Современная классика терапии сахарного диабета 2 типа. X (XXIX) Национальный конгресс эндокринологов «Персонализированная медицина и практическое здравоохранение». Сателлитный симпозиум компании AstraZeneca

Профессор, д.м.н. Т.Н. Маркова

Профессор, д.м.н. Ж.Д. Кобалава

Профессор, д.м.н. И.Н. Бобкова

Важность ранней диагностики хронической сердечной недостаточности и хронической болезни почек у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

По словам д.м.н., профессора кафедры эндокринологии и диабетологии Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова, заведующей эндокринологическим отделением городской клинической больницы № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы Татьяны Николаевны МАРКОВОЙ, не вызывает сомнений, что здравоохранение будущего – это проактивное, нацеленное на профилактику заболеваний, персонализированное и предиктивное лечение.

Известно, что хроническая сердечная недостаточность (ХСН) остается одной из основных причин смерти больных сахарным диабетом (СД), однако ранней диагностике заболевания и началу оптимальной фармакотерапии по-прежнему уделяется недостаточно внимания^{1, 2}.

Серьезную проблему представляет и хроническая болезнь почек (ХБП). Количество больных ХБП с каждым годом только увеличивается³. При этом ранняя диагностика и вмешательство могут отсрочить развитие терминальной стадии почечной недостаточности на 11 лет, позднее вмешательство – всего на три года⁴.

Именно поэтому при выборе сахароснижающего препарата необходимо уделять внимание его способности положительно влиять на сердечно-сосудистую систему и почки.

В связи с требованием подтверждения сердечно-сосудистой безопасности сахароснижающих препаратов, введенным в 2008 г., был проведен ряд международных исследований сердечно-сосудистой безопасности ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 (НГЛТ-2), а именно EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, DECLARE-TIMI 58, CREDENCE, VERTIS CV. В них была продемонстрирована возможность эмпаглифлозина, канаглифлозина, дапаглифлозина и эртуглифлозина снижать риск госпитализаций по причине сердечной недостаточности (СН)⁵. Наибольший интерес с точки зрения профилактики ХСН представляют результаты исследования DECLARE-TIMI 58, поскольку у 60% его участников имели место факторы сердечно-сосудистого риска. «Результаты именно этого исследования в большей степени можно экстраполировать на клиническую практику для решения вопросов ранней профилактики сердечной недостаточности», – пояснила эксперт.

Необходимо отметить, что в гайд­лайне Американской диабетической ассоциации (American Diabetes Association – ADA) 2023 г. указаны три представителя ингибиторов НГЛТ-2, снижающих риск госпитализаций по поводу СН, – дапаглифлозин, эмпаглифлозин, канаглифлозин⁵.

В дальнейших исследованиях была показана эффективность терапии дапаглифлозином (DAPA-HF, DELIVER) и эмпаглифлозином (EMPEROR-Reduced, EMPEROR-Preserved) у пациентов с СН в зависимости от фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), наличия или отсутствия СД 2 типа.

Кроме того, в ряде исследований дапаглифлозин (DAPA-CKD) и канаглифлозин (CREDENCE) продемонстрировали эффективность в снижении риска прогрессирования почечной недостаточности.

Далее профессор Т.Н. Маркова акцентировала внимание на сложности диагностики фенотипов СН и их патофизиологических различиях⁶. При сердечной недостаточности с низкой фракцией выброса (СНнФВ) снижается сократительная способность левого желудочка (ЛЖ), что примерно в 2/3 случаев приводит к недостаточному сердечному выбросу, служащему причиной развития ишемической болезни сердца, дилатации ЛЖ, ухудшения его сократимости и ремоделирования. Сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса (СНсФВ) характеризуется уменьшением наполнения ЛЖ кровью, из-за чего сокращается сердечный выброс, отсутствует дилатация ЛЖ, возникает концентрированная гипертрофия.

