Дополнительные биохимические предикторы развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с риском по SCORE < 5%: данные  десятилетнего наблюдения

Таблица 1. Исходные клинико-демографические характеристики больных низкого/умеренного риска, перенесших и не перенесших ССО

Таблица 2. Предикторы развития ССО у пациентов низкого/умеренного риска по данным десятилетнего наблюдения

Значимость классических факторов риска (ФР), таких как возраст, мужской пол, курение, наследственная предрасположенность, артериальная гипертензия (АГ), дислипидемия, сахарный диабет (СД), для прогнозирования сердечно-сосудистых осложнений (ССО) доказана и сомнений не вызывает. Однако нередко ССО впервые возникают у лиц с низким или умеренным риском их развития, рассчитанным на основании стандартных шкал, в том числе SCORE. Это делает актуальным вопрос о более точной стратификации риска у больных с риском ССО 0–4% (низким/умеренным) по шкале SCORE. В качестве дополнительных ФР рассматриваются уровни биохимических параметров, таких как мочевая кислота, мочевина, трансаминазы, триглицериды. Эти параметры определяются рутинно при биохимическом анализе крови, но в настоящее время не учитываются при прогнозировании ССО.

Цель исследования

Оценка вклада дополнительных биохимических маркеров в стратификацию пациентов с риском ССО по SCORE < 5% по данным длительного наблюдения.

Материал и методы

В исследование было включено 557 больных (100 мужчин и 457 женщин) с риском ССО по SCORE < 5%, проходивших обследование в Научно-исследовательском институте клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова в 2009 г. в рамках Программы разработки новых методов и технологий профилактики, диагностики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), связанных с атеросклерозом, в лечебных учреждениях Западного административного округа г. Москвы. В программу включались пациенты 12 поликлиник этого округа, обратившиеся к участковому терапевту по любому поводу и подписавшие информированное согласие. Критериями исключения были сердечная, почечная, дыхательная и печеночная недостаточность, коллагенозы, онкологические, психические, острые инфекционные и воспалительные заболевания. Всем больным перед включением в программу проводили стратификацию риска по шкале SCORE. На момент включения в исследование возраст больных составил 51,9 ± 7,6 года. АГ страдали 333 (59,8%) пациента. Курящих насчитывалось 6%. Больным проводили стандартное клиническое обследование, включавшее осмотр, сбор анамнеза, измерение роста и веса с определением индекса массы тела (ИМТ), обхвата талии (ОТ), офисного артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС), биохимический анализ крови с определением липидного профиля, уровней креатинина, мочевины, мочевой кислоты, трансаминаз, глюкозы, билирубина, тредмил-тест с целью исключения ишемической болезни сердца (ИБС).

В 2019 г. нами проведен телефонный опрос для выявления ССО за прошедший период: смерть от любых причин, смерть от ССЗ (ССС), фатальный и нефатальный острый инфаркт миокарда (ОИМ), острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), случаи реваскуляризации миокарда, госпитализации по сердечно-сосудистым причинам, а также комбинированная конечная точка (ССО = ССС + ОИМ + ОНМК + реваскуляризация + госпитализация по сердечно-сосудистым причинам).

Статистический анализ проведен с помощью пакета программ Statistica 8.0 для Windows. Непрерывные переменные, распределение которых отличалось от нормального, представлялись медианой и 95%-ным доверительным интервалом Mе (-95% ДИ; 95% ДИ). При сравнении значений с распределением признаков, отличным от нормального, использовали критерий Манна – Уитни. Различия считались статистически значимыми при вероятности абсолютно случайного их характера, не превышающей 5% (p < 0,05). Выполнен многофакторный линейный регрессионный и логистический анализ с построением регрессионных моделей.

Результаты

За истекшие десять лет в изучаемой группе зарегистрировано девять (1,6%) ССС, десять ОИМ, 11 случаев развития нестабильной стенокардии, 27 – транслюминальной баллонной ангиопластики коронарных артерий со стентированием, один случай аортокоронарного шунтирования, 21 ОНМК, 154 госпитализации по сердечно-сосудистым причинам. В целом, различные ССО наблюдались у 20,8% (n = 116) пациентов. Умерло от несердечных причин 1,6% пациентов, госпитализировано по несердечным причинам 11,6% больных.

