Эффективность и безопасность применения бисопролола для лечения артериальной гипертонии при метаболическом синдроме

Основанием для выделения понятия «метаболический синдром» (МС) послужило частое сочетание висцерального ожирения, нарушений углеводного, липидного и пуринового обмена, артериальной гипертонии (АГ) и наличие тесной патогенетической связи между ними. Распространенность МС очень высока, и в ближайшие 25 лет ожидается ее увеличение на 50%. Эксперты Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) охарактеризовали МС как новую пандемию XXI века, охватывающую индустриально развитые страны. Это может грозить демографической катастрофой для развивающихся стран [1].

Актуальность проблемы МС обусловлена рядом причин. Во-первых, как уже отмечено, высокой распространенностью МС среди населения – до 24% [1]. Во-вторых, пациенты с МС имеют самый высокий риск возникновения сахарного диабета (СД) в ближайшие годы. Так, проспективные исследования, в которых отслеживались новые случаи развития СД у разных групп обследованных, показали, что при наличии МС и нарушении толерантности к глюкозе риск развития СД в ближайшие 5 лет составляет 40%, что в 2,5 раза выше, чем у больных с нарушением толерантности к глюкозе, но без МС. У больных с МС и нормальной толерантностью к глюкозе риск развития СД был почти в 3 раза выше по сравнению с практически здоровыми людьми [1]. В-третьих, у лиц с МС повышены риск развития сердечно-сосудистых осложнений, а также смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и общая смертность [1, 2]. Так, в проспективном исследовании ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities – Риск атеросклероза среди населения) было показано, что у лиц с МС повышен риск инфаркта миокарда и инсульта [2], а согласно данным 11-летнего проспективного исследования KIHD (Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study – Исследование факторов риска ишемической болезни сердца Куопио), при МС в 3 раза увеличивается риск сердечно-сосудистых заболеваний [3].

Диагностика и лечение метаболического синдрома

Согласно второй редакции Рекомендаций экспертов Всероссий­ского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома, МС характеризуется увеличением массы висцерального жира, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемией [1].

Основным диагностическим критерием МС является центральный (абдоминальный) тип ожирения – окружность талии более 80 см у женщин и более 94 см у мужчин [1].

К дополнительным критериям относятся:

• АГ (артериальное давление (АД) ≥ 130/85 мм рт. ст.);
• повышение уровня триглицеридов ≥ 1,7 ммоль/л;
• снижение концентрации холе­стерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) < 1,0 ммоль/л у мужчин и < 1,2 ммоль/л у женщин;
• повышение содержания холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) > 3,0 ммоль/л;
• гипергликемия натощак – глюкоза в плазме крови натощак ≥ 6,1 ммоль/л;
• нарушение толерантности к глюкозе – уровень глюкозы в плазме крови через 2 часа после нагрузки глюкозой в пределах ≥ 7,8 и ≤ 11,1 ммоль/л.

Наличие у пациента центрального (абдоминального) ожирения и двух дополнительных критериев служит основанием для диагностики МС.

АГ является одним из основных симптомов МС. В ряде случаев АГ может быть первичным звеном в патогенезе МС [1]. Длительная нелеченая или плохо леченная АГ вызывает ухудшение периферического кровообращения, что приводит к снижению чувствительности тканей к инсулину и, как следствие, к относительной гиперинсулинемии и инсулинорезистентности.

Лечебные мероприятия у пациентов с МС должны быть направлены на основные патогенетические звенья МС. Ведущими патогенетическими механизмами МС и его осложнений служат ожирение, инсулинорезистентность, нарушение углеводного обмена, дислипидемия и АГ. В связи с этим главными целями лечения больных с МС следует считать:

• предупреждение острых и отдаленных сердечно-сосудистых осложнений, СД;
• снижение массы тела;
• хороший метаболический контроль;
• достижение оптимального уровня АД;
• нормализацию ночного дыхания [1, 4].

