Структура сопутствующих заболеваний и лекарственных назначений у госпитализированных пациентов с различными формами фибрилляции предсердий

Таблица 1. Характеристика включенных в исследование пациентов (n = 147)

Таблица 2. Характеристика сопутствующих заболеваний в зависимости от формы фибрилляции предсердий (n = 147)

Таблица 3. Характеристика фармакотерапии в зависимости от формы ФП (n = 147)

Введение

В XXI в. заболеваемость фибрилляцией предсердий (ФП) достигла масштабов эпидемии в связи с увеличением средней продолжительности жизни, в том числе в условиях коморбидности [1–4]. В мире ФП страдают по меньшей мере 33,5 млн человек в возрасте старше 55 лет. По прогнозам, в ближайшие 50 лет количество пациентов с ФП удвоится [5].

Поскольку неклапанная ФП нередко сочетается с другими хроническими сопутствующими заболеваниями, в частности артериальной гипертензией (АГ), хронической сердечной недостаточностью (ХСН), ишемической болезнью сердца (ИБС), пациенты с ФП часто являются полиморбидными [6]. Так, в исследовании B.D. Jani и соавт. [7] (502 637 пациентов в возрасте 37–73 лет из базы данных UK Biobank) только у 19,6% пациентов с ФП отсутствовали сопутствующие заболевания, 69,3% больных имели от одного до трех коморбидных состояний, 11,1% – четыре и более (для сравнения: в группе пациентов без ФП, сопоставимых по полу и возрасту, аналогичные показатели составили 34,7, 60,2 и 11,1% соответственно) [7].

Полиморбидность у пациентов с ФП ассоциируется с неблагоприятным прогнозом, в частности с повышенным риском инсульта, худшими исходами после перенесенного острого нарушения мозгового кровообращения и меньшей выживаемостью по сравнению с пациентами без сопутствующих заболеваний [7, 8]. Кроме того, у пациентов с ФП сопутствующие заболевания связаны с повышенным риском развития кровотечений [9–13].

Помимо высокого риска развития инсульта и кровотечений у полиморбидных пациентов часто встречается полипрагмазия, создающая предпосылки для возникновения лекарственных взаимодействий, способных снижать эффективность лечения и приводить к развитию нежелательных явлений [14]. Однако нередко использование нескольких лекарственных препаратов жизненно необходимо. Поэтому, назначая прямые оральные антикоагулянты (ПОАК) пациенту с ФП и сопутствующими заболеваниями, необходимо тщательно оценивать потенциальный риск и ожидаемую пользу от фармакотерапии. В связи с этим пациентам, принимающим антикоагулянты, в том числе ПОАК, эксперты рекомендуют назначать сопутствующую гастропротективную терапию [15–17]. Подобная стратегия имеет особое значение для пациентов с желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе или язвенным поражением желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Цель настоящего исследования – оценить структуру сопутствующих заболеваний и характер лекарственных назначений у пациентов с различными формами ФП, получавших ПОАК, в условиях реальной клинической практики.

Материал и методы

Ретроспективно были проанализированы данные пациентов, проходивших обследование и лечение в стационаре Москвы (на базе отделений терапевтического профиля ГБУЗ «Госпиталь для ветеранов войн № 2 ДЗМ», ГБУЗ «Городская клиническая больница им. Е.О. Мухина ДЗМ») в период с июня 2021 г. по март 2022 г. Таким образом, отбор в исследование осуществлялся на основании данных медицинской документации. Исследуемую популяцию составили пациенты, госпитализированные в стационар (изучалась история болезни пациента) в течение одного календарного месяца до момента включения в исследование, получавшие на этапе стационарного лечения ПОАК в соответствии с показаниями к их применению, а также пациенты, принимавшие ПОАК ранее и продолжавшие их прием в стационаре.

Критерии включения: пациенты любого пола в возрасте 18 лет и старше, принимавшие ПОАК (апиксабан, дабигатрана этексилат, ривароксабан) в соответствии с показаниями, установленными в инструкции по медицинскому применению.