Основные клинико-демографические характеристики больных, перенесших (ССО+) и не перенесших (ССО-) те или иные ССО, представлены в табл. 1.

У больных ССО+ исходно были достоверно выше уровни триглицеридов (ТГ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), мочевой кислоты, мочевины, а также уровень систолического артериального давления (САД).

Выявлена слабая, но достоверная корреляция между количеством ССО и уровнями ТГ (r = 0,105; p = 0,01), АСТ (r = 0,106; p = 0,03), мочевой кислоты (r = 0,130; p = 0,005), мочевины (r = 0,128; p = 0,04) в плазме крови, а также уровнем САД (r = 0,104; p = 0,01). Следует отметить достаточно тесную корреляцию между уровнем мочевой кислоты и ИМТ (r = 0,330; p < 0,0001), массой тела (r = 0,401; p < 0,0001), ОТ (r = 0,389; p < 0,0001). По данным многофакторного регрессионного анализа, независимым предиктором развития ССО служили уровни мочевой кислоты, мочевины и мужской пол (табл. 2).

Концентрация мочевой кислоты, превышавшая норму (350 мкмоль/л у женщин и 420 мкмоль/л у мужчин), выявлена всего у 27 (4,8%) пациентов. Среди них ССО зафиксированы у 11,6%, что достоверно выше, чем среди пациентов с нормальным уровнем мочевой кислоты (4,3%; р = 0,01).

Уровень мочевины выше нормы (8,0 ммоль/л) отмечался в 11 (2%) случаях. Несмотря на незначительное число больных, доля ССО+ среди них была статистически значимо выше (12,2 vs 2,4%; p < 0,01). В частности, больных с большими осложнениями, напрямую связанными с атеросклерозом (ОНМК, острым коронарным синдромом, реваскуляризацией), насчитывалось в пять раз больше – 15,0 против 3,4% (р < 0,05).

Нормальные уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) и АСТ (32 ЕД/л) зафиксированы у 110 (19,7%) больных, уровни в два раза выше нормы – у 17 (3,1%). Доля ССО+ статистически не отличалась от таковой среди пациентов с нормальными уровнями АЛТ и АСТ.

В логистической модели, включавшей пол, наличие АГ, уровни мочевины, мочевой кислоты, АЛТ/АСТ выше нормальных значений, риск развития ССО ассоциировался с повышением уровней мочевины (отношение шансов (ОШ) 8,4; 95% ДИ 1,12–10,1; p = 0,03) и мочевой кислоты (ОШ 3,4; 95% ДИ 2,1–33,3; p = 0,002).

Достоверное влияние прочих включенных в модель факторов не установлено.

Обсуждение

В проведенном нами исследовании участвовали больные с низким/умеренным риском ССО. Этим обусловлено относительно небольшое количество конечных точек за десять лет наблюдения. Тем не менее те или иные осложнения за указанный период имели место почти у 1/5 пациентов. Причем фатальные осложнения отмечались у 1,6% пациентов, что соответствовало показателю, прогнозируемому по шкале SCORE, а CCО, напрямую связанные с атеросклерозом (ОНМК, острый коронарный синдром,  реваскуляризация), впервые диагностированы у 9,6% пациентов. Малое количество конечных точек не позволило проанализировать предикторы развития каждого события, но удалось провести анализ по комбинированной конечной точке (ССО).

Когорта больных, включенных в исследование, была достаточно однородна по возрасту и показателям липидного профиля. Это объясняет отсутствие влияния этих классических ФР на прогноз. При первичном анализе с развитием ССО ассоциировались наличие АГ на момент включения, уровни АСТ, мочевой кислоты и мочевины в плазме крови (на АГ останавливаться не будем, поскольку она относится к классическим ФР).

Мы нашли ряд публикаций, демонстрирующих роль повышения трансаминаз, АЛТ и АСТ у больных неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) как независимого ФР развития атеросклероза. Повышение АЛТ сохраняло прогностическую значимость при введении поправки на пол, возраст, наличие метаболического синдрома и число его компонентов [1, 2]. Имеются данные, подтверждающие влияние НАЖБП на состояние сосудистой стенки. В исследовании с участием 61 молодого мужчины в возрасте 20–40 лет без ФР ССО с НАЖБП, подтвержденной биопсией, и 41 здорового добровольца скорость пульсовой волны, характеризующая артериальную жесткость, и толщина комплекса «интима – медиа» сонных артерий у больных НАЖБП были значимо выше, а потокзависимая дилатация ниже, чем в группе контроля [3]. Таким образом, НАЖБП ассоциируется с увеличением риска эндотелиальной дисфункции и атеросклероза у больных с низким сердечно-сосудистым риском независимо от наличия метаболического синдрома.