Главным условием успешного лечения больных с МС является проведение немедикаментозных вмешательств, направленных на снижение массы тела, изменение стереотипов питания, отказ от вредных привычек, таких как курение и злоупотребление алкоголем, повышение физической активности, то есть формирование так называемого здорового образа жизни. Присоединение медикаментозных методов лечения не исключает немедикаментозных мероприятий и должно проходить параллельно.

При лечении АГ необходимо учитывать влияние того или иного антигипертензивного препарата на углеводный и липидный обмен. В первую очередь должны использоваться лекарственные средства, как минимум нейтрально действующие на обменные процессы, еще лучше, если они будут обладать способностью уменьшать инсулинорезистентность и улучшать показатели углеводного и липидного обмена. Недопустимо применение препаратов с заведомо известным отрицательным влиянием на инсулинорезистентность и метаболические процессы. Еще одним важным условием антигипертензивной терапии является достижение целевых уровней АД – ниже 140/90 мм рт. ст., при которых наблюдается наименьшее число сердечно-сосудистых осложнений [1, 4].

Лечение артериальной гипертонии при метаболическом синдроме

Сочетание МС с АГ приводит к большей частоте поражений органов-мишеней (сердца – гипертрофия миокарда левого желудочка, почек – микроальбуминурия, сосудов – увеличение толщины комплекса «интима – медиа») и тем самым еще сильнее увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них [4].

Патогенез развития АГ при МС всегда многофакторный – инсулинорезистентность, гиперволемия, гиперсимпатикотония, активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и др. [1, 4, 5]. Участие в патогенезе АГ при МС повышенной активности симпатической нервной системы диктует необходимость применения бета-адреноблокаторов в лечении АГ у данной категории пациентов. Однако по своим фармакодинамическим характеристикам и обусловленным ими клиническим свойствам бета-адреноблокаторы резко отличаются друг от друга. Так, стимуляция бета-1- и бета-2-адренорецепторов дает различные физиологические эффекты [6]. Стимуляция бета-1-адренорецепторов приводит к учащению синусового ритма, улучшению внутрисердечной проводимости, повышению возбудимости миокарда, усилению сократимости миокарда (положительные хроно-, дромо-, батмо-, инотропный эффекты), а стимуляция бета-2-адренорецепторов – к расслаблению гладких мышц бронхов и сосудов. Способность блокировать влияние медиаторов на бета-адренорецепторы миокарда и ослаблять влияние катехоламинов на мембранную аденилатциклазу кардиомиоцитов с уменьшением образования циклического аденозинмонофосфата определяет фармакодинамику бета-адреноблокаторов.

Влияние лекарственных препаратов на бета-2-адренорецепторы обусловливает значительную часть побочных эффектов и противопоказаний к их применению (например, бронхоспазм, сужение периферических сосудов). Особенностью кардиоселективных бета-адреноблокаторов (в частности, бисопролола) по сравнению с неселективными (например, пропранололом) является значительно более сильное срод­ство к бета-1-адренорецепторам сердца, чем к бета-2-адренорецепторам. В связи с этим при использовании в низких и средних дозах эти препараты оказывают менее выраженное влияние на гладкую мускулатуру бронхов и периферических артерий и обусловливают меньший риск развития бронхоспазма или вазоконстрикции с увеличением постнагрузки на миокард. Следует учитывать также, что степень кардиоселективности неодинакова у различных препаратов [6]. Индекс сi/b1 к сi/b2, характеризующий степень кардиоселективности, составляет 1,8 : 1 для неселективного пропранолола, 1 : 35 для атенолола и бетаксолола, 1 : 20 для метопролола и 1 : 75 для бисопролола [7].

Следовательно, кардиоселективность – одна из основных клинически значимых фармакокинетических характеристик бета-1-адреноблокаторов, обусловливающих безопасность (низкую частоту побочных эффектов) препаратов этого класса. Чем выше степень кардиоселективности, тем меньше риск развития побочных эффектов, таких как бронхоспазм, негативное влияние на углеводный и липидный обмен.