Критерии невключения: возраст менее 18 лет, пациенты, не принимавшие ПОАК или получавшие ПОАК не в соответствии с показаниями, установленными в инструкции.

Период включения пациентов в исследование и общая длительность исследования составили шесть месяцев. Период наблюдения не предусматривался.

С учетом ретроспективных данных была сформирована группа больных, получавших ПОАК (n = 147). У них были проанализированы:

• анамнестические сведения;
• результаты физикального исследования, в том числе индекс массы тела, уровень артериального давления, частота сердечных сокращений;
• наличие сопутствующих заболеваний, в частности ЖКТ, анемии;
• данные лабораторного обследования, включавшего клинический и биохимический анализ крови;
• данные инструментального обследования, в том числе результаты эзофагогастродуоденоскопии (при наличии);
• фармакотерапия.

Характеристика участников исследования представлена в табл. 1.

Из 100 пациентов, получавших ривароксабан, 67 (67%) принимали препарат в дозе, установленной инструкцией по медицинскому применению, 19 (19%) – в дозе ниже, чем предусмотрено инструкцией, 1 (1%) – в дозе выше, чем требовалось. У 13 (13%) пациентов из-за отсутствия показателей клиренса креатинина оценить адекватность дозы препарата не представлялось возможным. Из 22 пациентов, принимавших апиксабан, 18 (81,8%) получали препарат в дозе, установленной в инструкции, 4 (18,2%) – в дозе меньше положенной. В отличие от пациентов, принимавших ривароксабан и апиксабан, в группе дабигатрана этексилата все 25 (100%) пациентов получали дозу в соответствии с инструкцией по медицинскому применению.

Статистический анализ проводили с использованием программного пакета SPSS v.23.0. Нулевую гипотезу о соответствии распределения нормальному закону проверяли с помощью критерия Колмогорова – Смирнова. При описании выборки для ненормально распределенных параметров проводили подсчет медианы (Ме) и интерквартильного размаха в виде 25-го и 75-го процентилей (С25 и С75), для нормально распределенных параметров определяли среднее значение (mean) со стандартным отклонением (standard deviation, SD). Качественные данные представлены в виде абсолютных чисел и относительных частот.

Результаты

Включенных в исследование пациентов (n = 147) разделили на две группы. В первую вошли 94 пациента с пароксизмальной формой ФП (33 (35,1%) мужчины, 61 (64,9%) женщина; средний возраст – 75 [66; 83] лет), во вторую – 53 пациента с постоянной и персистирующей формами ФП (22 (41,5%) мужчины, 31 (58,5%) женщина; средний возраст – 78 [71,5; 85,5] лет). Статистически значимые различия между группами по полу и возрасту отсутствовали.

В группе пациентов с постоянной/персистирующей формой ФП сопутствующих заболеваний зарегистрировано статистически значимо больше (р = 0,002). В этой группе также было статистически значимо больше больных со значением индекса Чарлсон (специальный индекс, который используют для оценки коморбидности) от 7 до 10 (р = 0,017) (табл. 2).

При анализе структуры сопутствующих заболеваний обнаружено, что пациенты с ФП, принимавшие ПОАК, часто одновременно страдали АГ (91,8%), ХСН (74,8%), хронической болезнью почек (71,4%), стенокардией напряжения (38,1%), имели в анамнезе инфаркт миокарда (22,4%), а также сахарный диабет 2-го типа (18,4%). Подробная структура сопутствующих заболеваний представлена в табл. 2.

У пациентов с пароксизмальной формой ФП по сравнению с пациентами с постоянной и персистирующей формами статистически значимо чаще встречался хронический гастрит неуточненной этиологии (р = 0,001) и статистически значимо реже в целом ХСН (p < 0,001) и тяжелая ХСН (III или IV функциональный класс (ФК) по NYHA) (p < 0,001) (табл. 2).