СНнФВ и СНсФВ имеют как общие, так и отличные факторы риска развития и сопутствующие заболевания. Одними из причин возникновения СНнФВ являются перегрузка объемом, миокардит, инфаркт миокарда. В развитие СНсФВ свою лепту вносят хроническая обструктивная болезнь легких, возраст, воспаление. В российском исследовании ПРИОРИТЕТ-ХСН установлено, что при СНсФВ по сравнению с СНнФВ более высокая частота встречаемости артериальной гипертензии (АГ), ХБП, ожирения, СД, дислипидемии и наименьшая – инфаркта миокарда. У 28% пациентов с ХСН имел место СД.

Согласно классификации ADA, разработанной совместно с Европейским обществом кардиологов в сотрудничестве с Ассоциацией по сердечной недостаточности, выделяют четыре стадии СН – A, B, C и D⁷. Стадия А характеризуется высоким риском развития СН и отсутствием структурных или функциональных изменений и симптомов изменений в сердце. Пациентам с СД, АГ, дислипидемией, ожирением, ишемической болезнью сердца при подозрении на СН рекомендуется определять концентрации натрийуретических пептидов (NT-proBNP) и тропонина.

Следует отметить, что в руководстве Американской кардиологической ассоциации, Американского колледжа кардиологов и Американского общества сердечной недостаточности 2022 г. ингибиторы НГЛТ-2 рекомендованы для всех стадий и типов СН, при этом для стадии А – только иНГЛТ-2⁸. Однако, согласно результатам исследования ПРИОРИТЕТ-ХСН, в России только 17% больных получают ингибиторы НГЛТ-2 для лечения СН.

Согласно алгоритму диагностики, предложенному Европейским обществом кардиологов, при подозрении на СН прежде всего следует определить уровень NT-proBNP, после чего провести эхокардиографию (ЭхоКГ), а затем установить фенотип СН⁹.

По словам профессора Т.Н. Марковой, при установлении фенотипа ХСН существуют дискутабельные моменты. Один из них – должен ли эндокринолог выявлять сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса?

В конце 2022 г. в Москве под руководством профессора М.Б. Анциферова стартовал проект по ранней диагностике СН и ХБП у госпитализированных пациентов с СД. Проект завершен и сейчас находится на стадии статистической обработки полученных данных.

В реализации проекта также участвовали специалисты эндокринологического отделения городской клинической больницы № 52.

Далее профессор Т.Н. Маркова представила результаты исследования динамики распространенности ХСН у пациентов с СД 2 типа, госпитализированных в эндокринологическое отделение городской клинической больницы № 52.

Критерии включения в исследование: наличие СД 2 типа, возраст 50 лет и старше, стаж СД 2 типа более трех лет.

Проведен одноцентровой ретроспективный анализ данных стацио­нарных карт госпитализированных пациентов с СД 2 типа в 2019 и 2023 гг. Первую группу составили 60 больных, у которых в 2019 г. диаг­ностика ХСН проводилась по клинической картине и результатам ЭхоКГ. Вторую группу составили 60 пациентов, которым в 2023 г. ХСН диагностировали по результатам определения уровня NT-proBNP и ЭхоКГ с рядом обязательных показателей, согласно клиническим рекомендациям Европейского общества кардиологов 2022 г. для верификации диагноза ХСН с сохраненной ФВЛЖ. Диагноз ХБП устанавливали при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м² или соотношении «альбумин/креатинин» 3 мг/ммоль и более (А2 и более). Группы исследования были сопоставимы по возрасту, полу и стажу СД 2 типа. Диагноз ХСН у госпитализированных в 2019 г. на момент поступления в эндокринологическое отделение клиники имел место в 31,7% случаев, у госпитализированных в 2023 г. – в 45,0% случаев. Диагноз ХСН при поступлении подтвержден у 28,3% пациентов первой группы и у 33,3% пациентов второй группы. Таким образом, диагноз ХСН был снят у 3,3% пациентов, госпитализированных в 2019 г., и у 11,7% пациентов, госпитализированных в 2023 г.