Неселективные бета-адреноблокаторы неблагоприятно влияют на углеводный и липидный обмен. Кроме того, многие селективные бета-1-адреноблокаторы утрачивают свою селективность в больших дозах, и их антагонизм проявляется и в отношении бета-2-адренорецепторов [1, 6]. Такие бета-адреноблокаторы способны пролонгировать гипогликемические состояния и маскировать симптомы гипогликемии. В ряде случаев они приводят к гипер­гликемии и даже к гипергликемической коме, блокируя бета-адренорецепторы поджелудочной железы и, таким образом, тормозя высвобождение инсулина [1]. Неблаготворно влияя на липидный обмен, неселективные бета-адреноблокаторы приводят к повышенной атерогенности.

Высокоселективные бета-1-адреноблокаторы, особенно бисопролол (Конкор®), практически лишены тех неблагоприятных побочных эффектов, которые ограничивали широкое применение данного класса препаратов у пациентов с нарушением углеводного и липидного обмена. В целом ряде плацебоконтролируемых исследований было установлено, что высокоселективный бета-1-адреноблокатор оригинальный препарат бисопролола (Конкор®) не оказывает негативного влияния на углеводный обмен: не отмечено пролонгирования гипогликемических состояний, повышения уровней глюкозы, гликированного гемоглобина и глюкозурии, не выявлено ни одного случая гипо­гликемии. На фоне приема бисопролола существенно не меняется содержание холестерина и три­глицеридов [7–9]. Результаты этих исследований позволяют сделать вывод о том, что бисопролол безопасен для лечения АГ у больных любого возраста с нарушениями углеводного и липидного обмена [1, 4].

Ниже мы приводим данные нескольких исследований эффективности и безопасности применения бисопролола (препарат Конкор®) для лечения АГ при МС. Одна из работ была выполнена на базе Российского кардиологического научно-производственного комплекса группой ученых под руководством члена-корреспондента РАМН, профессора И.Е. Чазовой [5]. Целью исследования было изучение влияния монотерапии бисопрололом в течение 12 недель на показатели суточного мониторирования АД, углеводного и липидного обмена, чувствительность тканей к инсулину и перфузию головного мозга у больных АГ 1-й и 2-й степени в сочетании с МС. В исследовании приняли участие 30 пациентов с АГ 1-й или 2-й степени и МС (18 женщин и 12 мужчин, средний возраст которых составил 39,7 ± 5,9 года). У 22 из 30 больных имело место нарушение толерантности к глюкозе. У 17 пациентов антигипертензивная терапия ранее не применялась, остальные лечились нерегулярно. Бисопролол (Конкор®) назначали в дозе 5 мг/сут.

В ходе исследования установлено, что монотерапия бисопрололом способствовала достоверному снижению среднего и максимального систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления в ночное время, а также максимального САД и ДАД в дневное время. Так, среднее САД в ночное время снизилось с 116,8 ± 12 до 106 ± 9,3 мм рт. ст. (Δ = -10,8 ± 3,9 мм рт. ст.), а максимальное САД – с 141,8 ± 12,5 до 128 ± 12,3 мм рт. ст. (Δ = -13,2 ± 0,2 мм рт. ст.). Максимальное САД в дневные часы достоверно снизилось с 163,8 ± 10,2 до 157,9 ± 19,7 мм рт. ст. (Δ = -6,1 ± 9,3 мм рт. ст.). ДАД также статистически значимо снижалось: в ночные часы среднее ДАД – с 67 ± 11,5 до 60,6 ± 6,5 мм рт. ст. (Δ = -7,6 ± 5,1 мм рт. ст.), максимальное – с 90,6 ± 16,7 до 68,6 ± 6,5 мм рт. ст. (Δ = -22 ± 10,2 мм рт. ст.); в дневные часы максимальное ДАД – с 108,4 ± 15,3 до 95,8 ± 8,8 мм рт. ст. (Δ = -13,4 ± 7,5 мм рт. ст.). Достоверно снизились показатели нагрузки давлением (индекс времени и индекс площади в дневные и ночные часы), вариабельность САД и ДАД в дневные часы, достоверно увеличилась степень ночного снижения САД и ДАД. Таким образом, если исходно у большинства пациентов недостаточно снижалось АД в ночное время (англ. non-dipper), то на фоне монотерапии бисопрололом степень ночного снижения АД стала соответствовать норме (англ. dipper) [5].

