Долгожданная реальность: возможность объемной нефропротекции у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Конференция «Эндокринология – вызовы 21 века». Сателлитный симпозиум компании AstraZeneca

Профессор, д.м.н. И.Н. Бобкова

Профессор, д.м.н. Н.А. Петунина

Диалог нефролога и эндокринолога начался с обсуждения концепции хронической болезни почек (ХБП). По словам И.Н. Бобковой, данная концепция была предложена в 2002 г. и сейчас принята во всем мире. Спикер подчеркнула, что ХБП – это наднозологическое понятие, под которым понимают наличие у пациента стойких, то есть наблюдаемых в течение более трех месяцев, признаков повреждения почек, к которым прежде всего относятся изменения лабораторных показателей крови и мочи либо изменения, выявленные при проведении биопсии, ультразвукового исследования и т.д.¹ Надежным маркером ХБП независимо от того, установлены ли какие-либо изменения в анализах мочи, считается расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) менее 60 мл/мин/1,73м². И хотя в настоящее время известны маркеры повреждения почек, определены группы риска в отношении развития ХБП, патология обычно выявляется только на поздних стадиях.

В основе развития ХБП чаще всего лежат сахарный диабет, артериальная гипертензия и сердечно-сосудистые заболевания, поэтому прирост заболеваемости происходит параллельно с повышением распространенности сахарного диабета и/или сердечно-сосудистой патологии.

О недооцененности проблемы ХБП свидетельствует количество таких больных. Так, на сегодняшний день в мире от ХБП страдает более 800 млн человек, то есть каждый десятый имеет маркеры повреждения функции почек^2–4.

В России эпидемиологические данные не отличаются от эпидемиологических данных других стран. Подтверждением тому служат результаты скрининговых исследований, проведенных при участии специалистов Сеченовского Университета. Одно из них было организовано в 2009 г. на базе Коломенской центральной районной больницы^{5, 6}. Тогда сотрудники университета, в том числе сотрудники кафедры внутренних, профессиональных болезней и ревматологии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского, изучили более 1000 историй болезни пациентов, которые обследовались в терапевтических отделениях больницы. Это были лица от 30 до 50 лет, ранее не наблюдавшиеся у нефролога. Было установлено, что рСКФ менее 60 мл/мин/1,73м² имела место у каждого шестого пациента без заболевания сердечно-сосудистой системы и у каждого четвертого с заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Другое скрининговое исследование, в котором в качестве маркера ХБП использовалась альбуминурия, было проведено на базе центров здоровья Московской области, в которые условно здоровые лица обращаются с целью мониторирования отдельных показателей⁷. Маркеры альбуминурии у них оказались достаточно выраженными.

Как было отмечено ранее, значимая роль в развитии ХБП отводится сахарному диабету, артериальной гипертензии и сердечно-сосудистым заболеваниям. При этом лидирующие позиции сохраняются за сахарным диабетом. По мере увеличения длительности сахарного диабета увеличивается и распространенность ХБП^{2, 8, 9}. Кроме того, чем больше стаж диабета, тем чаще выявляются все маркеры ХБП – альбуминурия, протеинурия и снижение рСКФ менее 60 мл/мин/1,73м².

Клиницисты более успешны в диагностике ХБП третьей – пятой стадий, чем первой и второй¹⁰. Установлено, что у пациентов с сахарным диабетом и первой-второй стадиями ХБП патология обнаруживается только в 3,4% случаев. По мере усугубления ХБП ее выявляемость увеличивается до 18%. Более чем у половины больных ХБП определяется на четвертой и пятой стадиях, а это уже преддиализные состояния^10–12.

Немое течение патологии препятствует ее раннему скринингу и лечению, когда еще возможно воздействовать на модифицируемые факторы для предупреждения развития терминальной почечной недостаточности.

«Хроническая болезнь почек – это понятие, объединяющее не разные нозологии, не определенные маркеры, это понятие, прежде всего отражающее общие механизмы развития и прогрессирования заболевания, поэтому нефропротекция направлена не на какой-то частный механизм повреждения почек, а именно на те общие универсальные механизмы, которые приводят к такому повреждению и способствуют его прогрессированию», – подчеркнула профессор И.Н. Бобкова. Среди таких универсальных механизмов спикер указала внутриклубочковую гипертензию, которая хорошо известна эндокринологам, поскольку «чистая модель» внутриклубочковой гипертензии – это поражение почек при сахарном диабете.