Кроме того, нами был проведен анализ фармакотерапии (табл. 3). Статистически значимое различие по частоте принимаемых препаратов между группами зарегистрировано для некардиоселективных бета-блокаторов (р = 0,026), антагонистов альдостерона (р < 0,001), петлевых диуретиков (р = 0,002) и ингибитора натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2) (p = 0,005). Эти назначения чаще регистрировались у пациентов второй группы (табл. 3). Напротив, назначение антиаритмических средств статистически значимо чаще имело место у пациентов первой группы (р = 0,001). В группе пациентов с пароксизмальной формой ФП наиболее часто назначали амиодарон – 14 (15%) случаев, в частности в трех случаях с целью медикаментозной кардиоверсии. В этой же группе в качестве антиаритмической терапии 12 (12,7%) больных принимали соталол, 2 (2,1%) пациента – лаппакотина гидробромид. Во второй группе 1 (1,9%) пациент принимал пропафенон.

Обсуждение

Как известно, возраст служит одним из факторов увеличения количества сочетанных патологий. Учитывая это, а также постарение населения, приходится констатировать, что проблема полиморбидности приобретает особую актуальность. Медиана числа зарегистрированных у пациентов с ФП сопутствующих заболеваний нередко достигает 6 [8; 9]. Две трети пациентов базы Medicare (федеральная программа медицинского страхования для лиц в США в возрасте ≥ 65 лет, отдельных лиц с ограниченными возможностями в возрасте < 65 лет и лиц с терминальной стадией почечной недостаточности) характеризуются полиморбидностью, треть из них имеет четыре или более хронических сопутствующих заболевания одновременно, а более 50% – шесть или более хронических сопутствующих заболеваний. ФП занимает 11-ю позицию в структуре наиболее частых коморбидных патологий [8, 9].

Согласно полученным нами данным, среди пациентов с ФП пациентов без сопутствующих заболеваний не было, пять и более сопутствующих заболеваний имели 68% больных первой группы и 75,5% пациентов – второй (различия носили характер тенденции и не достигали статистической значимости; р = 0,197). Десять и более сопутствующих заболеваний зафиксировано у 5,3 и 9,4% пациентов первой и второй группы соответственно (без статистически значимых различий; р = 0,341). Значения индекса коморбидности Чарлсон у пациентов с перманентной/постоянной формой ФП были выше, чем у больных с пароксизмальной формой ФП (медиана 6 и 5 соответственно; р = 0,184; см. табл. 2). Кроме того, больных с 7–10 баллами во второй группе было статистически значимо (р = 0,017) больше, чем в первой (30,2 и 13,8% соответственно; см. табл. 2).

Сопутствующие заболевания ухудшают прогноз больных с ФП. Согласно данным B.D. Jani и соавт. [7], у пациентов с ФП и четырьмя и более сопутствующими заболеваниями риск смерти от всех причин почти в семь раз выше, чем у пациентов без сопутствующих заболеваний (относительный риск (ОР) с поправкой на возраст, пол, социально-экономический статус, статус курения, прием антикоагулянтной терапии – 6,80; 95% доверительный интервал (ДИ) 5,23–8,83; р < 0,001).

M. Proietti и соавт. [11] наблюдали за 24 040 пациентами с ФП в течение 12 лет. У пациентов с ФП и высоким (≥ 4 баллов) индексом коморбидности Чарлсон кумулятивная частота летального исхода от всех причин была статистически значимо выше, чем у больных со значениями данного индекса в интервале 0–3 балла (р < 0,001). Известно также, что, чем выше индекс коморбидности Чарлсон, тем выше риск развития инсульта: ОР 1,3 (95% ДИ 1,2–1,4; р < 0,001) [12]. Кроме того, в исследовании M. Proietti и соавт. [11] пациенты с ФП и высоким индексом коморбидности Чарлсон (≥ 4 балла) имели большую кумулятивную частоту инсульта (р < 0,001), чем больные со значениями данного индекса в интервале 0–3 балла.

