Ортостатическая и постпрандиальная гипотензия: есть ли взаимосвязь?

Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика групп в зависимости от получаемой антигипертензивной терапии, Me [Q25; Q75]

Таблица 2. Частота встречаемости ОГ и ППГ в зависимости от проводимой антигипертензивной терапии

Таблица 3. Время развития ППГ после приема пищи в зависимости от проводимой антигипертензивной терапии

Таблица 4. Время развития ППГ после приема пищи у пациентов с ППГ и ОГ в зависимости от проводимой антигипертензивной терапии

Ортостатическая гипотензия (ОГ), определяемая как устойчивое снижение систолического артериального давления (САД) на ≥ 20 мм рт. ст. или диастолического АД (ДАД) на ≥ 10 мм рт. ст. в течение трех минут после перехода в горизонтальное положение, часто встречается у пожилых людей [1]. Ее наличие свидетельствует о недостаточности компенсаторных вегетативных механизмов, которые обычно поддерживают нормальное АД, чаще всего вследствие системных заболеваний, вызывающих вегетативные невропатии (например, сахарный диабет, амилоидоз, аутоиммунные или паранеопластические нарушения), или нейродегенеративных нарушений (вегетативная недостаточность, болезнь Паркинсона и множественная системная атрофия) [2].

В 1935 г. S. Gladstone выявил и описал состояние у пациента с артериальной гипертензией (АГ), у которого уровень АД снизился с 185/120 до 140/80 мм рт. ст. после еды. В 1977 г. постпрандиальная гипотензия (ППГ) была официально признана медицинской проблемой [3].

Многие ученые определяют ППГ как снижение САД более чем на 20 мм рт. ст. в течение двух часов после приема пищи [4]. Это определение сравнимо с определением ОГ. Когда САД снижается после еды до 90 мм рт. ст., у пациентов нередко появляются симптомы, связанные с нарушением мозгового кровообращения [5]. Совокупное воздействие множества факторов (прием лекарственных средств, изменение позы и т.д.) до, во время и после приема пищи может влиять на клиническую оценку постпрандиальных показателей АД.

ППГ встречается у 24–33% пожилых людей и примерно у 50% лиц, страдающих необъяснимыми обмороками [6], часто наблюдается у пациентов с сопутствующей патологией, такой как сердечно-сосудистые заболевания, вегетативная недостаточность, сахарный диабет, параплегия и почечная недостаточность. Однако понимание механизмов и клинического значения ППГ, ее взаимосвязи с ОГ ограничено отсутствием стандартизированного определения ППГ и незначительным количеством проведенных исследований.

Цель – установить взаимосвязь ОГ и ППГ у пожилых пациентов с АГ в зависимости от схем антигипертензивной терапии.

Материал и методы

Обследовано 230 пациентов в возрасте 60–74 лет с гипертонической болезнью стадии II. В зависимости от антигипертензивной терапии больные были разделены на две группы. В первую группу вошли 114 пациентов (56 мужчин и 58 женщин), получавших один раз в сутки утром фиксированную комбинацию двух препаратов – ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) периндоприла 2,5–10 мг (в среднем 5,5 мг) и блокатора кальциевых каналов (БКК) амлодипина 5–10 мг (в среднем 6,8 мг). Вторую группу составили 116 больных (58 мужчин и 58 женщин), принимавших в качестве антигипертензивной терапии один раз в сутки утром фиксированную комбинацию двух препаратов – иАПФ периндоприла 2,5–10 мг (в среднем 5,7 мг) и бета-адреноблокатора (БАБ) бисопролола 5–10 мг (в среднем 7,8 мг).

Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования от 31 мая 2022 г. № 110 одобрен Независимым этическим комитетом Кубанского государственного медицинского университета. До включения в исследование все участники дали письменное информированное согласие.