Внутриклубочковая гипертензия – очень распространенное состояние. У больных сахарным диабетом она развивается в результате дисгормональных изменений, которые влияют на тонус приносящей и выносящей артериол. По мере того как почечное заболевание прогрессирует и постепенно склерозируются клубочки, оставшиеся клубочки будут находиться в состоянии внутриклубочковой гипертензии. Адаптация оставшихся нефронов направлена на то, чтобы поддержать почечную функцию, что объясняет их нахождение в состоянии гиперфильтрации. Поэтому прогрессирование любого давно текущего заболевания будет проходить стадию внутриклубочковой гипертензии.

До определенного времени для преодоления внутриклубочковой гипертензии в распоряжении врачей была только блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Еще одна составляющая общего механизма развития ХБП – протеинурия. Протеинурия характеризуется как наличие в моче белка, обычно альбумина. Проксимальным канальцам приходится реабсорбировать этот белок. В результате клетки проксимальных канальцев из реабсорбирующих превращаются в воспалительные и начинают синтезировать медиаторы воспаления в интерстиции, где и развивается процесс воспаления, что неизбежно заканчивается фиброзом. В результате неспецифический фиброз возникает не только в клубочках, но и в тубулоинтерстициальной ткани¹³.

«При наличии стойкой и высокой альбуминурии или протеинурии речь идет лишь о разных темпах формирования тубулоинтерстициального фиброза, вот почему еще одно из важных направлений нефропротекции – убрать протеинурию», – констатировала профессор И.Н. Бобкова. Для этих целей нефрологи обычно используют ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

Профессор Н.А. Петунина, согласившись с основными выводами коллеги о важности нефропротекции, подчеркнула, что, несмотря на то что ХБП прежде всего нефрологическая проблема, она имеет прямое отношение и к эндокринологии, поэтому воздействие на факторы риска развития и прогрессирования ХБП – это задача и эндокринолога.

По мнению спикера, главная причина развития ХБП в эндокринологической практике – это сахарный диабет 1 и 2 типов. Хотя традиционно считается, что диабетическая нефропатия – это результат модели гипергликемии при сахарном диабете 1 типа. При СД 2 типа разворачивается свой сценарий нефропатии, гипергликемия лишь завершающий этап процесса. Однако этот пул пациентов более значим, так как диабетическая нефропатия в основном диагностируется при сахарном диабете 2 типа.

Согласно данным Федерального регистра больных сахарным диабетом, наблюдается возрастание числа случаев выявления диабетической болезни почек, при этом диагноз преимущественно устанавливается на С2 и С3а стадиях¹⁴. Этот факт не может не радовать, учитывая общую тенденцию по выявляемости ХБП уже на более поздних стадиях.

«Важно помнить, что если при СД 1 типа установлен определенный диапазон времени, в течение которого нужно проводить скрининг на предмет альбуминурии, и в клинических рекомендациях это учтено, то при СД 2 типа такой скрининг необходимо выполнять на момент постановки диагноза», – прокомментировала профессор Н.А. Петунина. Результаты проведенных исследований убедительно свидетельствуют об этом. Так, в одном из исследований сравнивали две группы пациентов: с впервые установленным диагнозом и диагнозом, установленным при проведении скрининга¹⁵. В обеих группах отмечалась высокая частота случаев развития таких осложнений, как ретинопатия, нейропатия, микроальбуминурия. Маркер микроальбуминурии составлял 26,7 и 17,0% соответственно.

Наличие осложнений сахарного диабета уже на старте заболевания можно объяснить неконтролируемой гипергликемией в течение четырех – семи лет до постановки клинического диагноза¹⁶. Именно поэтому скрининг ХБП необходим уже на старте заболевания.

Факторы риска возникновения и прогрессии диабетической нефропатии едины¹⁷, например нарастающая альбуминурия и уменьшение рСКФ. Воздействие на них позволяет снизить риск прогрессирования заболевания.

Продолжая дискуссию, И.Н. Бобкова отметила, что ХБП опасна не только тем, что способна прогрессировать в почечную недостаточность, но и тем, что обусловливает очень высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО).

Риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) и хронической сердечной недостаточности (ХСН) в зависимости от исходных значений рСКФ и альбуминурии изучен в масштабном метаанализе, охватившем 13 стран и более 600 тыс. пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе¹⁸. Согласно результатам метаанализа, только один из 30 пациентов с продвинутой стадией ХБП умирал от почечной недостаточности. Причиной смерти остальных больных были ССО. При этом четко прослеживалась связь между рСКФ, альбуминурией, протеинурией и ССО. Чем ниже была рСКФ, тем выше – частота ИБС, инсульта. При высокой альбуминурии, появлении стойкой протеинурии частота развития ИБС, инсульта и тяжелых аритмий также увеличивалась¹⁸.

По словам профессора Н.А. Петуниной, нефрологам и кардиологам хорошо известно, что само по себе снижение рСКФ и повышение альбуминурии является независимым предиктором сердечно-сосудистой смерти¹⁹.

