Дискуссионный клуб экспертов «Артериальная гипертензия в вопросах и ответах». Российский национальный конгресс кардиологов

Есть ли смысл индивидуализировать целевой уровень АД?

Достижение целевого уровня артериального давления (АД) считается ключевым механизмом, позволяющим снизить риск инсульта, инфаркта миокарда (ИМ), сердечной недостаточности (СН), хронической болезни почек (ХБП). Нормализация АД и успешный контроль его уровня лежат в основе улучшения качества и увеличения продолжительности жизни.

Как отметил профессор С.В. Недогода, в последнее время медицинским сообществом все активнее обсуждается вопрос влияния различных целевых значений АД на состояние органов и систем. Однако зачастую даже с помощью лекарственной терапии не удается достичь реального контроля над АД. Согласно результатам исследования по оценке достижения целевого уровня АД у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) в условиях реальной клинической практики, доля пациентов с целевым АД < 130/80 мм рт. ст. составляет лишь 8%. По мнению эксперта, сегодня критерием контроля качества медицинской помощи больным АГ должен быть уровень АД < 140/90 мм рт. ст. Поэтому на первом этапе лечения таких пациентов необходимо снизить давление до уровня < 140/90 мм рт. ст. Второй этап предусматривает снижение АД до более низких значений, вплоть до целевого уровня < 130/80 мм рт. ст., с учетом индивидуальных возможностей пациентов.

В свою очередь профессор А.О. Конради констатировала, что от снижения давления до целевого уровня при хорошей переносимости выигрывают все пациенты, в том числе старческого возраста. При плохой переносимости терапии у врача есть возможность снизить АД в несколько этапов с помощью более медленной титрации дозы гипотензивных препаратов. Достижение целевого уровня АД даже у лиц старше 80 лет имеет смысл в разрезе увеличения продолжительности жизни. При этом, по мнению профессора Ю.М. Лопатина, должна проводиться клиническая оценка переносимости антигипертензивной терапии, которая важна как для врача, так и для пациента.

Максимальную пользу от снижения АД до рекомендованного уровня < 130/80 мм рт. ст. получат и больные АГ молодого и среднего возраста, уточнила в продолжение обсуждения темы Л.Г. Ратова.

Имеются ли различия между ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента в отношении прогноза?

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) относятся к наиболее востребованному классу антигипертензивных препаратов при лечении АГ. Их благоприятное воздействие и яркие преимущества доказаны при различных заболеваниях сердечно-сосудистой системы. По словам профессора Ю.М. Лопатина, среди всех ингибиторов АПФ рамиприл характеризуется самым широким спектром показаний, что нашло отражение в инструкции по его применению. Он назначается при АГ, хронической сердечной недостаточности (ХСН), дисфункции левого желудочка (ЛЖ) после ИМ, диабетической и недиабетической нефропатии, а также в целях профилактики инсульта и сердечно-сосудистой смерти.

Рамиприл считается наиболее изученным представителем группы ингибиторов АПФ. Были проведены многочисленные контролируемые исследования, в которых препарат продемонстрировал высокую эффективность в терапии пациентов с АГ (Burris, CARE, RASSE, Nami), острым ИМ с дисфункцией ЛЖ (AIRE/AIREX), ишемической болезнью сердца (ИБС) с состоянием после реваскуляризации (APRES), ИБС (HOPE), хронической недиабетической нефропатией (REIN), диабетической нефропатией при сахарном диабете (СД) 1-го типа (Lewis).

В крупном исследовании HOPE у больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений на фоне применения рамиприла снижался риск развития ИМ, инсульта и сердечно-сосудистой смерти на 22%¹. Кроме того, оценка вторичных конечных точек подтвердила способность рамиприла уменьшать риск сердечно-сосудистых катастроф. Терапия рамиприлом способствовала снижению относительного риска реваскуляризации на 16%, внезапной смерти – на 38%, прогрессирования стенокардии – на 11%, сердечной недостаточности – на 23%, госпитализации по причине СН – на 12%, госпитализации по поводу нестабильной стенокардии – на 2%, новых случаев диабета – на 34%, осложнений СД – на 16%.