Критерии невключения в исследование:

• установленный диагноз клапанного порока сердца, кардиомиопатии;
• предшествовавшая реваскуляризация артерий;
• противопоказания к применению БАБ (синоатриальная, атриовентрикулярная блокада 2–3-й степени, синдром слабости синусового узла, бронхиальная астма);
• острое нарушение мозгового/коронарного крово­обращения в предшествовавшие шесть месяцев;
• сахарный диабет;
• системный аутоиммунный процесс;
• хронические инвалидизирующие заболевания;
• злокачественные заболевания;
• инфекционные заболевания на момент включения в исследование;
• невозможность соблюдения режима исследования.

Всем пациентам выполнялись общеклиническое и антропометрическое исследования – измерение АД, частоты сердечных сокращений (ЧСС), роста, массы тела, окружности талии и бедер. Проводились лабораторная и электрокардиографическая диагностика, суточное мониторирование АД (СМАД). ЧСС фиксировали в состоянии покоя за 15 минут до проведения ортостатической пробы. Рассчитывали риск падений по шкале Морсе, проводили функциональное тестирование с помощью ортостатической пробы (определение уровня АД через семь минут в горизонтальном положении и через 1–3 минуты после перехода в вертикальное положение). Положительным результатом ортостатической пробы считали снижение САД ≥ 20 мм рт. ст. и ДАД ≥ 10 мм рт. ст. Кроме того, измеряли АД через 15, 30, 60 и 120 минут после дневного приема пищи. Диагностическим уровнем ППГ считали снижение САД более 20 мм рт. ст. в любой из запланированных временных интервалов после приема пищи.

При СМАД оценивали не только величину, но и индекс времени пониженного АД. В качестве пониженного АД днем рассматривали показатели САД менее 130 мм рт. ст. и ДАД менее 70 мм рт. ст. Учитывая отсутствие в литературе четких критериев пониженного АД ночью по СМАД для пациентов старше 65 лет и физиологическую норму снижения САД и ДАД в ночные часы не более 20%, пониженным считали САД менее 105 мм рт. ст. и ДАД менее 55 мм рт. ст.

Полученные в ходе исследования данные обрабатывали с использованием пакета программ STATISTICA 10.0, StatSoft, USA. Для оценки достоверности межгрупповых различий применяли непараметрический критерий Манна – Уитни для независимых выборок и критерий Уилкоксона – для зависимых. Для оценки статистической значимости различий двух или нескольких относительных показателей применяли критерий χ². Для выявления факторов, значимо влияющих на развитие ОГ, рассчитывали отношение шансов (ОШ). При сравнении исследуемого показателя в группах статистически значимыми считали различия при р < 0,05.

Результаты

На первом этапе исследования анализировали показатели обследованных пациентов в зависимости от применяемой антигипертензивной терапии (табл. 1). В группе больных АГ, получавших комбинацию иАПФ + БАБ, значимо чаще регистрировались ОГ (р = 0,038) и ППГ (р = 0,043), существенно выше был балл при расчете риска падений по шкале Морсе (р = 0,028). По данным СМАД, на фоне терапии комбинацией иАПФ + БАБ индекс времени пониженного ДАД днем (р = 0,014) и ночью (р = 0,001), индекс времени пониженного САД ночью (р = 0,007) были значимо выше, чем при использовании иАПФ + БКК.

На втором этапе анализировали взаимосвязь развития ППГ и ОГ в зависимости от схем антигипертензивной терапии (табл. 2), а также временной отрезок после приема пищи, по истечении которого фиксировалось снижение САД более 20 мм рт. ст. у пациентов с ППГ в целом (табл. 3) и пациентов с ППГ и ОГ в частности (табл. 4).

Выявлена тенденция более частой встречаемости ОГ и ППГ у больных пожилого возраста, получавших терапию иАПФ + БАБ (р = 0,187). ППГ без ОГ, напротив, чаще регистрировалась на фоне терапии комбинацией иАПФ + БКК (р = 0,253) (табл. 2). Можно предположить, что при увеличении количества наблюдений эти различия способны стать статистически значимыми.

