Эффективность и безопасность нового нейротропного лекарственного препарата Диваза в комплексной терапии хронической ишемии головного мозга

Рис. 1. Динамика выраженности астении по данным субъективной шкалы астении (MFI-20) и визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) на фоне лечения (результаты ковариационного анализа – two-way repeated measures ANCOVA)

Рис. 2. Динамика выраженности головокружения и головной боли на фоне лечения по данным визуальной аналоговой шкалы (результаты ковариационного анализа – two-way repeated measures ANCOVA)

Таблица 1. Уровень самочувствия, активности и настроения по шкале «Самочувствие, активность и настроение» на фоне лечения Дивазой (n = 36)

Таблица 2. Уровень тревоги и депрессии по шкале тревоги и депрессии на фоне лечения Дивазой (n = 36)

Рис. 3. Динамика выраженности эмоциональной лабильности (по визуальной аналоговой шкале), тревоги (по шкале тревоги Гамильтона), показателей вегетативных расстройств и нарушений сна на фоне лечения (результаты ковариационного анализа – two-way repeated me

Введение

Хроническая ишемическая болезнь мозга, или хроническая недостаточность мозгового кровообращения, приводит к развитию медленно прогрессирующей церебральной дисфункции вследствие диффузного и/или мелкоочагового повреждения мозговой ткани. Степень структурных изменений мозга при дисциркуляции колеблется от изменений отдельных нейронов, глиоцитов и волокон белого вещества до инфарктов различной величины и локализации, что в конечном итоге способствует формированию очаговых и диффузных изменений головного мозга и церебральной атрофии [1, 2].

Наиболее частыми причинами хронической ишемии мозга являются патологические изменения церебральных сосудов на фоне атеросклероза и/или артериальной гипертензии [1, 3, 4]. Хроническая цереброваскулярная недостаточность характеризуется прогрессирующим течением, стадийностью, полисиндромностью. Основными клиническими синдромами являются нарушения в эмоциональной сфере, полиморфные двигательные расстройства, ухудшение памяти и способности к обучению, постепенно приводящие к дезадаптации больных [1, 2, 5–7].

Лечение хронической цереброваскулярной недостаточности преследует такие цели, как замедление темпов прогрессирования разрушительного процесса ишемизации мозга, активация саногенетических механизмов компенсации функций, профилактика острой дисгемии [1, 2, 3, 5, 8]. Методы лечения цереброваскулярной болезни разработаны с различной степенью доказательности. В настоящее время существуют стандарты терапии, базирующиеся на доказательной медицине, и комплексы профилактических мероприятий, направленные на коррекцию факторов риска хронической ишемии мозга. Однако стандартная терапия не всегда способна предотвратить прогрессирование заболевания и купировать основные его симптомы. В этой связи больным, постоянно принимающим препараты базисной терапии, дополнительно назначают курсовую «сопроводительную» терапию, которая включает антиоксидантные, метаболические, ноотропные средства. Однако тактика их применения остается недостаточно разработанной, не определены целевые показания и длительность назначения конкретных препаратов. Более того, эффективность некоторых из них остается дискутабельной. Именно поэтому актуальными и высоковостребованными задачами остаются разработка и внедрение в клиническую практику новых препаратов с доказанной эффективностью и безопасностью применения у пациентов с хронической ишемией мозга.

Перспективным представляется использование у лиц с цереброваскулярной недостаточностью нового отечественного лекарственного средства Диваза в связи с уникальным составом и механизмом действия препарата [9, 10]. Диваза, созданная на основе антител к мозгоспецифическому белку S-100 (анти-S100) и эндотелиальной NO-синтазе (анти-eNOS), является релиз-активным препаратом (от англ. release − высвобождение), активность которого обеспечивается за счет особой технологической обработки исходного вещества [10]. Спектр фармакологических эффектов Дивазы обусловлен модифицирующим влиянием препарата на функциональную активность белка S-100 и eNOS − ключевых компонентов, участвующих в реализации важнейших процессов в центральной нервной системе. Совместное применение анти-S100 и анти-eNOS в составе Дивазы характеризуется ноотропным, антигипоксическим, антиоксидантным, ангиопротекторным и анксиолитическим действием. Корригирующее влияние препарата на процессы нейрональной пластичности и церебральной гемодинамики проявляется в стимуляции репаративных процессов в центральной нервной системе, восстановлении процессов обучения и памяти, повышении умственной работоспособности, нормализации соматовегетативной дисфункции [11–19]. В ходе клинических исследований продемонстрировано позитивное влияние препарата на выраженность астеновегетативных, тревожно-депрессивных и когнитивных расстройств у пациентов с хронической ишемией головного мозга [20]. Диваза, как и компоненты, входящие в ее состав, не обладает седативным и миорелаксантным действием, не вызывает пристрастия и привыкания.