По мнению профессора С.В. Недогоды, рамиприл обладает по­истине уникальной доказательной базой. В исследованиях он демонстрирует высокую эффективность у широкой когорты пациентов с различной степенью АГ и риском сердечно-сосудистых осложнений. Рамиприл способен воздействовать на все звенья сердечно-сосудистого континуума. Безусловно, ингибиторы АПФ займут достойное место в обновленных клинических рекомендациях по лечению больных АГ. «Наша задача – разъяснить уникальные свойства каждой молекулы и особенности ее применения», – пояснил эксперт.

Профессор Ю.М. Лопатин акцентировал внимание коллег на результатах исследований AIRE и AIREX^{2, 3}. В исследовании AIRE с участием 2006 пациентов с подтвержденным ИМ и симптомами сердечной недостаточности рамиприл помогал сохранить жизнь каждому четвертому пациенту с ИМ². Рамиприл обеспечил достоверное снижение общей смертности на 27%, что стало очевидным уже через 30 дней лечения.

Продолжением исследования AIRE было исследование AIREX по оценке эффективности долговременной (пять лет) терапии рамиприлом больных ИМ³. В исследовании участвовали 603 пациента с ИМ из исследования AIRE, которые продолжили получать рамиприл или плацебо. В группе терапии рамиприлом относительный риск смерти снизился на 36%, среднее увеличение продолжительности жизни составило 1,45 года. Исследователи сделали вывод, что лечение рамиприлом в дозе 5 мг два раза в сутки после острого ИМ, будучи однажды начатым, должно продолжаться не­определенно долго.

Свою точку зрения на возможность улучшения прогноза выживаемости с помощью ингибитора АПФ высказал профессор А.O. Недошивин. По его мнению, эту проблему нужно решать совместно с пациентом, которого важно убедить в положительных свойствах назначаемого лекарственного средства в отношении прогноза и настроить на длительную терапию. Пациент с АГ может ощутить наступление быстрого эффекта, прежде всего в снижении уровня АД. Такой антигипертензивный эффект способен оказать рамиприл в дозе 10 мг/сут или 5 мг в комбинации с другим гипотензивным препаратом. При этом органопротективный эффект рамиприла, как подчеркнул профессор Ю.М. Лопатин, носит дозозависимый характер. В клинических рекомендациях по лечению больных острым ИМ с подъемом сегмента ST и без подъема сегмента ST электрокардиограммы (2020) сказано, что целевая доза рамиприла составляет 5 мг два раза в сутки.

«Уникальность этого препарата заключается в том, что он имеет широкий спектр показаний на основании проведенных ранее клинических исследований, которые оказались чрезвычайно успешными», – констатировал эксперт. После публикации результатов исследования HOPE в Канаде частота применения рамиприла возросла более чем на 400%⁴. В России значимого увеличения частоты назначения рамиприла не произошло, и врачи продолжают назначать другие ингибиторы АПФ (например, лизиноприл или эналаприл), не имеющие доказательств эффективности у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска.

Кашель и ингибиторы АПФ – так ли велика проблема?

Применение ингибиторов АПФ может сопровождаться развитием кашля у определенной части пациентов. Насколько актуальна данная проблема и нужно ли ее решать путем замены ингибиторов АПФ на сартаны? Профессор С.В. Недогода поделился собственным опытом изучения эффективности и безопасности оригинального препарата лозартан. Он констатировал, что у ряда пациентов при переводе на терапию лозартаном кашель сохраняется.

Л.Г. Ратова напомнила коллегам результаты сравнительного исследования рамиприла и телмисартана (ONTARGET): на фоне лечения телмисартаном частота возникновения кашля была несколько ниже, чем при использовании рамиприла (1 против 4%), но выше – частота гипотензивных симптомов.

