцитов в миеломных клетках отмечается высокая экспрессия генов MMSET, FGFR3, CCND3, CCND1, MAF и MAFB, которые являются партнерскими генами для транслокации 14q32 [21]. В случае возникновения мутации в области протоонкогена MAF прогноз крайне неблагоприятный. Подобные мутации сопровождаются гиперэкспрессией генов c-MAF, MAFB, MAFA и наблюдаются при транслокациях t(14;16) и t(14;20) [22].

В исследованиях in vitro миеломные клеточные линии с экспрессией MAF и MMSET оказались чувствительными к проапоптотическому эффекту дексаметазона, а CCND1 – рефрактерными [23].

Фармакокинетика дексаметазона

После приема внутрь дексаметазон быстро и хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта (биодоступность – 70–80%), а максимальная концентрация достигается через один-два часа. С белками плазмы крови связывается до 70% препарата, в основном с транскортином. Дексаметазон легко преодолевает гистогематические барьеры, включая гематоэнцефалический и плацентарный [24]. Объем распределения составляет 2 л/кг. Биотрансформация в основном осуществляется в печени посредством конъюгации с глюкуроновой и серной кислотами до неактивных растворимых метаболитов. Выводится почками (максимум) и через кишечник, проникает в грудное молоко. Период полувыведения из крови составляет 1,8–3,5 часа, из тканей – 36–54 часа. У пациентов с хронической почечной недостаточностью экскреция дексаметазона не нарушается, коррекции доз не требуется [25].

Фармакокинетика дексаметазона зависит от способа введения. В исследовании, проведенном с участием пациентов с внебольничной пневмонией, было показано, что 6 мг перорального дексаметазона эквивалентно приблизительно 4 мг препарата, введенного внутривенно (рис. 2) [26].

У больных с кожной патологией 300 мг перорального дексаметазона при расчете площади под фармакологической кривой соответствовало 184 мг при внутривенном способе введения [27].

Особенности фармакокинетики дексаметазона при разных способах введения у пациентов с ММ не изучены. В большинстве клинических исследований в данной области использовался пероральный дексаметазон.

Дексаметазон в комбинации с другими противомиеломными препаратами

Сведения об активности бортезомиба при рецидивирующей и/или рефрактерной ММ получены в ходе двух клинических исследований фазы III APEX [28] и DOXIL-MMY-3001 [29].

На монотерапии бортезомибом у пациентов, получивших от одной до трех линий терапии, частота достижения общего ответа составила 41–43%, включая 2–9% полных ремиссий, медиана времени до прогрессирования (ВДП) – 6,2–6,5 месяца, ОВ – 29,8 месяца. В нескольких исследованиях фаз II и III было продемонстрировано, что добавление дексаметазона к бортезомибу существенно улучшает результаты [30–32].

В ретроспективном анализе объединенных данных исследований MMY-2045, APEX и DOXIL-MMY-3001 были выделены для парного сравнения две группы по 109 пациентов, получавших бортезомиб в комбинации с низкими дозами дексаметазона (НДД) (160 мг/цикл) или только бортезомиб [33]. Медианы кумулятивной дозы бортезомиба (27,02 и 28,60 мг/м²) и продолжительности терапии (19,6 и 17,6 недели) были сходными в обеих группах. Вероятность достижения ответа была выше (75 против 41%; относительный риск (ОР) 3,467; p < 0,001), а медианы ВДП (13,6 против 7,0 месяца; ОР 0,394; p = 0,003) и выживаемости без прогрессирования (ВБП) (11,9 против 6,4 месяца; ОР 0,595; p = 0,051) продолжительнее у пациентов, получавших комбинацию бортезомиба и дексаметазона, по сравнению с больными, принимавшими только бортезомиб. Различий по частоте нежелательных явлений всех степеней и случаев прекращения терапии вследствие токсичности не выявлено. Эти данные подтверждают потенциальную пользу включения дексаметазона в бортезомиб-содержащие схемы лечения рецидивирующей и/или рефрактерной ММ.

Комбинация иммуномодулирующих препаратов (Immunomodulatory Drugs, IMiDs) с дексаметазоном также считается общепринятым стандартом лечения рецидивирующей и/или рефрактерной ММ [1]. Первые клинические данные о том, что дексаметазон повышает активность IMiDs, были получены для талидомида.