Материал и методы

В данной публикации представлены обобщенные результаты опыта клинического применения Дивазы в медицинских центрах Москвы и Московской области, Санкт-Петербурга, Казани, Новосибирска, Смоленска. Препарат назначался пациентам с хронической цереброваскулярной болезнью, диагностированной врачом-неврологом по результатам клинико-инструментального обследования. Всего в динамике было обследовано 160 пациентов: основная группа (n = 122) в течение 12 недель получала Дивазу по две таблетки три раза в сутки (в дополнение к базовому комплексу разрешенной терапии), а группе сравнения (n = 38) назначали только препараты базовой терапии.

Средний возраст пациентов составил 59,8 ± 8,9 лет. Диапазон возрастных колебаний варьировал от минимального в 40 лет до максимального в 80 лет, но большая часть пациентов была в возрасте 58–70 лет (85% из них – женщины).

Хроническая цереброваскулярная болезнь в обеих группах была представлена пятью основными вариантами. У большинства был выявлен церебральный атеросклероз (n = 122, 80%), чаще всего в сочетании с артериальной гипертензией (n = 112, 70%). Реже диагностировалась гипертензивная энцефалопатия (n = 6; 4%) или цереброваскулярная болезнь неуточненная с гипертензией или без таковой (n = 32; 20%). Всего же артериальная гипертензия имела место у 78% больных (n = 125). Из других ассоциированных с цереброваскулярной болезнью состояний отмечались сахарный диабет (n = 18, 11%), редко – ожирение (n = 5, 3%) и курение (n = 6, 4%).

По поводу основного и сопутствующих заболеваний участники исследования получали лекарственные средства различных классов, в том числе ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина, бета-блокаторы, антагонисты кальциевых каналов (кроме нимодипина, циннаризина), тиазидовые и тиазидоподобные диуретики, антиагреганты, статины, а также инсулин, сахароснижающие препараты и др. Исключение составляли периферические вазодилататоры, психотропные препараты, препараты для устранения головокружения (в том числе бетагистин), модуляторы синтеза оксида азота и донаторы оксида азота (за исключением нитратов по требованию при приступах стенокардии), другие релиз-активные препараты (Тенотен, Пропротен-100, Импаза, Колофорт), препараты для заместительной гормональной терапии при менопаузальном синдроме (эстрогены, гестагены, комбинированные препараты). От их применения пациенты воздерживались в течение трех месяцев, предшествующих курсу лечения Дивазой, а также в течение трех месяцев самого лечения. Таким образом, Диваза включалась в комплекс медикаментозной терапии, состоявшей у каждого пациента из двух и более лекарственных средств. Тем не менее дополнительный трехкратный прием Дивазы, помимо обычных для пациента лекарственных препаратов в течение дня, хорошо переносился больными и ни один пациент не отказался от его применения.

Не назначали препарат пациентам с выраженными когнитивными нарушениями (деменцией), неконтролируемой артериальной гипертензией, тяжелыми соматическими и психическими заболеваниями, синдромом мальабсорбции, включая врожденную или приобретенную лактазную или другую дисахаридазную недостаточность.

Результаты и обсуждение

Исходно до начала терапии Дивазой, а затем ежемесячно в течение курса лечения пациентам проводили дополнительный комплекс обследования, который позволял оценить степень выраженности симптомов цереброваскулярной болезни и включал серию тестов и шкал: визуальную аналоговую шкалу (ВАШ), субъективную шкалу астении (Multidimensional fatigue inventory – MFI-20), краткую шкалу оценки психического статуса (Mini-mental state examination – MMSE), шкалу тревоги Гамильтона (Hamilton anxiety scale – НАМ-А), шкалу тревоги и депрессии (Hospital anxiety and depression scale – HADS), схему исследования для выявления признаков вегетативных нарушений, шкалу балльной оценки субъективных характеристик сна, а также у части больных использовался опросник «Самочувствие, активность и настроение» (САН) [21].

В клинической картине доминировали начальные либо умеренно выраженные признаки хронической недостаточности мозгового кровообращения. Ведущими были астенический, цефалгический и вестибулярно-атаксический синдромы в сочетании с вегетативными/психовегетативными нарушениями. Больные предъявляли жалобы на общую слабость, повышенную утомляемость, головную боль и ощущение тяжести в голове, головокружение чаще несистемного характера, эмоциональную лабильность, снижение памяти и внимания, нарушения сна. Очаговые неврологические знаки были представлены в первую очередь дисбазией преимущественно с дискоординаторным компонентом.