По мнению профессора А.О. Не­до­шивина, на сегодняшний день нет убедительных доказательств, что какие-либо ингибиторы АПФ имеют преимущество с точки зрения частоты развития кашля и отмены их по этой причине. S. Bangalore и соавт. (2010) оценивали данные исследований и опроса врачей о частоте возникновения кашля и частоте отмены разных ингибиторов АПФ⁵. Наиболее убедительные показатели представили врачи: частота развития кашля, например, при приеме периндоприла и рамиприла была равнозначной – 8–10%. Исследователи пояснили, что любое прямое сравнение показателей для ингибиторов АПФ может быть чревато ошибками с учетом неоднородности исследований, размеров выборки, продолжительности наблюдения. Вероятно, частота развития кашля, вызванного ингибиторами АПФ, и частота их отмены в реальной практике выше, чем в рандомизированных клинических исследованиях.

Профессор Ю.М. Лопатин предостерег коллег от излишней предубежденности в отношении развития этого побочного эффекта на фоне приема ингибитора АПФ. «Нельзя вешать ярлык на один класс гипотензивных препаратов, снимая проблемы с другого класса», – почеркнул он.

Профессор А.О. Конради констатировала, что ингибиторы АПФ, в частности рамиприл, по сравнению с сартанами имеют богатую доказательную базу в отношении не только высокой эффективности в снижении АД, но и предотвращения сердечно-сосудистых осложнений и сердечно-сосудистой смерти. Поэтому ингибиторы АПФ являются препаратами первого выбора при АГ, особенно у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска.

Диуретики – тиазидные и тиазидоподобные: имеются ли реальные различия?

По словам профессора А.О. Кон­ради, тиазидные и тиазидоподобные диуретики широко применяются при неосложненных формах АГ в силу доказанной способности эффективно снижать АД. Среди них особое место занимает индапамид с двойным механизмом действия – диуретическим и сосудорасширяющим. Индапамид принципиально отличается от других гипотензивных препаратов более мощной кардио-, ангио- и нефропротекцией. В отличие от гидрохлортиазида (ГХТЗ) индапамид не влияет на липидный и углеводный обмен.

Метаанализ 72 исследований с участием 9094 пациентов с АГ, проведенных с 1974 по 2004 г., продемонстрировал преимущество индапамида в снижении систолического АД (САД) не только среди диуретиков, но и среди 16 антигипертензивных препаратов различных классов⁶. Согласно метаанализу, снижение САД на фоне терапии индапамидом составило 22,2 мм рт. ст.

Высокая биодоступность и длительный период полувыведения обеспечивают индапамиду стойкий антигипертензивный эффект в течение суток (24 часа)⁷.

В исследовании сравнивали эффективность терапии индапамидом 1 таб/сут и гидрохлортиазидом 25 мг/сут у 524 больных АГ пожилого возраста⁸. Индапамид продемонстрировал более высокую эффективность по сравнению с ГХТЗ в достижении нормализации АД: через три месяца терапии в группе индапамида нормализация АД отмечалась в 75,3% случаев, в группе ГХТЗ – в 67,3% случаев.

Доказано, что индапамид демонстрирует сопоставимый эффект с ингибиторами АПФ и блокаторами кальциевых каналов (БКК). Препарат эффективен при изолированной систолической гипертензии и гипертрофии ЛЖ, уменьшает микроальбуминурию. Это единственный метаболически нейтральный диуретик, специально предназначенный для лечения АГ с учетом ассоциированных с ней факторов риска. Индапамид является диуретиком первого выбора для комбинированной терапии АГ.