При этом крайне важно, что не было отмечено достоверной динамики показателей глюкозы плазмы натощак и постпрандиально – 6,3 ± 0,8 и 6,21 ± 0,5 ммоль/л, 8,9 ± 1,6 и 9,1 ± 1,7 ммоль/л соответственно. Уровень инсулина натощак и показатель чувствительности тканей к инсулину (гликемический индекс) также не изменились: исходно – 89,45 ± 6,47 и 92,37 ± 5,98 мкМЕ/мл, через 12 недель лечения – 0,41 ± 0,03 и 0,43 ± 0,01 мкМЕ/мл соответственно. Остались прежними и показатели липидного обмена (исходно и через 12 недель лечения соответственно): общий холестерин – 6,38 ± 1,08 и 6,59 ± 1,37 ммоль/л, ХС ЛПНП – 3,61 ± 1,25 и 3,65 ± 0,96 ммоль/л, триглицериды – 2,73 ± 1,12 и 2,65±1,37 ммоль/л; ХС ЛПВП – 1,08 ± 1,12 и 1,06 ± 1,37 ммоль/л. На фоне приема бисопролола масса тела и окружность талии статистически значимо не менялись. Полученные результаты позволили авторам сделать вывод о том, что метаболически нейтральное действие бисопролола позволяет рекомендовать его больным с сопутствующими нарушениями углеводного и липидного обмена.

В цитируемом исследовании [5] одной из задач являлось изучение влияния бисопролола на перфузию головного мозга, поскольку ранее считалось, что кратковременная терапия бета-адреноблокаторами вызывает снижение перфузии мозга с развитием ишемической симптоматики [10, 11]. Авторы выявили, что через 12 недель терапии высокоселективным бета-адреноблокатором бисопрололом (Конкор®) у лиц с АГ и МС не только не ухудшилась перфузия мозга, но произошло недостоверное уменьшение исходного дефекта перфузии головного мозга до 21,4 ± 6,9%.

Целью исследования В.А. Невзоровой и соавт. [12] стала оценка эффективности лечения АГ при МС бета-адреноблокатором бисопрололом (Конкор®) и его комбинацией с метформином. В исследовании участвовали 20 человек (12 женщин и 8 мужчин) в возрасте от 47 до 69 лет (средний возраст составил 55,3 ± 2,2 года) c АГ 2-й степени (среднее САД – 151,5 ± 5,3 мм рт. ст., ДАД – 93,75 ± 3,6 мм рт. ст.). Все пациенты имели повышенный индекс массы тела (в среднем 32,1 ± 2,7 кг/м²), средний уровень глюкозы венозной крови составил 6,6 ± 0,8 ммоль/л, исходный уровень общего холестерина – 5,9 ± 1,7 ммоль/л. Все больные были разделены на 2 группы по 10 человек в каждой. Пациенты 1-й группы принимали в качестве монотерапии высокоселективный бета-1-адреноблокатор бисопролол (Конкор®) в стартовой дозе 2,5 мг/сут, которую при необходимости титровали до 10 мг/сут. Больные 2-й группы также получали бисопролол в дозе 2,5–10 мг/сут в зависимости от уровня АД, но в комбинации с метформином (Глюкофаж®), начальная доза которого составляла 850 мг/сут, а через 2 недели ее увеличивали до 850 мг 2 раза в день. Титрование доз бисопролола проводили индивидуально для каждого пациента, средняя суточная доза составила 5 мг. Продолжительность наблюдения – 24 недели.