Механизм подобного явления до конца не изучен. Существует модель «двух толчков». При ожирении увеличивается поступление в печень свободных жирных кислот (СЖК), что приводит к развитию стеатоза печени (первый толчок). Высокие концентрации СЖК стимулируют липогенез в клетках печени. В результате формируется атерогенная дислипидемия. Снижаются связывание и деградация инсулина на уровне печени. Как следствие – торможение супрессивного действия инсулина на продукцию глюкозы печенью, гиперинсулинемия и инсулинорезистентность. В свою очередь инсулинорезистентность способствует развитию не только НАЖБП, но и атеросклероза: нарушается клеточный энергетический метаболизм, повреждаются периферические ткани, нарушаются поглощение и синтез жирных кислот, что приводит к их накоплению в печени, с одной стороны, и повреждению сосудистого эндотелия, с другой. В результате усиливаются процессы окисления СЖК и образование продуктов перекисного окисления липидов и активных форм кислорода с развитием окислительного стресса (второй толчок).

В развитии стеатогепатита клиническое и прогностическое значение имеет именно окислительный стресс. Непосредственными факторами, вызывающими воспаление, являются нарушение функций внутриклеточных структур (митохондрий), а факторами, вызывающими гибель гепатоцитов и развитие фиброза, – перекисное окисление липидов и секреция цитокинов [4, 5]. Стеатоз печени и окислительный стресс индуцируют синтез провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин 6, фактор некроза опухоли альфа, фетуин А, C-реактивный белок, что приводит к развитию хронического воспаления, которое в свою очередь является важным патогенетическим механизмом как атеросклероза, так и других ассоциированных с возрастом заболеваний. Однако в доступной литературе мы не обнаружили данных о влиянии НАЖБП на развитие ССО. Кроме того, у нас нет информации о наличии у наших пациентов этого заболевания, поскольку его диагностика не входила в задачи программы. Мы располагали данными только об уровнях трансаминаз. Повышение АСТ слабо коррелировало с числом ССО за десять лет, но не было независимым предиктором осложнений и теряло прогностическое значение при включении в модель других рассматриваемых показателей.

Уровень мочевой кислоты как один из предикторов сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности изучался практически во всех крупных популяционных исследованиях [6–12]. Ассоциация между повышенным уровнем мочевой кислоты и ССЗ установлена почти 50 лет назад, хотя впервые такое предположение высказывалось на страницах Британского медицинского журнала еще в 1886 г. [13]. Участниками исследования (The Chicago Industry Heart Study), стартовавшего в начале 1960-х гг. и продолжавшегося 12 лет, стали 2400 рабочих [6]. Было показано, что мочевая кислота – независимый предиктор повышения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, но только у женщин. Подобная тенденция наблюдалась и у мужчин, но включение в анализ других важных ФР сделало эту связь статистически незначимой.

Роль мочевой кислоты как независимого предиктора ССО у больных АГ продемонстрировало двенадцатилетнее исследование PIUMA [12]. Его участниками стали 1720 больных АГ. У пациентов с исходным уровнем мочевой кислоты более 396 мкмоль/л риск ССО, фатальных ССО и общей смертности был достоверно выше, чем у пациентов с исходным уровнем мочевой кислоты от 268 до 309 мкмоль/л. В то же время у больных АГ с исходным уровнем мочевой кислоты менее 268 мкмоль/л число ССО также было выше, чем у лиц с нормальным уровнем.

В исследовании SHEP показана линейная зависимость между числом ССО (за исключением ОНМК) и исходным уровнем мочевой кислоты у больных АГ [11]. Между тем снижение уровня мочевой кислоты на фоне приема лозартана улучшает прогноз больных АГ [15, 16]. В исследовании LIFE (2003 г.) регрессионный анализ показал, что снижение частоты ССО на фоне терапии с включением лозартана на 29% обусловлено именно гипоурекимическим эффектом препарата [16].