В Международных рекомендациях по лечению артериальной гипертонии 2020 г. диуретические препараты в качестве базовой терапии АГ представлены лишь тиазидоподобными диуретиками. Это связано с неблагоприятным профилем безопасности тиазидных диуретиков, которые, согласно ряду исследований, повышают риск сердечно-сосудистой смерти и ИБС по сравнению с плацебо и обычной терапией⁹.

Эффективность тиазидоподобного диуретика индапамида в снижении риска сердечно-сосудистых исходов подтверждена в ряде исследований (PROGRESS, ADVANCE, HYVET, PATS). В исследовании PROGRESS прием индапамида ассоциировался со снижением риска инсульта на 28% у пациентов с инсультом и транзиторной ишемической атакой в анамнезе¹⁰. Исследование ADVANCE продемонстрировало снижение риска общей смерти на 14%, сердечно-сосудистой смерти на 18% у больных СД 2-го типа, получавших терапию индапамидом¹¹. В исследовании HYVET применение индапамида у пациентов старше 80 лет позволило снизить риск общей смерти на 21%, сердечно-сосудистой – на 27%, риск фатального инсульта – на 39%¹².

Установлено, что индапамид снижает продукцию бета-амилоида, играющего ключевую роль в развитии болезни Альцгеймера, уменьшая нейротоксическое влияние бета-амилоида на мозговые клетки. Благодаря ослаблению процессов ремоделирования сосудистой стенки индапамид улучшает состояние мозговых артериол.

Диуретики влияют на эректильную дисфункцию. В многоцентровом исследовании TIME показано, что индапамид обладает наиболее благоприятным профилем безопасности в отношении риска эректильной дисфункции по сравнению с хлорталидоном¹³.

Хлорталидон по сравнению с ГХТЗ не ассоциируется с более низким риском сердечно-сосудистых событий у пожилых пациентов. На фоне применения хлорталидона чаще регистрируются электролитные нарушения в виде гипокалиемии и гипонатриемии, что может вызвать или декомпенсировать нарушения ритма сердца¹⁴.

Как отметил профессор С.В. Недогода, диуретики потенцируют эффекты других лекарственных групп, что делает их важной составляющей комбинированной терапии АГ. Двойной механизм и длительность действия индапамида наряду с более выраженными органопротективными свойствами и метаболической нейтральностью – те преимущества, которые позволяют индапамиду в комбинации с антигипертензивными препаратами других групп обеспечивать длительный контроль АД без риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

В продолжение темы Л.Г. Ратова отметила, что на сегодняшний день индапамид является первым и единственным диуретиком, специально разработанным для лечения АГ с учетом ассоциированных с ней факторов риска. Индапамид чаще других становится препаратом выбора в комбинированной терапии пациентов кардиологического профиля.

Фиксированные комбинации в лечении АГ: насколько доказано, что они имеют преимущество?

На современном этапе оптимальная терапия АГ зачастую обусловлена оптимальной комбинацией препаратов. По словам профессора А.О. Недошивина, в начале 2000-х гг. появились современные фиксированные комбинации, и, как правило, это были комбинации ингибитора АПФ и диуретика. Преимущества фиксированных комбинаций заключаются в том, что при меньшем количестве таблеток, принимаемых ежедневно, и низких индивидуальных дозах препарата достигаются более быстрые результаты при лучшей переносимости терапии. Удобство применения, рациональное сочетание компонентов и более низкая стоимость способствуют комплаентности пациентов. В то же время у врачей может присутствовать определенная настороженность в отношении фиксированных комбинаций из-за потери гибкости в подборе дозы, сложности титрования, непонятной причины побочных реакций.

Для старта антигипертензивной терапии в европейских и российских клинических рекомендациях предусмотрено использование фиксированных комбинаций двух препаратов. Монотерапия показана пациентам с «мягкой» АГ и отсутствием факторов сердечно-сосудистого риска. Комбинированная терапия назначается пациентам с АД > 150/90 мм рт. ст. и риском сердечно-сосудистых осложнений выше умеренного. Терапия фиксированными комбинациями позволяет достигать значимого снижения АД по сравнению с монотерапией, осуществлять более частый контроль давления, обеспечивать всеобъемлющую органопротекцию.