В одном из первых исследований 28 пациентов с первичной ММ принимали талидомид в стартовой дозе 100–200 мг/сут с еженедельным повышением до максимально переносимой 600 мг/сут [34]. Половина больных параллельно получала дексаметазон (240 мг/м²/цикл). У пациентов обеих групп терапия продолжалась не менее трех месяцев. На терапию ответили 36% больных из группы талидомида и 72% – из группы талидомида и дексаметазона. Только во второй группе в 16% случаев была документирована полная ремиссия. Медиана времени до достижения ответа составила 4,2 и 0,7 месяца соответственно. Различий в токсичности между группами не зафиксировано. Авторы сделали однозначный вывод в пользу комбинации талидомида и дексаметазона.

Все значимые клинические исследования, касающиеся тестирования леналидомида как при первичной [35], так и рецидивирующей и/или рефрактерной ММ, проводились в комбинации с дексаметазоном [36].

В ранних исследованиях было показано, что добавление дексаметазона к леналидомиду позволяет получить ответ у пациентов, которые не ответили на монотерапию. В частности, в одном из исследований фазы II с участием
102 пациентов ответа на терапию достигли 25% больных с рецидивирующей и рефрактерной ММ. Для усиления терапии рефрактерным пациентам добавили дексаметазон (40 мг/сут в 1–4-й и 15–18-й дни; суммарно 320 мг/цикл), что позволило получить дополнительный ответ еще у 20 (29%) из 68 пациентов [37].

Значимость дексаметазона в комбинации с помалидомидом была протестирована в сравнительном клиническом исследовании фазы II [38]. В протокол СС-4047-ММ-002 включались пациенты с рецидивирующей и рефрактерной ММ, которые ранее обязательно получали леналидомид и бортезомиб и прогрессировали непосредственно на последней линии терапии или в пределах 60 дней после ее окончания. Больные получали помалидомид (4 мг/сут в 1–21-й/28-й дни) ± НДД (160 мг/цикл). Ключевой целью исследования была оценка ВБП. Участников исследования (n = 221) (медиана количества линий предшествующей терапии – 5, разброс – 1–13) рандомизировали в группу помалидомида и НДД (n = 113) и в группу только помалидомида (n = 108). На терапию ответили 33 и 18% больных (p = 0,013) соответственно. Медиана ВБП составила 4,2 и 2,7 месяца (ОР 0,68; p = 0,003), медиана ОВ – 16,5 и 13,6 месяца соответственно. Основным нежелательным явлением 3–4-й степени была нейтропения, частота которой не различалась между группами (41 против 48%). В дальнейших исследованиях помалидомид тестировали исключительно в комбинации с НДД. Такая комбинация вошла в категорию рекомендованных методов лечения рецидивирующей и рефрактерной ММ [39].

Данные о токсичности дексаметазона у пациентов с множественной миеломой

Современные данные о токсичности дексаметазона у пациентов с ММ получены в результате проведения нескольких клинических исследований фазы III, в которых группу сравнения составляли пациенты, получавшие только ВДД [10, 36].

В общей сложности в два параллельных исследования фазы III ММ-009 и 010 было включено 704 пациента с ММ, прогрессирующей после по крайней мере одной линии терапии [36]. Больных рандомизировали на две равные группы – леналидомида (25 мг/сут в 1–21-й/28-й дни) и ВДД (40 мг/сут в 1–4-й, 9–12-й и 17–20-й дни; суммарно 480 мг/цикл) либо плацебо и ВДД. В случае прогрессирования заболевания пациенты из второй группы могли переходить в открытое исследование с леналидомидом. В группе ВДД основными проявлениями токсичности 3-й степени и выше были нейтропения (3,4%), тромбоцитопения (6,3%), анемия (6,0%), гипергликемия (7,7%), гипокалиемия (1,4%), пневмония (5,4%), тромботические осложнения (5,4%), слабость (4,9%), астения (5,1%).