По данным специального субанализа исследования Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) [6], в котором сравнивали эффективность и безопасность апиксабана и варфарина, ОР развития ишемического инсульта и системных эмболий у пациентов с ФП и 3–5 сопутствующими заболеваниями составил 1,42 (95% ДИ 1,15–1,76), у пациентов с шестью и более сопутствующими заболеваниями – 1,64 (95% ДИ 1,20–2,23) по сравнению с пациентами с ФП с 0–2 сопутствующими заболеваниями (группа сравнения). ОР смерти от всех причин у пациентов с ФП и 3–5 сопутствующими заболеваниями составил 1,66 (95% ДИ 1,44–1,92), у пациентов с шестью и более сопутствующими заболеваниями – 3,56 (95% ДИ 2,99–4,23). В данный post-hoc-анализ были включены 16 800 пациентов в возрасте 55 лет и старше. Полиморбидность (в исследовании ARISTOTLE полиморбидность определяли как наличие трех и более сопутствующих заболеваний) имела место у 10 713 (64%) пациентов. При этом 8491 (51%) больной имел 3–5 сопутствующих заболеваний, 2222 (13%) – шесть и более, 6087 (36%) – 0–2. В отличие от пациентов с 0–2 сопутствующими заболеваниями полиморбидные пациенты с ФП были старше (74 против 69 лет), принимали одновременно в два раза больше препаратов (10 против 5) и имели более высокий средний балл по шкале CHA2DS2VASc (4,9 против 2,7) (во всех случаях р < 0,001). Примечательно, что эффективность и безопасность апиксабана соответствовали таковым варфарина во всех трех анализируемых группах (статистически значимые различия отсутствовали) [6].

Риск развития кровотечений у пациентов с ФП также ассоциируется с наличием сопутствующих заболеваний [10–12]. L. Fauchier и соавт. [10] в течение года и более (медиана периода наблюдения – 3,1 года) наблюдали за 1 372 567 пациентами с ФП. Частота кровотечений у полиморбидных пациентов с ФП превышала таковую у пациентов без сопутствующих заболеваний: 14,7 и 4,1% ежегодно соответственно (р < 0,001).

Согласно результатам исследования М. Proietti и соавт. [11], пациенты с ФП и высоким индексом коморбидности Чарлсон (≥ 4 балла) характеризуются более высокой кумулятивной частотой больших кровотечений (р < 0,001) по сравнению с теми, у кого данный индекс находится в пределах 0–3 балла.

Особого внимания заслуживает тот факт, что у пожилых пациентов c ФП индекс коморбидности Чарлсон является наиболее значимым предиктором развития больших кровотечений (показатель с-статистики 0,622) по сравнению со всеми четырьмя анализируемыми шкалами оценки риска кровотечений (показатели с-статистики 0,463, 0,473, 0,443, 0,445 соответственно для шкал HAS-BLED, ATRIA, ORBIT, HEMORR2HAGES) [10].

У пациентов с ФП и сопутствующими заболеваниями самым часто назначаемым антикоагулянтом оказался апиксабан [12]. Так, среди пациентов с ФП и 0–2 сопутствующими заболеваниями апиксабан назначался в 49,0% случаев, с 3–5 сопутствующими заболеваниями – в 43,5%, с шестью и более сопутствующими заболеваниями – в 41,8% случаев. Для сравнения: ривароксабан принимали 23,4, 20,0 и 16,0% пациентов, дабигатран – 4,3, 4,0, 3,7% пациентов соответственно [12].

В нашем исследовании из препаратов группы ПОАК пациенты чаще получали ривароксабан, что отмечалось как в целом в общей изучаемой популяции (68%), так и в группе пароксизмальной (71,3%) и персистирующей/постоянной ФП (66%).

Согласно результатам субанализа исследования ARISTOTLE [6], ОР развития больших кровотечений у пациентов с ФП и 3–5 сопутствующими заболеваниями составил 1,35 (95% ДИ 1,14–1,60), у пациентов с шестью и более сопутствующими заболеваниями – 1,89 (95% ДИ 1,51–2,37) (группу сравнения представляли пациенты с 0–2 сопутствующими заболеваниями).