Начало лечения с комбинированной терапии способствует  снижению сердечно-сосудистых осложнений (инфаркта миокарда, инсульта, хронической сердечной недостаточности, которая требует госпитализации, смерти) на 34%¹⁵.

Комбинация ингибитора АПФ и диуретика считается наиболее часто назначаемой комбинаций антигипертензивных препаратов. Эти препараты в комбинации идеально дополняют друг друга в плане устранения основных механизмов повышения АД. Ингибитор АПФ предотвращает развитие гипокалиемии, возникающей за счет стимуляции выработки альдостерона при действии диуретика. Совместное применение ингибитора АПФ и диуретика способствует выведению натрия, тем самым уменьшая нагрузку объемом.

Рациональная комбинация высокоэффективного ингибитора АПФ рамиприла и тиазидоподобного диуретика индапамида входит в состав препарата Консилар-Д24. Консилар-Д24 – первая отечественная оригинальная фиксированная комбинация рамиприла и индапамида для терапии пациентов с АГ, выпускаемая российской фармацевтической компанией «Вертекс». Синергизм рамиприла и индапамида обеспечивает контроль АД в течение 24 часов.

При выборе фиксированной комбинации для больного АГ следует учитывать индивидуальные показания, особенности клинического течения заболевания, предпочтения пациента, наличие коморбидной патологии, переносимость лечения и профиль побочных эффектов. Фиксированная комбинация для старта антигипертензивной терапии может назначаться молодым и здоровым пациентам, не желающим принимать много таблеток, а также пожилым пациентам, которые забывают о приеме препарата, или пациентам с АГ, нуждающимся в быстрой нормализации АД (большое количество факторов риска, высокий уровень АД).

«Производитель препарата Консилар-Д24 все продумал за меня. Индапамид и рамиприл – это сочетание, которое позволяет мне добиться максимального результата сегодня с точки зрения снижения уровня АД и достижения целевых значений АД послезавтра с целью улучшения прогноза для моего больного», – подчеркнул эксперт.

По словам профессора А.О. Конради, пациент, получая одну таблетку вместо двух, более комплаентен и лучше переносит лечение, более удовлетворен назначениями врача. Не случайно использование фиксированной комбинации считается одной из эффективных мер повышения приверженности пациентов лечению.

Л.Г. Ратова представила участникам симпозиума результаты исследования КОНСОНАНС по оценке эффективности и переносимости терапии фиксированной комбинацией рамиприла/индапамида (Консилар-Д24) в рутинной клинической практике у пациентов с АГ 1–2-й степени при переводе с предшествующей неэффективной терапии и пациентов, ранее не получавших лечения¹⁶.

Многоцентровая открытая наблюдательная программа КОНСОНАНС проводилась в восьми российских городах (Санкт-Петербург, Казань, Саратов, Волгоград, Уфа, Челябинск, Омск, Кемерово). В программу были включены 524 пациента с АГ 1–2-й степени, не принимавших антигипертензивную терапию или не достигших целевого уровня АД на фоне моно- или двухкомпонентной антигипертензивной терапии, а также пациенты, переведенные на терапию Консиларом-Д24 не позднее двух недель до начала участия в программе.

В популяцию безопасности вошли все пациенты, которые приняли хотя бы одну дозу фиксированной комбинации рамиприла/индапамида и посетили после этого лечащего врача. При оценке эффективности в популяцию были включены все пациенты, которые завершили исследование в соответствии с протоколом. Только 13 пациентов завершили участие в программе раньше срока из-за нежелательных явлений или отзыва информированного согласия.