Сердечно-сосудистые осложнения в свою очередь повышают риск снижения функции почек и неблагоприятных нефрологических исходов²⁰.

На сегодняшний день достаточно хорошо изучены кардиоренальные взаимоотношения. Ярким примером тому служит ХСН. У пациентов с ХСН более быстро снижается рСКФ, более быстро развивается ХБП, у данных пациентов чаще отмечаются эпизоды острого почечного повреждения уже при имеющейся почечной недостаточности. Это связано как со снижением сердечного выброса и перфузии, так и с ускорением атеросклеротических процессов. Ухудшение работы почек ассоциируется с задержкой натрия, воды, развитием анемии, активацией РААС, что усугубляет сердечно-сосудистую патологию. Порочный круг замыкается.

В свою очередь профессор И.Н. Бобкова отметила еще один важный факт, связанный с почечной недостаточностью и хорошо известный эндокринологам, – это нарушение минерального и костного метаболизма. Вследствие таких нарушений кальций вымывается из костей и откладывается в первую очередь в стенках сосудов. Из-за вторичного гиперпаратиреоза возникает кальциноз среднего слоя стенки артерии. Стенка артерии становится ригидной, твердой, и в результате сердечного выброса происходит повреждение органа-мишени²¹. Поэтому важно проводить протективные мероприятия еще до того, как пациент попадет в группу высокого риска развития ССО. До настоящего времени на все названные факторы нефрологи могли воздействовать в основном блокадой РААС.

По словам профессора Н.А. Петуниной, эндокринологи также видят в рамках кардиоренометаболического альянса высокую сердечно-сосудистую смертность, сетуют на позднюю диагностику ХБП и также хотят иметь возможность устанавливать диагноз на более ранних стадиях и начинать лечение своевременно.

В настоящее время собрана достаточно убедительная доказательная база в отношении положительной роли снижения массы тела, улучшения чувствительности клеток к инсулину (исследование Look AHEAD), гликемического контроля (исследование UKPDS), гликемического контроля и контроля артериального давления (исследование ADVANCE)²².

Эндокринологи также пользуются доказательной базой, существующей в отношении применения ингибиторов РААС. Препараты данной группы обычно назначаются на ранних стадиях сахарного диабета, в том числе при нормальном системном артериальном давлении. Однако большинство исследований ингибиторов РААС относится к 1990-м и 2000-м гг. Другие попытки оценить прямые ингибиторы ренина, комбинацию блокаторов рецептора ангиотензина и АПФ показали нейтральные либо худшие результаты.

Перспективы открылись, когда появилась возможность воздействовать на гипертензию внутри клубочка с помощью ингибиторов натрий-глюкозного контранспортера 2 (НГЛТ-2). Препараты данной группы в серии исследований сердечно-сосудистой безопасности продемонстрировали не только свои кардиопротективные, но и нефропротективные свойства.

Так, в плацебоконтролируемом исследовании DECLARE-TIMI 58 по сердечно-сосудистой безопасности дапаглифлозина (препарата Форсига) продемонстрирована возможность раннего воздействия на почки (изменения внутри клубочка)²³. В отличие от исследований EMPA-REG OUTCOME²⁴, VERTIS²⁵, в которых принимали участие 99% больных с установленными атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями, в исследовании DECLARE-TIMI 58 60% пациентов имели факторы сердечно-сосудистого риска. Это были сохранные пациенты со средней рСКФ 85 мл/мин/1,73м², альбуминурией – 30 мг/г. В качестве вторичной комбинированной конечной точки в исследовании DECLARE-TIMI 58 было выбрано замедление снижения рСКФ на 40%, а также предотвращение достижения развития терминальной стадии ХБП или почечной и сердечно-сосудистой смерти. По этим показателям группа дапаглифлозина превосходила группу сравнения на 24% (относительный риск (ОР) 0,76 при 95%-ном доверительном интервале (ДИ) 0,67–0,87, p < 0,0001). Анализируя почечную вторичную конечную точку (снижение рСКФ на 40%, развитие терминальной почечной недостаточности, наступление почечной смерти), исследователи установили, что дапаглифлозин ассоциировался с еще более выраженным снижением относительного риска – на 47% (ОР 0,53 (95% ДИ 0,43–0,66, p < 0,0001)) за счет замедления темпов снижения скорости клубочковой фильтрации²³.

За четыре года исследований дапаглифлозин продемонстрировал неоспоримые кардио-нефропротективные свойства у пациентов с СД 2 типа, в том числе при раннем вмешательстве²⁶.