В структуре сопутствующих заболеваний у обследованных нами пациентов по частоте встречаемости лидировали АГ и ХСН. При этом в отношении ХСН между группами выявлены статистически значимые различия. Так, ХСН имела место у 94,3% пациентов с персистирующей/постоянной ФП, в том числе тяжелая ХСН (III и IV ФК по NYHA) у 49,1%. В группе пароксизмальной ФП ХСН в целом зарегистрирована у 63,8% больных, а ХСН III и IV ФК по NYHA – у 17,1%.

ХСН и ФП за последние 20 лет стали двумя новыми эпидемиями сердечно-сосудистых заболеваний [4]. Помимо общих предрасполагающих факторов риска, таких как АГ, сахарный диабет, ИБС и клапанные пороки сердца, очевидно, что ФП и ХСН тесно взаимосвязаны, причем одно заболевание предрасполагает к развитию другого. При сочетании ФП и ХСН прогноз хуже, чем при каждом состоянии в отдельности, что продемонстрировано в ряде работ [18–21]. В частности, D.D. McManus и соавт. [19] изучали влияние сопутствующей ФП на прогноз у пациентов с ХСН с сохраненной и сниженной фракцией выброса. В исследование вошло 23 644 пациента с ХСН (средний возраст – 74,2 ± 12,1 года) из четырех центров, участвовавших в программе Cardiovascular Research Network, проводившейся под эгидой Национального института сердца, легких и крови США (National Heart Lung and Blood Institute). Анализировались сведения, содержавшиеся в виртуальном хранилище данных каждого центра, за период с 1 января 2005 г. по 31 декабря 2008 г. ФП была диагностирована у 11 429 (48,3%) участников исследования, причем 9081 из них имел аритмию изначально. У остальных 2348 пациентов она возникла во время исследования. По сравнению с пациентами без ФП у больных с ФП отмечался более высокий риск инсульта (ОР 2,47 для ФП, возникшей в период исследования, и ОР 1,57 для исходно существовавшей ФП), госпитализации по поводу сердечной недостаточности (ОР 2,00  и 1,22 соответственно), госпитализации по всем причинам (ОР 1,45 и 1,15 соответственно) и смерти от всех причин (ОР 1,67 и 1,13 соответственно). Неблагоприятная предиктивная значимость ФП по упомянутым конечным точкам была сходной у пациентов с ХСН как с сохраненной, так и сниженной фракцией выброса левого желудочка. Отличия наблюдались лишь в отношении инсульта: развившаяся в течение периода наблюдения ФП ассоциировалась с двухкратным увеличением частоты ишемического инсульта как у пациентов с сохраненной, так и у пациентов со сниженной фракцией выброса. В отличие от этого исходно имевшая место ФП повышала риск инсульта только у пациентов с сохраненной систолической функцией сердца (ОР 1,91).

Негативное влияние сопутствующей ФП на смертность пациентов с ХСН также подтверждено в ретроспективном анализе [20] данных программы Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD). Были проанализированы данные 419 пациентов с ФП и 6098 пациентов с синусовым ритмом (средний возраст – 60–63 года, фракция выброса левого желудочка – 26–27% в зависимости от группы). Все участники исследования имели ХСН. В среднем период наблюдения составил 33,4 ± 14,3 месяца. Авторы установили, что у пациентов с исходной ФП по сравнению с больными с синусовым ритмом статистически значимо выше показатели смертности от всех причин (34 против 23%; p < 0,001), смертности, связанной с недостаточностью систолической функции левого желудочка (16,7 против 9,4%; p < 0,001). У пациентов с исходной ФП статистически значимо чаще регистрировалась комбинированная конечная точка в виде смерти или госпитализации по поводу сердечной недостаточности (45 против 33%; p < 0,001). Вместе с тем между группами не отмечалось различий по частоте аритмогенных фатальных исходов.

По данным многофакторного анализа, ФП у пациентов с ХСН статистически значимо ассоциируется со смертностью от всех причин (ОР 1,34; 95% ДИ 1,12–1,62; p = 0,002), смертностью от прогрессирующей систолической дисфункции левого желудочка (ОР 1,42; 95% ДИ 1,09–1,85; p = 0,01) и комбинированной конечной точкой в виде сочетания смерти или госпитализации по поводу сердечной недостаточности (ОР 1,26; 95% ДИ 1,03–1,42; p = 0,02).