В программе участвовали пациенты обоего пола – 67,2% женщин и 32,8% мужчин (средний возраст – 56,5 года). При этом возраст 25,4% участников составил 65 лет и старше. Большинство из них имели повышенный индекс массы тела (74%), средний уровень АД 153/92 мм рт. ст., среднюю частоту сердечных сокращений (ЧСС) 73 уд/мин, а также сердечно-сосудистые заболевания (10,5%), ИБС (8,6%), ИМ (2,3%), ХСН (0,4%), нарушения ритма сердца (3,4%), острые нарушения мозгового кровообращения (1,3%). 37 пациентов с АГ страдали СД 2-го типа.

Среди участников программы 81,7% пациентов до включения в нее получали гипотензивные препараты, в частности 35% находились на двухкомпонентной терапии (блокатор ренин-ангиотензиновой системы (РАС) + диуретик, блокатор РАС + бета-адреноблокатор, блокатор РАС + дигидропиридиновый БКК (ДБКК), БКК + диуретик, ДБКК + бета-адреноблокатор и др.).

Оценивались динамика клинического САД, диастолического АД (ДАД) и ЧСС исходно и через две недели, месяц, три и шесть месяцев лечения. Показано, что фиксированная комбинация рамиприла/индапамида (Консилар-Д24) через две недели достоверно снизила САД (-20,9 мм рт. ст.), ДАД (-10,1 мм рт. ст.), а также ЧСС (-2,8 уд/мин) по сравнению с исходными уровнями. Через шесть месяцев лечения отмечалось аналогичное значительное снижение САД (-30,0 мм рт. ст.), ДАД (-14,8 мм рт. ст.), а также ЧСС (-4,8 уд/мин) от исходных уровней. Снижение ЧСС скорее всего было обусловлено приемом некоторыми пациентами (при необходимости) бета-адреноблокаторов.

Снижение САД и ДАД было одинаково эффективно у всех участников программы независимо от пола, возраста, индекса массы тела, предшествующей антигипертензивной терапии и назначенной дозы фиксированной комбинации рамиприла/индапамида. Индивидуального целевого уровня АД 120–129/70–79 мм рт. ст. для пациентов в возрасте до 65 лет и АД 130–139/70–79 мм рт. ст. для пациентов 65 лет и старше через две недели терапии препаратом Консилар-Д24 достигли 37,2% пациентов, через три месяца – 77,5%, через шесть месяцев – 81,2% пациентов.

Было проведено сравнение результатов программы КОНСОНАНС и программы СТРАТЕГИЯ А, в которой оценивалась эффективность комбинации периндоприла аргинина/индапамида (Нолипрел А форте). В программе СТРАТЕГИЯ А целевой уровень АД < 130/80 мм рт. ст. был достигнут у 81,5% пациентов, в программе КОНСОНАНС – у 81,2%. Однако дозы периндоприла/индапамида в программе СТРАТЕГИЯ А были выше, чем дозы рамиприла/индапамида в программе КОНСОНАНС. Кроме того, участникам программы СТРАТЕГИЯ А чаще требовалось назначение третьего антигипертензивного препарата по сравнению с пациентами программы КОНСОНАНС.

Наблюдательная программа КОНСОНАНС продемонстрировала высокую эффективность и безопасность лечения фиксированной комбинацией рамиприла/индапамида (Консилар-Д24) у пациентов с АГ. Лечение фиксированной комбинацией рамиприла/индапамида (Консилар-Д24) позволило существенно улучшить контроль АД и достигнуть индивидуальных целевых уровней АД у подавляющего большинства пациентов.

Заключение

Внедрение в клиническую практику уникальной фиксированной комбинации рамиприла и индапамида – препарата Консилар-Д24 существенно расширило терапевтические возможности в достижении контроля АД и более низких целевых уровней АД у пациентов с АГ. Препарат Консилар-Д24 может применяться у пациентов с АГ и умеренным риском сердечно-сосудистых осложнений как на старте лечения, так и при замене неэффективной антигипертензивной терапии.