ППГ значимо чаще развивалась в течение 60 минут после приема пищи у больных, принимавших иАПФ + БАБ, по сравнению с теми, кто получал иАПФ + БКК (р = 0,039). При этом в группе иАПФ + БАБ ППГ существенно чаще регистрировалась в течение первых 60 минут по сравнению в периодом 60–120 минут после приема пищи (р < 0,001) (табл. 3). Аналогичные данные получены при анализе времени развития ППГ после приема пищи у пациентов, у которых регистрировались и ППГ, и ОГ (табл. 4).

Обсуждение

Патофизиология ППГ многофакторна и в основном включает симпатическую дисфункцию, связанную с нейропатией. У пациентов с болезнью Паркинсона, сахарным диабетом и сердечной недостаточностью часто не происходит адекватного увеличения сердечного выброса или имеется ослабленный барорецепторный рефлекс [7]. У лиц с ослабленным барорефлексом не возникает увеличения ЧСС в ответ на резкое падение АД, когда в результате расширения сосудов в органах желудочно-кишечного тракта после приема пищи увеличивается спланхнический кровоток. Данная спланхническая вазодилатация снижает венозный возврат, ударный объем и сердечный выброс. В норме в такой ситуации активируется барорефлекторный механизм для увеличения системного (общего периферического) сосудистого сопротивления и ЧСС для поддержания нормального уровня АД [5]. Эти реакции не развиваются у пожилых людей, страдающих нарушением рефлекторной симпатической активности, и у пациентов с дисфункцией вегетативной нервной системы, что приводит к ППГ [8]. К нарушению рефлекторной симпатической активности потенциально может приводить прием некоторых лекарственных препаратов, в частности альфа и бета-адреноблокаторов [5]. Подобное предположение подтверждается результатами нашего исследования, в котором зафиксирован повышенный риск развития ППГ на фоне антигипертензивной терапии, включающей БАБ.

Как известно, у молодых здоровых людей наблюдается умеренная реакция сердечно-сосудистой системы на прием пищи. Ее поступление увеличивает объем кишечника, и кровь перенаправляется к брыжеечным сосудам. В свою очередь существует опосредованная барорецепторами симпатическая рефлекторная реакция, которая включает увеличение ЧСС, сердечного выброса и общего периферического сопротивления в результате сужения периферических сосудов, в том числе в скелетных мышцах. Сообщалось, что уровень норадреналина (НА) в плазме остается постоянным благодаря эффективному обратному захвату и выведению избытка НА из нервных окончаний. Следовательно, вторичного выброса данного медиатора в плазму не происходит [9]. В итоге уровень САД незначительно повышается или не изменяется.

У здоровых лиц пожилого возраста гемодинамические реакции на прием пищи, как правило, более выражены, чем у молодых здоровых субъектов. С возрастом наблюдается увеличение высвобождения НА из симпатических нервных окончаний в плазму крови [9]. Очевидно, прием пищи создает больший физиологический стресс у пожилых людей, несмотря на стабильный уровень АД.

В отличие от здоровых лиц молодого и пожилого возраста, у пожилых пациентов с вегетативной недостаточностью возникают затруднения с поддержанием исходного уровня АД после приема пищи. Вероятно, это результат неадекватной активности симпатических нервов и/или синаптического высвобождения НА. У пожилых людей с различной степенью вегетативной недостаточности (например, у пациентов с болезнью Паркинсона, сахарным диабетом, сердечной недостаточностью) наблюдается неадекватная сосудистая реакция на высвобождение НА после еды. Об этом свидетельствует периферическая вазоконстрикция, приводящая к уменьшению системного сосудистого сопротивления, сердечного индекса и выраженному снижению АД [10]. Данный эффект способны усиливать адреноблокаторы, что и продемонстрировано в нашем исследовании.

Хотя у многих пациентов ППГ может протекать бессимптомно, наиболее распространенными признаками этого состояния являются двигательная слабость, головокружение, обмороки, падения, стенокардия, тошнота и нарушения зрения (черные точки в поле зрения, плавающие круги). Пациенты также могут быть не в состоянии ходить или стоять после приема пищи [3]. Описаны транзиторные ишемические атаки у пожилых пациентов на фоне значительного снижения уровня АД после приема пищи с полной редукцией симптомов после возвращения уровня АД к нормальному [7].