«Исходно существующий уровень блокады РААС при комбинированном использовании тоже актуален, так как в одном случае идет воздействие на приносящую артериолу, в другом – на выносящую, что дает кумулятивный эффект», – подчеркнула профессор Н.А. Петунина.

Продолжая тему, профессор И.Н. Бобкова отметила, что дальнейшие исследования дапаглифлозина позволили экстраполировать названные выше эффекты и на ХБП недиабетической природы, так как было доказано, что они не зависят от уровня гликемии²⁷.

Профессор Н.А. Петунина особо подчеркнула, что у эндокринологов есть реальные возможности для использования дапаглифлозина и это закреплено в профильных клинических рекомендациях. «Единственное, на что можно посетовать, так это на то, что даже среди пациентов, которым показано такое лечение, процент его назначения пока невысок», – отметила спикер.

В стандарте 2021 г. для пациентов с сердечной недостаточностью и пациентов с ХБП рекомендации разделены. В приоритете назначение ингибиторов НГЛТ-2, причем независимо от уровня гликированного гемоглобина²⁸.

Класс ингибиторов НГЛТ-2, по мнению профессора Н.А. Петуниной, открывает для эндокринологов новые возможности. Прежде всего это органопротекция, причем как минимум двойная: кардио- и нефропротекция. Согласно рекомендациям Американской диабетической ассоциации 2021 г., а также рекомендациям Европейского общества кардиологов 2021 г., ингибиторы НГЛТ-2 рекомендованы для профилактики и лечения ХБП у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. В данных рекомендациях указано, что лечение ингибиторами НГЛТ-2, имеющими доказательную базу (эмпа-, кана- и дапаглифлозин), ассоциируется с более низким риском достижения почечных конечных точек и показано при скорости клубочковой фильтрации от 30 до 90 мл/мин/1,73м².

Аналогичной позиции придерживаются эксперты Российской ассоциации эндокринологов. В зависимости от доминирующей проблемы, если речь идет о ХБП С1–3а стадий, в приоритете ингибиторы НГЛТ-2 наряду с агонистами рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1)²⁹.

В завершение дискуссии И.Н. Бобкова отметила, что нефрологи в своей практической деятельности руководствуются последними рекомендациями Международного общества нефрологов (KDIGO-2020)³⁰. Если раньше в базисной терапии пациентов с сахарным диабетом фигурировали только блокаторы РААС, сейчас в нее включены и ингибиторы НГЛТ-2. Спикер также акцентировала внимание аудитории на том, что на сегодняшний день в приоритете многоцелевое воздействие на патологический процесс. Однако даже если одновременно корректировать артериальное давление, гиперлипидемию, риски ССО и рано назначать РААС, все равно риск поражения почек сохраняется. Блокаторы рецепторов ангиотензина II и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента назначают, когда уже есть хотя бы один фактор риска, например системная артериальная гипертензия.

В отсутствие артериальной гипертензии и альбуминурии точек приложения для этих препаратов нет. Благодаря появлению ингибиторов НГЛТ-2 у нефрологов появилась возможность воздействовать на внутриклубочковую гипертензию у больных сахарным диабетом.

По словам профессора И.Н. Бобковой, в рекомендациях KDIGO-2020 подчеркивается, что ранняя интенсификация лечения с помощью препаратов, которые влияют на будущий прогноз, то есть профилактируют сердечно-сосудистые и почечные исходы, должна проводиться своевременно, а не при снижении рСКФ до 30 мл/мин/1,73м². На поздней стадии, когда уже развился тубулоинтерстициальный фиброз, инициировать такое лечение, скорее всего, не имеет смысла.

Профессор И.Н. Бобкова отметила также роль агонистов рецепторов ГПП-1, которыми дополнена базовая терапия пациентов с сахарным диабетом 2 типа. В настоящее время они рассматриваются как приемлемая альтернатива. По словам спикера, для перенесения какой-либо тактики лечения на общую модель необходимо сначала проверить ее на конкретном пуле пациентов, и это, конечно, пациенты с сахарным диабетом, которым блокаторы РААС назначаются в дебюте заболевания.

Участники диалога пришли к заключению, что своевременная диагностика и старт терапии ХБП с ингибиторов НГЛТ-2 при сахарном диабете будут способствовать замедлению развития диабетической нефропатии и снижению риска кардиоренальных исходов. В перспективе такая терапия может быть применена и в отношении других категорий пациентов. Однако в первую очередь она важна для больных сахарным диабетом. Сегодня у нефрологов и эндокринологов есть много возможностей сохранить таким пациентам жизнь, и жизнь без осложнений.

Представленные данные дают надежду на дополнительную возможность влияния на кардиоренальный прогноз у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, тем более с учетом регистрации нового показания у препарата Форсига – хроническая болезнь почек.