Исходная выраженность астенического синдрома, по данным тестирования по шкале MFI-20, составила 73,4 ± 11,2 балла в группе Дивазы и 77,4 ± 9,6 балла в группе сравнения, по ВАШ – 5,7 ± 1,7 и 5,9 ± 2,0 балла соответственно. На фоне применения Дивазы отмечалось значимое снижение выраженности астении. Наиболее существенный ответ на терапию был получен в течение первых четырех недель (MFI-20: -16,5 ± 12,4 балла; ВАШ: -1,0 ± 1,2 балла). В последующие восемь недель лечения достигнутый эффект стабилизировался и несколько нарастал, что проявлялось в итоге в значимой редукции всех компонентов астенического синдрома (физической астении, пониженной активности, мотивационных нарушений, психического компонента астении). Двухфакторный ковариационный анализ для повторных измерений (two-way repeated measures ANCOVA) показал достоверное снижение выраженности астении через 12 недель лечения по сравнению с исходными показателями в группе Дивазы (-19,8 ± 1,2 балла по шкале MFI-20 и -1,6 ± 1,4 балла по ВАШ), а также значимые различия при сравнении показателей между группами (p < 0,05) (рис. 1).

Параллельно с положительной динамикой астенического синдрома на фоне приема Дивазы снижалась выраженность головокружения, интенсивность которого по результатам первичного осмотра в среднем оценивалась (с помощью ВАШ) в 6,1 ± 1,9 балла у пациентов группы Дивазы и 5,3 ± 3,1 балла в группе контроля. Наиболее отчетливые перемены пациенты группы Дивазы отметили в течение первых четырех недель приема препарата, когда интенсивность головокружения, по их мнению, в среднем снизилась на 2,2 ± 2,4 балла (против 0,7 ± 2,3 балла в группе сравнения). В последующие четыре недели терапии эффект стабилизировался и на заключительном этапе трехмесячного лечения в среднем несколько усиливался, о чем свидетельствовали результаты апостериорного анализа Шеффе (post-hoc analysis Scheffé), показавшего значимые различия при попарных сравнениях показателей (Неделя 4 – Неделя 8; z-value = -2,3; p = 0,03; Неделя 8 – Неделя 12; z-value = -3,4; p = 0,02). В результате за 12 недель терапии выраженность головокружения уменьшилась на -2,9 ± 2,5 балла, что было значимо (p < 0,05) эффективнее базовой терапии (-1,4 ± 2,4 балла) (рис. 2).

Цефалгический синдром у пациентов характеризовался полиморфностью и непостоянством, наличием связи с астеническими и тревожными расстройствами, а также психовегетативными нарушениями. Применение Дивазы, по мнению пациентов, оказывало положительное влияние на выраженность головной боли, интенсивность которой уменьшилась на фоне терапии от исходных 5,9 ± 2,6 до 3,4 ± 2,2 балла по ВАШ (против 5,9 ± 2,0 и 4,5 ± 2,8 балла в группе сравнения). Это снижение по данным ANCOVA достигало маргинальной статистической значимости (p = 0,056) (рис. 2).

Легкие, реже умеренные когнитивные расстройства, подтвержденные клинико-психологическим тестированием, отмечали все пациенты. Средний суммарный балл шкалы MMSE в группе Дивазы составил 27,8 ± 1,4; в группе сравнения − 28,3 ± 1,3. Повторное MMSE-тестирование показало улучшение когнитивных функций, в том числе памяти, однако это улучшение (+0,7 ± 1,2 балла в группе Дивазы и +0,1 ± 1,2 балла в группе сравнения), как и исходная выраженность когнитивных расстройств, у большинства обследованных были незначительными. Возможно, длительность терапии была недостаточной для существенного влияния на ментальный статус пациентов.

Различные эмоциональные и вегетативные расстройства также исходно наблюдались у всех больных. Проявления эмоциональной лабильности, включая быстрые перемены настроения, плаксивость, исходно оценивались пациентами группы Дивазы в среднем в 6,3 ± 1,9 балла по ВАШ, группы сравнения – в 6,4 ± 2,3 балла (из максимально возможных 10 баллов). Выраженность тревоги по шкале НАМ-А была 25,3 ± 5,1 и 23,3 ± 7,8 балла соответственно. Средний суммарный балл по результатам обследования по схеме исследования для выявления признаков вегетативных нарушений составил 47,4 ± 11,8 и 48,3 ± 12,5 балла соответственно. У большинства пациентов имели место легкие либо умеренные нарушения сна (17,7 ± 2,9 и 16,8 ± 3,5 балла соответственно).