В 2019 г. за последние 12 месяцев ЭхоКГ выполнялась 1,7% пациентов, в 2023 г. – 36,7%. За время госпитализации ЭхоКГ проведена 20% обследованных в 2019 г. и 100% обследованных в 2023 г. (р < 0,001).

Впервые при госпитализации ХСН выявлена у 25,0% пациентов первой группы и 28,3% пациентов второй группы.

На момент выписки из эндокринологического отделения диагноз ХСН имел место у 56,7% госпитализированных в 2019 г. и 58,3% госпитализированных в 2023 г.

Диагноз ХБП в момент поступления в эндокринологическое отделение больницы в медицинской документации был указан у 23,3% госпитализированных в 2019 г., у 71,7% – в 2023 г.

При госпитализации диагноз ХБП С3а и менее и/или А2 и более впервые был установлен 31,7% пациентов первой группы и 11,7% пациентов второй группы.

На момент выписки из эндокринологического отделения больницы ХБП С3а и менее и/или А2 и более имела место у 46,7% госпитализированных в 2019 г. и 58,3% госпитализированных в 2023 г.

Распространенность ХБП С3а и менее и/или А2 и более у больных ХСН при выписке составила 35,0 и 26,7% случаев в первой и второй группах соответственно.

Терапию ингибиторами НГЛТ-2 получали 14,7% госпитализированных в 2019 г. и 88,6% госпитализированных в 2023 г.

Анализ данных за 2023 г. в отношении встречаемости ХСН показал, что 62,9% пациентов страдали ХСН с сохранной ФВЛЖ, 34,3% – ХСН с промежуточной ФВЛЖ, 2,9% – ХСН со сниженной ФВЛЖ.

Пациенты с установленным диагнозом ХСН при выписке (n = 35) и пациенты без ХСН при выписке (n = 25) были сопоставимы по возрасту, стажу СД 2 типа, индексу массы тела, уровню гликированного гемоглобина, распространенности продвинутых стадий ХБП.

Аналогичные данные получены в отношении лиц с ХСН с сохранной ФВЛЖ (n = 22) и лиц с ХСН с промежуточной и низкой ФВЛЖ (n = 13).

При анализе ROC-кривых зависимости вероятности развития СНсФВ установлено, что уровень NT-proBNP более 105 пг/мл – основной предиктор раннего выявления данной патологии у больных СД.

По результатам исследования были сделаны следующие выводы:

современные стандарты способствовали диагностике ХСН у 58,3% госпитализированных в эндокринологическое отделение городской клинической больницы № 52;

при верификации ХСН в 2023 г. у 35,0% зафиксирована продвинутая стадия ХБП;

в 2023 г. по сравнению с 2019 г. не выявлено увеличения распространенности ХСН;

практически всем пациентам с установленным в 2023 г. диагнозом ХСН назначались ингибиторы НГЛТ-2 – 88,6 против 14,7% соответственно.

Завершая выступление, профессор Т.Н. Маркова констатировала, что важность ранней диагностики ХСН и ХБП у пациентов с СД 2 типа не требует доказательств, а назначение препаратов с подтвержденным влиянием на развитие и течение ХСН и ХБП по-прежнему остается актуальной проблемой.

Ключевые аспекты ведения пациента с сахарным диабетом 2 типа и хронической сердечной недостаточностью

Реальность такова, что сердечная недостаточность наряду с традиционными осложнениями в виде инфаркта миокарда и инсульта вышла на лидирующие позиции в качестве частого и раннего осложнения СД 2 типа. Согласно данным, представленным членом-корреспондентом РАН, д.м.н., профессором, заведующей кафедрой пропедевтики внутренних болезней медицинского факультета и кафедрой кардиологии и клинической фармакологии факультета повышения квалификации Российского университета дружбы народов Жанной Давидовной Кобалавой, в течение жизни СН развивается у каждого третьего пациента с СД 2 типа, радикально ухудшая прогностическую траекторию. Риск госпитализации по поводу СН повышается в два-три раза при наличии нефропатии.