Для диагностики ППГ рекомендуется определять уровень АД и ЧСС после пяти минут отдыха до приема пищи [11]. После приема пищи лучше измерять АД и ЧСС каждые десять минут в течение примерно двух часов с помощью автоматического прибора для измерения АД для обеспечения воспроизводимости результатов. У 15% пациентов с ППГ необходимое диагностическое САД (более 20 мм рт. ст.) обычно можно распознать уже через 15 минут после еды. Почти у 70% пациентов оно может быть обнаружено через 30–60 минут после приема пищи [11]. Однако у ряда пациентов диагностическое снижение уровня АД наблюдается через 75–120 минут после еды [12].

В нашем исследовании в группе терапии иАПФ + БАБ ППГ существенно чаще регистрировалась в течение первых 60 минут по сравнению с периодом 60–120 минут после приема пищи (р < 0,001), что согласуется с результатами работ других исследователей. Аналогичные данные получены при анализе времени развития ППГ после приема пищи у пациентов, у которых регистрировались и ППГ, и ОГ. Пока не сообщалось о каких-либо конкретных ограничениях в приеме пищи или калорийности для проведения тестирования. Вероятно, предпочтительно для тестирования использовать блюда с низким содержанием углеводов из-за влияния реактивной гипогликемии, вызванной инсулином. Это может потребовать сопутствующего мониторинга уровня глюкозы в крови [11].

Патогенез ОГ и ППГ имеет сходные механизмы. Обычно переход из горизонтального в вертикальное положение сопровождается перераспределением внутрисосудистого объема. При этом 300–800 мл крови скапливается в нижних конечностях и спланхнических венах под действием силы тяжести. Это вызывает временное снижение венозного возврата, уменьшение ударного объема и сердечного выброса (до 40%) и в итоге уровня АД [13]. Активация регулирующих АД рефлексов, исходящих от барорецепторов, расположенных в каротидном синусе и дуге аорты, приводит к стимуляции симпатической нервной системы и снижению активности парасимпатической нервной системы. Как следствие – увеличение ЧСС, венозного возврата, сократимости сердца и сосудистого тонуса. Таким образом, уровни АД восстанавливаются [14].

Поскольку старение предрасполагает к ОГ, особое внимание следует уделять снижению уровня АД при переходе в ортостаз у пожилых людей. Старение может вызвать несколько физиологических изменений, способных изменить адекватную реакцию на ортостаз. У пожилых людей наблюдается нарушение чувствительности адренорецепторов, ослабление реакции сердечного ритма, уменьшение чувствительности барорефлекса и снижение функции вегетативной нервной системы в целом [15]. Сходство патогенеза ОГ и ППГ подтверждают результаты нашего исследования, в котором ОГ, как и ППГ, чаще регистрировалась у пожилых больных с АГ, получавших иАПФ + БАБ.

Сложный патогенез ППГ затрудняет достижение удовлетворительных результатов с помощью только фармакотерапии. Одной из основных стратегий лечения является снижение активности желудка, чтобы задержать попадание продуктов пищеварения в тонкий кишечник. Показано, что задержка опорожнения при умеренном растяжении желудка приводит к увеличению активности симпатических нервов на 200% [5]. Такое усиление симпатической сигнализации может быть эффективным для поддержания уровня АД после приема пищи. Следовательно, более частое употребление небольших порций пищи и большего количества воды может способствовать защитному растяжению желудка и замедлению его опорожнения [5].

Употребление воды перед едой способно уменьшить снижение уровня АД после приема пищи. Показано, что у пациентов с вегетативной недостаточностью употребление 350–480 мл воды приводит к повышению САД на 20 мм рт. ст. [16]. Выраженность ППГ у пациентов с вегетативной недостаточностью снижается после шести небольших по сравнению с тремя большими приемами пищи [17].