На фоне терапии Дивазой существенно снижалась эмоциональная лабильность (-2,3 ± 1,8 против -0,2 ± 2,6 балла в группе сравнения), положительную динамику (p < 0,01) и достоверность различий между группами (p = 0,045) подтверждал анализ ANCOVA (рис. 3). Значимые различия при попарных сравнениях показателей через 4 и 8 (z-value = -2,12; p = 0,02) и 8 и 12 (z-value = -3,1; p = 0,01) недель лечения свидетельствовали о прогрессивном повышении эмоциональной устойчивости по мере увеличения срока терапии (рис. 3).

Ожидаемым оказалось улучшение самочувствия, активности и настроения на фоне редукции астенических и эмоциональных нарушений (достоверность различия конечных и исходных данных p < 0,0001). Данный анализ функционального состояния по опроснику САН дополнительно использовался в двух медицинских центрах у 36 пациентов, получавших Дивазу (табл. 1).

Лечение Дивазой через три месяца привело к выраженному снижению тревожных расстройств (17,8 ± 7,3 балла по шкале НАМ-А; в результате разница с исходными показателями составила -7,5 ± 3,5 балла), в то время как в контрольной группе динамики уровня тревоги практически не наблюдалось (21,6 ± 9,4 балла по шкале НАМ-А и разница с исходным баллом составила -1,7 ± 1,8) (рис. 3).

Дополнительная оценка уровня тревоги и депрессии с помощью шкалы HADS в двух центрах также продемонстрировала эффективность Дивазы. Если исходно у большинства обследованных выявлялась клинически значимая тревога/депрессия (среднее значение суммарного балла превышало 14,2 ± 9,2), то через три месяца терапии у них не определялись достоверно выраженные симптомы аффективных нарушений (табл. 2).

За три месяца лечения Дивазой средний суммарный балл вегетативных расстройств снизился примерно на 30% (до 32,6 ± 12,4 против 43,6 ± 15,0 баллов в группе сравнения). Анализ ANCOVA подтвердил значимую положительную динамику показателей (p < 0,05), отражавших коррекцию вегетативной дисфункции в процессе лечения Дивазой и значимость различий по сравнению с контролем (рис. 3).

Повторная, через три месяца, оценка качества сна у пациентов выявила значимое повышение суммарного балла, среднее значение которого составило 21,1 ± 2,4 (в группе сравнения – 17,9 ± 4,0 балла, p < 0,05) (рис. 3). У некоторых пациентов суммарный балл достигал ≥ 22, что свидетельствовало об отсутствии диссомнии к окончанию лечения Дивазой.

Таким образом, Диваза через модифицирующее влияние на функциональную активность белка S-100 и eNOS оказывала положительное влияние на структурно-метаболические и дисциркуляторные изменения в центральной нервной системе у пациентов с хронической церебральной ишемией и, как следствие, способствовала редукции астенического, вестибулярно-атаксического и психовегетативного симптомокомплекса.

Эффективность терапии сочеталась с низкой частотой побочных явлений. Отсутствие зарегистрированных в ходе трехмесячного применения препарата нежелательных явлений, имеющих достоверную связь с терапией, результаты повторной оценки показателей витальных функций пациентов, электрокардиограммы, лабораторных тестов (биохимических показателей, общеклинических анализов крови и мочи) подтвердили безопасность Дивазы. Прием препарата по апробированной схеме характеризовался высоким уровнем приверженности пациентов, совместимостью препарата с лекарственными средствами различных классов, используемыми для лечения основной и ассоциированной патологии.

Заключение

Обобщая полученный опыт применения, следует отметить, что Диваза обладает умеренно выраженной терапевтической эффективностью у пациентов с хронической церебральной ишемией. Наиболее значимые эффекты, полученные в ходе 12 недель лечения, заключаются в коррекции астеноневротических, психовегетативных нарушений, эмоциональной лабильности и повышенной тревожности. Наличие тревожно-астенического симптомокомплекса следует рассматривать как основное показание для назначения Дивазы у пациентов с хронической ишемией головного мозга первой-второй стадии. Недостаточно статистически значимое улучшение когнитивных функций, в том числе памяти, обусловлено исходной незначительной выраженностью когнитивных расстройств и относительной непродолжительностью терапии. Максимальный ответ на терапию развивается в течение первых четырех недель, в последующие два месяца полученный эффект стабилизируется и несколько усиливается. С учетом времени регресса основных симптомов и повышения активности пациентов курсовое лечение Дивазой должно составлять не менее 8–12 недель. Диваза имеет высокий уровень безопасности и может применяться для лечения пациентов с хронической цереброваскулярной болезнью различных возрастных групп, включая пациентов старше 70 лет.