По оценкам, пятилетняя выживаемость больных СД 2 типа без ХСН составляет 80%, с ХСН – только 12%.

Именно сердечная недостаточность – основной исход, при котором сахароснижающие препараты могут снизить риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Однако сахароснижающие препараты существенно различаются по влиянию на развитие и прогрессирование СН.

Несомненно, ключевая роль в предупреждении развития СН у больных диабетом принадлежит эндокринологам. «Эндокринологи должны назначать пациентам с сахарным диабетом ингибиторы НГЛТ-2 с целью профилактики развития сердечной недостаточности», – констатировала эксперт.

В кардиологическом сообществе ведется серьезная дискуссия по изменению классификации сердечной недостаточности. Предлагаемая в России классификация ХСН включает четыре стадии: стадия 0 – высокий риск СН, стадия 1, А – предсердечная недостаточность, стадия 2, В – проявляющаяся клинически СН, стадия 3, С – далеко зашедшая, клинически тяжелая СН.

Оценивалось влияние включения в диагностику СН кардиобиомаркеров NT-proBNP и тропонина Т, а также ЭхоКГ¹⁰. Оценка биомаркеров позволяла изменить стадию ХСН с А на В у каждого пятого пожилого пациента.

Для выявления высокого риска возникновения СН и потенциальной пользы ингибиторов НГЛТ-2 у пациентов с СД 2 типа доказана эффективность четырех биомаркеров – уровней NT-proBNP, тропонина Т, С-реактивного белка и гипертрофии ЛЖ по результатам ЭКГ¹¹. Ингибиторы НГЛТ-2 продемонстрировали наибольшую эффективность при риске развития СН три и четыре балла (один балл – один повышенный биомаркер).

На сегодняшний день ФВЛЖ не считается важным параметром в управлении ХСН. Ее значения варьируются в зависимости от метода оценки.

Новым глобальным трендом считается фенотипирование. Оно рассматривается как инструмент для лучшего выбора терапии.

Оценка по таким параметрам, как артериальное давление, частота сердечных сокращений, фибрилляция предсердий, функция почек и электролиты, позволяет определить девять клинических профилей пациентов с СНнФВ¹². Согласно консенсусу Европейского общества кардиологов 2021 г., ингибиторы НГЛТ-2 рекомендованы для применения практически при всех этих профилях.

DAPA-HF стало первым плацебо-контролируемым рандомизированным клиническим исследованием эффективности и безопасности дапаглифлозина у пациентов с хронической СНнФВ вне зависимости от статуса СД 2 типа¹³. В исследование были включены 4774 больных в возрасте 18 лет и старше с СНнФВ, СД 2 типа и без него. Участников исследования рандомизировали в соотношении 1:1 на группу дапаглифлозина в дозе 10 мг и группу плацебо. Данные опции добавляли к стандартному лечению.

Первичной конечной точкой выбрана комбинация сердечно-сосудистой смерти и ухудшения СН (госпитализация или экстренное обращение). Ключевыми вторичными точками стали изменение через восемь месяцев общего балла по Канзасскому опроснику для больных ХСН, сердечно-сосудистая смерть, общая летальность, а также комбинация событий, свидетельствующих об ухудшении функции почек (снижение СКФ на 50% и более, терминальная стадия ХБП, потребность в диализе или трансплантация почки, почечная смерть).