В 2007 г. P. Strazzullo и J.G. Puig обобщили результаты проспективных исследований взаимосвязи между уровнем мочевой кислоты и ССО [14]. По мнению ученых, для населения с относительно низким риском мочевая кислота достаточно слабый предиктор ССЗ. Однако ее уровень становится сильным независимым предиктором у субъектов с высоким или очень высоким риском. В нашем исследовании мочевая кислота стала независимым предиктором развития ССО у больных низкого/умеренного риска, на фоне гиперурикемии риск увеличивался почти в 3,5 раза. Является ли гиперурикемия маркером или причиной повышения сердечно-сосудистого риска, до сих пор не ясно. В качестве потенциальных патогенетических механизмов рассматриваются увеличение адгезии и агрегации тромбоцитов, окислительный стресс, нарушение эндотелиальной функции из-за ингибирования оксида азота под влиянием его избыточного содержания в крови [13].

Наиболее сильным предиктором развития ССО в нашем исследовании стала мочевина. Исходное повышение ее уровня более 8,0 ммоль/л увеличивало десятилетний риск ССО более чем в восемь раз. При этом надо учитывать, что пациенты с почечной недостаточностью не включались в исследование и максимальный уровень креатинина у участников программы достигал 129 мкмоль/л. Повышение уровня мочевины у лиц без хронической болезни почек обусловлено рядом причин: диетой с избыточным содержанием белка, гиповолемией, метаболическими нарушениями [17]. Описано ассоциированное с возрастом повышение уровня мочевины, которое, по мнению исследователей, связано, в частности, с активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и симпатоадреналовой системы у пожилых людей [18].

В отдельных работах продемонстрирована роль мочевины как маркера метаболического статуса. Например, у больных НАЖБП повышен уровень мочевины, что вызвано развитием инсулинорезистентности и активацией РААС. Установлена корреляция между уровнями АСТ, АЛТ, ТГ, общего холестерина и мочевиной у больных НАЖБП без АГ и СД 2-го типа [19].

В настоящее время уровень мочевины рассматривается как дополнительный ФР ССО, однако подавляющее число работ, посвященных этому вопросу, проведено с участием пациентов с хронической почечной недостаточностью.

Согласно данным метаанализа, увеличение уровня мочевины на каждый 1 мг/дл ассоциируется с увеличением риска реваскуляризации (но не ОИМ) у больных ИБС [20].

Имеются данные о роли мочевины как неблагоприятного прогностического фактора при ОИМ [21] у пациентов с нормальной или немного сниженной скоростью клубочковой фильтрации.

Кроме того, показано, что риск развития СД 2-го типа возрастает при увеличении уровня мочевины на каждые 10 мг/дл (ОШ 1,15) независимо от скорости клубочковой фильтрации [22].

Таким образом, риск ССО повышается уже на ранних этапах почечной дисфункции, что скорее всего обусловлено изменениями в артериальной стенке.

В отечественном исследовании установлена независимая прямая связь между толщиной комплекса «интима – медиа» и уровнем мочевины у мужчин старше 45 лет и женщин старше 55 лет без хронической болезни почек и клинических проявлений атеросклероза. Уровень мочевины > 5,3 ммоль/л увеличивает вероятность утолщения комплекса «интима – медиа» в 2,16 раза [23].

В качестве механизмов, опосредующих воздействие мочевины на сосудистую стенку, рассматривают окислительный стресс, способствующий развитию эндотелиальной дисфункции, и повышение количества циркулирующих эндотелиальных частиц, фрагментов эндотелиальных клеток, что приводит к снижению синтеза оксида азота [24].

Кроме того, мочевина, даже при относительно невысоком уровне в сыворотке, рассматривается как причина прямого повреждающего воздействия на эндотелий [25].

Заключение

Биохимические показатели, такие как уровень мочевой кислоты и мочевины, могут рассматриваться в качестве дополнительных факторов риска развития ССО у больных низкого/умеренного риска, рассчитанного по стандартным шкалам. Вклад указанных факторов и возможность их использования для стратификации риска в реальной клинической практике требуют дальнейшего изучения в ходе масштабных эпидемиологических исследований.