Согласно полученным результатам, в конце периода наблюдения АД снизилось до целевого уровня в обеих группах: САД у лиц, лечившихся только бисопрололом, составило 124,1 ± 9,8 мм рт. ст., ДАД – 80,1 ± 7,3 мм рт. ст., САД у пациентов в группе комбинированной терапии достигло 125,1 ± 8,8 мм рт. ст., а ДАД – 79,0 ± 7,4 мм рт. ст. В группе монотерапии бисопрололом произошло снижение содержания инсулина (исходно 12,34 ± 2,5 мкЕ/л, через 24 недели – 9,86 ± 1,7 мкЕ/л). Исходно содержание триглицеридов было повышено у больных обеих групп, но в конце периода наблюдения у пациентов в группе монотерапии бисопрололом произошло достоверное снижение уровня триглицеридов (1,99 ± 0,7 и 1,44 ± 0,6 ммоль/л в группе монотерапии бисопрололом до и после лечения). Уровень ХС ЛПНП на фоне монотерапии бисопрололом также снизился, хотя и недостоверно (с 3,57 ± 0,93 до 2,57 ± 0,96 ммоль/л), негативного влияния бисопролола на уровень ХС ЛПВП не отмечено. Полученные результаты позволили авторам сделать выводы о высокой антигипертензивной эффективности бисопролола у лиц с АГ и МС, о метаболической нейтральности препарата в отношении углеводного обмена и положительном влиянии на ряд параметров липидного обмена у данной категории пациентов [12].

Группа украинских исследователей [13] сравнивала влияние трех бета-адреноблокаторов (атенолола, карведилола и бисопролола) на параметры углеводного и липидного обмена у лиц с АГ и МС. В этом исследовании приняли участие 98 пациентов (средний возраст составил 50,1 ± 1,2 года, индекс массы тела – 32,3 ± 0,35 кг/м², исходное АД – 164,3 ± 1,4 / 92,3 ± 0,9 мм рт. ст.). Все больные были разделены на 3 группы: пациенты 1-й группы получали карведилол в дозе 12,5–25 мг 2 раза в день, больным 2-й группы назначили атенолол в дозе 50–100 мг 1 р/сут, а 3-й – бисопролол в дозе 5–10 мг 1 р/сут. Период наблюдения составил 4 месяца. В результате авторы зафиксировали равноэффективное снижение АД во всех трех группах, однако влияние трех бета-адреноблокаторов на метаболические параметры существенно и принципиально различалось. Так, на фоне лечения атенололом отмечено значительное увеличение уровня глюкозы натощак – на 74,5%, а также через 2 часа после перорального приема 75 г глюкозы – на 17%. В то же время на фоне терапии бисопрололом снизились уровни глюкозы натощак (на 5,6%) и инсулина натощак (на 11%). Заслуживает особого внимания то, что в группе бисопролола отмечено достоверное улучшение чувствительности тканей к инсулину (индекс HOMA (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance – гомеостатическая модель оценки резистентности к инсулину) снизился достоверно на 17,4%). В группе карведилола показатели глюкозы не изменились, уровень инсулина натощак и индекс HOMA снизились. Что касается параметров липидного обмена, то на фоне лечения бисопрололом снизились уровни триглицеридов (на 8,2%) и общего холестерина (на 9,4%). В заключение авторы подчеркивают важность для больных с АГ и МС таких свойств бисопролола, как высокая антигипертензивная эффективность и благоприятный метаболический профиль [13].

Заключение

Наличие МС у больных с АГ повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений и СД. При выборе антигипертензивного препарата для лечения таких пациентов необходимо учитывать патогенетические механизмы развития АГ (в частности, гиперсимпатикотонию) и влияние антигипертензивных препаратов на углеводный и липидный обмен (как минимум нейтральное, а лучше положительное). Высокоселективный бета-1-адреноблокатор бисопролол благодаря высокой антигипертензивной эффективности и благоприятному метаболическому профилю является препаратом номер один в своем классе для лечения АГ при МС.