Принципиальным результатом исследования DAPA-HF стало превосходство дапаглифлозина перед плацебо в достижении первичной конечной точки. Так, дапаглифлозин снижал риск событий как у пациентов с СД 2 типа, так и без него (отношение риска (ОР) 0,75 при 95%-ном доверительном интервале (ДИ) 0,63–0,90 и 0,73 (0,60–0,88) соответственно)¹⁴. Дапаглифлозин также уменьшал риск смерти от любых причин по вторичной конечной точке у лиц как с СД 2 типа, так и без него (ОР 0,78 (95% ДИ 0,63–0,97) и 0,88 (95% ДИ 0,70–1,12)).

Хроническая болезнь почек и сахарный диабет – часто встречающиеся патологии у больных ХСН. Согласно данным российского исследования ПРИОРИТЕТ-ХСН, ХБП имела место у 44% пациентов с СНунФВ, у 39% – с СНнФВ, у 52% – с СНсФВ.

«Хроническая сердечная недостаточность, сахарный диабет 2 типа и хроническая болезнь почек – это три лица одной болезни. Ингибиторы НГЛТ-2 дают возможность контролировать все три заболевания», – подчеркнула профессор Ж.Д. Кобалава.

Согласно новой концепции, СНсФВ не является болезнью диа­столической дисфункции. Это системное заболевание, характеризующееся воспалением, микрососудистой дисфункцией с неблагоприятными последствиями в отношении многих органов.

Диабетический фенотип – один из очерченных фенотипов СНсФВ¹⁵.

В консенсусе Американского колледжа кардиологов 2023 г. даны ответы на диагностические вопросы^{16, 17}. Например, у пациента с одышкой и/или отеками, с ФВЛЖ 50% и более прежде всего нужно исключить некардиальные мимикрирующие состояния, а при их наличии – определить причину (заболевание почек, печени, венозная недостаточность). В случае их отсутствия следует исключить состояния, мимикрирующие СНсФВ (инфильтративную кардиомиопатию, гипертрофическую кардиомиопатию, болезни перикарда, клапанную патологию, СН с высоким сердечным выбросом). Только исключив данные состояния, можно заподозрить истинную сердечную недостаточность.

Клиническими подсказками наличия мимикрирующих заболеваний являются очень высокий уровень NT-proBNP при низком балле по шкале H2FPEF, низкий вольтаж на ЭКГ, невозможность титровать или инициировать нейрогуморальную терапию, заметные мышечные или неврологические отклонения.

После исключения мимикрирующих состояний следует помнить о множественных патофизиологических фенотипах СНсФВ. Иногда можно выделить ведущий фенотип, но в большинстве случаев фенотипы перекрываются.

Эксперт уточнила, что в проекте рекомендаций Российского общества кардиологов по СН отмечено, что для снижения риска госпитализаций из-за ХСН или смерти (IA) у пациентов с СНсФВ рекомендуется рассмотреть возможность приема дапаглифлозина или эмпаглифлозина.

Кардио-рено-метаболический подход к терапии сахарного диабета 2 типа

Как отметила д.м.н., профессор кафедры внутренних профессиональных болезней и ревматологии Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова Ирина Николаевна БОБКОВА, хроническая болезнь почек является мультидисциплинарной проблемой, поскольку риск ее развития повышается при таких заболеваниях, как СД (50%), ожирение (10–20%), АГ (23%), ССЗ (38%)¹⁸. В свою очередь пациенты с СД 2 типа подвержены высокому риску развития сердечно-сосудистых заболеваний, в частности ХСН и ХБП.

На сегодняшний день становится очевидным, что терапия СД 2 типа должна выйти за пределы глюкозоцентричного подхода и перейти на кардио-рено-метаболический.

Несмотря на высокую распространенность, ХБП плохо диагностируется, что приводит к увеличению показателей смертности. Так, с 1997 по 2017 г. смертность среди больных ХБП возросла на 41,5%¹⁹.

Влияние на факторы риска замедляет прогрессирование ХБП. Установлено, что риск смерти от всех причин у пациентов с более интенсивным контролем артериального давления снижался на 14%, риск почечных осложнений у лиц с более интенсивным контро­лем гликемии – на 20%^{20, 21}.