Кроме того, десятиминутная ходьба умеренной интенсивности, аэробные упражнения примерно через 20 минут после завтрака могут снижать риск развития ППГ. Среднее САД повышается на 18 ± 4 мм рт. ст. во время постпрандиальной тренировки, но снижается до уровня перед тренировкой через десять минут после прекращения нагрузки [18]. Эти данные подтверждают, что физические упражнения после приема пищи полезны для профилактики и лечения ППГ.

Кофеин, антагонист аденозиновых рецепторов, используют для стимуляции симпатической нервной системы. Кофеин поддерживает уровень АД, вызывая вазоконстрикцию. Его следует применять перед приемом пищи в первой половине дня (завтрак или обед) и избегать употребления в вечернее время (ужин), чтобы предотвратить нарушение сна. Хотя результаты исследований с использованием кофеина противоречивы, его дозы от 60 до 200 мг перед приемом пищи, вероятно, предотвращают ППГ у ряда пациентов [19].

Акарбоза является ингибитором альфа-глюкозидазы, который может быть полезен для задержки опорожнения желудка. Акарбоза действует путем ингибирования ферментов, необходимых для переваривания углеводов, тем самым уменьшая количество частиц, образующихся в виде продуктов переваривания, транспортируемых в двенадцатиперстную кишку после приема пищи [20]. Акарбоза потенциально эффективна, поскольку богатые углеводами продукты, попадая в двенадцатиперстную кишку, ускоряют опорожнение желудка, в то время как продукты переваривания липидов и белков замедляют его. По данным метаанализа, акарбоза ограничивает снижение уровней САД и ДАД после приема пищи и, следовательно, эффективна в профилактике ППГ [20].

ППГ в широком смысле определяется как снижение уровня САД на ≥ 20 мм рт. ст. в течение двух часов после приема пищи. Стандартизированное определение ППГ еще предстоит сформулировать. Точные механизмы развития ППГ не до конца изучены и в значительной степени основаны на экстраполяции знаний о вегетативной недостаточности ОГ. ППГ, по-видимому, связана с нарушением регуляции симпатической нервной системы и может развиваться у пациентов с нарушенной способностью увеличивать сердечный выброс из-за сердечной недостаточности или ослабленного барорефлекса.

Современные знания о ППГ находятся на уровне предположений в связи с ограниченным количеством проведенных исследований, обычно с небольшой выборкой и отсутствием групп сравнения. Необходимы более масштабные исследования, чтобы разработать действенный инструмент для диагностики и оценки пациентов с подозрением на ППГ и оптимизировать алгоритм их ведения.

Выводы

На основании полученных результатов можно сделать следующие выводы.

1. У пожилых пациентов с АГ, получающих антигипертензивную терапию иАПФ + БАБ, чаще регистрируются ОГ и ППГ по сравнению с пациентами, принимающими иАПФ и БКК. Соответственно у больных с АГ, имеющих повышенный риск развития гипотензивных состояний на фоне антигипертензивной терапии, в отсутствие прямых показаний к назначению БАБ (ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность и т.д.) целесообразно добавлять к иАПФ БКК.
2. У пациентов с АГ при наличии ОГ повышен риск развития и ППГ и наоборот. Поэтому при выявлении одного из данных состояний на фоне антигипертензивной терапии рекомендуется проведение диагностических мероприятий, направленных на выявление другой патологии.
3. Риск развития ППГ на фоне терапии иАПФ + БАБ выше в первые 60 минут после приема пищи. Именно поэтому при высоком риске развития ППГ рекомендуется соответствующая профилактика (5–6-кратный прием пищи небольшими порциями с достаточным потреблением воды, употребление кофе и умеренная физическая нагрузка после приема пищи в отсутствие противопоказаний), а также профилактика падения (горизонтальное положение пациента в течение 60 минут после приема пищи, если есть противопоказания к употреблению кофе или умеренной физической нагрузке).