В многоцентровое исследование фазы III СС-4047-ММ-003 было включено 455 пациентов с рецидивирующей и рефрактерной ММ, одновременно рефрактерной к бортезомибу и леналидомиду [10]. Это были серьезно предлеченные пациенты (медиана количества линий терапии в анамнезе – 5, разброс – 2–17), из которых 74% были одновременно рефрактерными к бортезомибу и леналидомиду. Пациентов в соотношении 2:1 рандомизировали в группу помалидомида (4 мг в 1–21-й/28-й дни) в комбинации с НДД (40 мг/сут в 1-й, 8-й, 15-й и 22-й дни; суммарно 160 мг/цикл) и группу только ВДД (480 мг/цикл). Около половины больных из группы ВДД в точке прогрессирования перешли в дополнительное открытое исследование с помалидомидом (ММ-003/С). Группа терапии ВДД состояла из 153 пациентов. Наиболее частыми нежелательными явлениями у них были анемия (37%), тромбоцитопения (26%), нейтропения (16%), пневмония (10%) и астения (6,0%). Благодаря введенной в этом исследовании профилактике (низкомолекулярные гепарин, аспирин) случаев тяжелых тромбоэмболических осложнений на фоне терапии ВДД не наблюдалось. Бóльшая частота нежелательных явлений в данном исследовании была обусловлена колоссальной предлеченностью набранной когорты больных.

Длительное применение ГКС в комбинации с IMiDs, очевидно, несет в себе определенные противоречия. С одной стороны, доказано, что дексаметазон и IMiDs обладают синергичным непосредственным цитотоксическим эффектом в отношении клеток ММ. С другой стороны, иммуносупрессивный эффект тормозит иммуномодулирующий эффект в отношении T- и NK-клеток, являющийся важной составляющей глобального успеха терапии [8]. Наиболее активно дексаметазон угнетает «наивные» Т-лимфоциты (CD45RA+) на ранних этапах активации, зависимых от интерлейкина 2, а примированные клетки памяти (CD45RO+) – на поздних независимых стадиях [40]. С клинических позиций важно, что длительное применение ВДД сопровождается повышением инфекционной смертности, особенно у пожилых пациентов [41]. Согласно консенсусу ведущих европейских экспертов в области ММ, стартовую дозу дексаметазона в комбинации с другими препаратами следует выбирать в соответствии с возрастом пациента (см. таблицу) [42, 43]. С учетом общего состояния пациента и спектра коморбидных состояний стартовая доза может быть снижена по сравнению с рекомендуемой.

В отношении первичной ММ однозначно показано преимущество комбинации леналидомида и НДД по сравнению с ВДД. В исследование Е4А03 Восточной онкологической группы (США) было включено 455 пациентов с первичной симптоматической ММ [35]. Все пациенты получали леналидомид (25 мг/сут в 1–21-й/28-й дни). Рандомизация заключалась в назначении в равной пропорции либо ВДД (480 мг/цикл), либо НДД (160 мг/цикл). После четырех циклов больные могли получать аутологичную трансплантацию стволовых гемопоэтических клеток либо продолжать принимать участие в исследовании вплоть до прогрессирования. Вероятность достижения ответа после первых четырех циклов была выше в группе ВДД (ОР 1,75; 80%-ный доверительный интервал (ДИ) 1,30–2,32; p = 0,008). Однако однолетняя ОВ в группе НДД оказалась лучше (96%; 95% ДИ 94–99), чем в группе ВДД (87%; ДИ 82–92; p = 0,0002). Терапия ВДД была остановлена, и больных перевели на НДД. Ухудшение ОВ было связано с большей токсичностью. Нежелательные явления 3-й степени и выше в течение первых четырех месяцев в группе ВДД имели место у 52% пациентов. В группе НДД этот показатель составил 35% (p = 0,0001). Наиболее частыми нежелательными явлениями 3-й степени и выше были тромбозы глубоких вен (26 против 12%; p = 0,0003), инфекции, включая пневмонию (16 против 9%; p = 0,04), и слабость (15 против 9%; p = 0,08).

Высокая стартовая доза дексаметазона (480 мг/цикл) рекомендуется только для пациентов с такими неотложными состояниями, как почечная недостаточность, гиперкальциемия и компрессия спинного мозга опухолевыми массами, когда необходимо получить максимально быстрый ответ [42]. В отношении пациентов, достигших стабильного ответа на терапии IMiDs и дексаметазоном, нет общепризнанного мнения и доступных данных о том, как долго следует применять дексаметазон и можно ли в какой-то временной точке прекратить его прием.