Положительное влияние блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) на уменьшение заболеваемости ХБП было продемонстрировано более 20 лет назад, однако, по словам эксперта, потребность в оптимизации лечения сохраняется.

Несмотря на то что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина II являются стандартной терапией ХБП, только 21% больных получают эти препараты²². Более 55% пациентов в США и Японии применяют субоптимальные дозы блокаторов РААС²³.

Рост распространенности ХБП и показателей смертности требует поиска новых методов нефропротекции.

Проведенные за последние десятилетия исследования кардиоренальных исходов у пациентов с диабетической нефропатией дают основание утверждать, что ингибиторы НГЛТ-2 являются следующим шагом на пути к снижению риска прогрессирования ХБП и оптимизации результатов лечения.

Наиболее изученным представителем ингибиторов НГЛТ-2 считается дапаглифлозин. В ряде крупномасштабных исследований, таких как DECLARE и DАРА-CKD, дапаглифлозин продемонстрировал кардиоренальную защиту (от профилактики до лечения) у лиц с и без СД 2 типа.

Знаковым стало исследование DECLARE-TIMI 58, в перечень первичных конечных точек эффективности которого был включен комбинированный показатель сердечно-сосудистой смерти и госпитализаций по поводу СН²⁴. Из 17 160 участников порядка 60% страдали СД 2 типа и имели факторы риска развития ССЗ. Вторичными конечными точками была комбинация событий, свидетельствующих об ухудшении функции почек (снижение расчетной СКФ (рСКФ) на 40% и более (до < 60 мл/мин/1,73 м²), терминальная почечная недостаточность, почечная или сердечно-сосудистая смерть).

Результаты исследования подтвердили протективные эффекты дапаглифлозина в отношении кардиоренальных исходов. Дапаглифлозин снижал риск сердечно-сосудистой смерти и госпитализаций по поводу СН на 17%, почечных исходов – на 47%. Кроме того, дапаглифлозин приводил к большему регрессу макроальбуминурии^{25, 26}. Важной частью проведенного субанализа результатов стало получение данных об эффективности дапаглифлозина в отношении снижения риска прогрессирования ХБП независимо от исходного уровня гликированного гемоглобина²⁶.

Исследование DАРА-CKD стало первым по оценке роли дапаглифлозина в профилактике неблагоприятных исходов при ХБП²⁷. В рандомизированное двойное слепое параллельное групповое плацебо-контролируемое исследование включали пациентов с диабетической и недиабетической ХБП, рСКФ от 25 до 75 мл/мин/1,73 м² и соотношением «альбумин/креатинин» в моче от 200 до 5000 мг/г. Всего в исследование приняли участие 4304 человека, 67,5% из которых страдали СД 2 типа. Они были рандомизированы в соотношении 1:1 в группу дапаглифлозина в дозе 10 мг/сут и группу плацебо. Медиана наблюдения составила 2,4 года.

Результаты исследования DАРА-CKD продемонстрировали способность дапаглифлозина в отличие от плацебо снижать первичную конечную точку (рСКФ на 50% и более, терминальная стадия почечной недостаточности, почечная или сердечно-сосудистая смерть) у больных ХБП как диабетического, так и недиабетического генеза^{27, 28}. Было показано, что на 19 пролеченных предотвращено одно событие.

В группе дапаглифлозина реже фиксировались сердечно-сосудистая смерть или госпитализации по поводу СН, а также смерть от любой причины²⁸.

Важно, что в исследованиях DECLARE-TIMI 58 и DАРА-CKD был подтвержден хороший профиль безопасности дапаглифлозина^{25, 27}.

«Сегодня наряду с эффективностью доказана безопасность применения ингибиторов НГЛТ-2. Препараты этой группы не только контролируют сахарный диабет, но и тормозят развитие хронической болезни почек и сердечно-сосудистых осложнений», – отметила профессор И.Н. Бобкова в заключение.