Сходные данные, свидетельствующие о статистически значимом повышении показателей смертности у пациентов с ФП и ХСН, получены в одном из анализов Фрамингемского исследования [18], проведенном в 1948–1998 гг. За период наблюдения ФП и/или ХСН возникла у 1470 пациентов. У пациентов с ФП развитие ХСН впоследствии ассоциировалось с ростом смертности (авторы не уточняют конкретный тип данной конечной точки, но, судя по контексту публикации, речь идет о смертности от всех причин): у мужчин ОР 2,7 (95% ДИ 1,9–3,7), у женщин ОР 3,1 (95% ДИ 2,2–4,2). У пациентов с ХСН развитие ФП в дальнейшем также способствовало повышению смертности: у мужчин ОР 1,6 (95% ДИ 1,2–2,1), у женщин ОР 2,7 (95% ДИ 2,0–3,6). Кроме того, ХСН в анамнезе ухудшала выживаемость пациентов с ФП: у мужчин ОР 2,2 (95% ДИ 1,6–3,0), у женщин ОР 1,8 (95% ДИ 1,3–2,3).

При анализе структуры лекарственных назначений нами обнаружено, что в группе персистирующей/постоянной ФП по сравнению с группой пароксизмальной ФП статистически значимо чаще назначались петлевые диуретики (71,7 и 41,7% случаев соответственно; р = 0,002), антагонисты альдостерона (60,4 и 23,4%; р < 0,001) и иНГЛТ-2 (9,4% случаев в группе персистирующей/постоянной ФП и 0% случаев в группе пароксизмальной ФП; р = 0,005). Подобные результаты можно объяснить более высокой частой встречаемости ХСН в целом, в том числе тяжелой ХСН (III–IV ФК по NYHA) в группе персистирующей/постоянной ФП, поскольку именно эти препараты, согласно рекомендациям [22], включены в первоочередную схему лечения больных с симптомной ХСН.

В соответствии с полученными результатами, пациентам с пароксизмальной ФП в отличие от пациентов с персистирующей/постоянной формой ФП статистически значимо чаще назначали антиаритмические препараты (29,8 и 1,9% случаев соответственно; р < 0,001). Наблюдаемые различия в частоте назначения антиаритмиков, с нашей точки зрения, можно объяснить тем, что при пароксизмальной форме ФП в клинической практике обычно выбирают стратегию сохранения синусового ритма, поскольку, по имеющимся данным, подобный подход обеспечивает лучший прогноз для пациентов [23].

Заключение

У пациентов с разными формами ФП имеются различия в отношении количества и структуры сопутствующих заболеваний и характера лекарственных назначений. Больные с персистирующей/постоянной формой ФП характеризуются более высоким бременем полиморбидности по сравнению с пациентами с пароксизмальной формой ФП. Кроме того, у пациентов с разными формами ФП чаще регистрируется ХСН (особенно ее более тяжелые фенотипы), что приводит к закономерным различиям в структуре лекарственных назначений (выше частота назначения петлевых диуретиков, антагонистов альдостерона и иНГЛТ-2), связанных с данной нозологией.

Полученные нами результаты указывают на важность пациент-ориентированного подхода к ведению полиморбидных больных, предполагающего комплексный анализ клиницистом общей картины сопутствующих заболеваний, взвешенное назначение лекарственных препаратов, минимизацию их количества, учет лекарственных взаимодействий. Соблюдение данных принципов особенно важно для пациентов с ФП. Как показывают результаты проведенного исследования, данные базовые алгоритмы должны прежде всего лежать в основе ведения больных с персистирующей/постоянной формами ФП. Можно предположить, что реализация подобной стратегии у пациентов с ФП будет способствовать улучшению баланса риска кровотечений и риска тромбоэмболических событий и благоприятно отражаться на дальнейшем прогнозе.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов и дополнительной финансовой поддержки.