Эффективность и обоснованность применения ингибиторов ДПП-4 в комбинации с инсулинотерапией

Сахарный диабет (СД) 2 типа по-прежнему представляет собой важнейшую медико-социальную проблему как по причине высокой распространенности и темпов нарастания численности больных, так и в силу прогрессирующего, хронического течения и ассоциированности с высоким риском развития микро- и макрососудистых осложнений. СД 2 типа приводит к высокой инвалидизации людей трудоспособного возраста, а также сохраняет во всем мире лидирующие позиции среди основных причин смертности. Согласно данным Всемирной федерации диабета (IDF) на 2010 г., в Российской Федерации насчитывалось около 9 624 900 страдающих СД, из которых более 80–90% – пациенты с СД 2 типа, что превышает данные Государственного регистра в 2–3 раза. 

В связи с этим проблема контроля СД 2 типа не только не теряет своей актуальности, а, напротив, приобретает особую значимость, стимулируя интенсивный поиск новых медикаментозных средств и их комбинаций, заставляя модифицировать стратегию лечения и предлагать новые алгоритмы терапии. Традиционно наиболее существенным этиопатогенетическим фактором СД 2 типа, инициирующим гипергликемию, рассматривали выраженную и длительную инсулинорезистентность тканей, однако в последние годы все больше внимания уделяется меняющейся секреторной активности островкового аппарата поджелудочной железы. Считается, что резервные возможности β-клеток секретировать инсулин могут определять темпы прогрессирования самого СД 2 типа и потребность в интенсификации лечения [1]. 

Таким образом, влияние внешнесредовых и генетических факторов, лекарственной терапии на состояние β-клеток приобретает особую значимость и становится важнейшим инструментом управления СД, с которым связывают перспективы лечения заболевания. С этих позиций разработка современных препаратов инкретинового ряда (инкретиномиметики, ингибиторы ДПП-4), которые не только имеют уникальный механизм действия, но и обладают органопротективными свойствами, особенно в отношении функции β-клеток, цереброваскулярной и сердечно-сосудистой систем, является важным достижением в терапии СД
2 типа последних лет [5].

Известно, что назначение короткого курса интенсифицированной инсулинотерапии в дебюте СД 2 типа может быстро устранить гипергликемию и глюкозотоксическое действие на ткани и органы, что приводит к существенному улучшению эндогенной секреции инсулина в β-клетках, вызывая «гликемическую ремиссию» [2, 7, 8, 9, 10, 11]. Это явление настолько значимо, что в последующем у пациентов нормогликемия сохраняется на фоне любой противодиабетической терапии в течение длительного времени. Тем не менее в отдаленной перспективе функция β-клеток все же начинает прогрессивно снижаться в связи с действием этиологических факторов СД 2 типа и усилением первичных патогенетических дефектов, приводя к декомпенсации заболевания. 

Особую проблему представляет лечение пациентов с длительным течением СД 2 типа и утраченной способностью β-клеток секретировать необходимое количество инсулина в силу прогрессирующего характера заболевания. Как правило, при лечении таких пациентов наблюдаются объективные сложности в достижении целевого гликемического контроля, что требует тщательного подбора и титрации доз пероральных сахароснижающих препаратов (ПСП) или назначения инсулина в монотерапии на постоянной основе. Однако эти меры редко обеспечивают длительную, стойкую компенсацию углеводных нарушений, что определяет потребность в последующей интенсификации инсулинотерапии и/или комбинации 2–3 ПСП. Следует подчеркнуть, что временная эффективность указанной терапии в большей степени обусловлена снижением уровней базальной гликемии без адекватного контроля гликемических экскурсий в постпрандиальном периоде. 

Необходимые преимущества в гликемическом контроле может дать последующая титрация доз болюсного инсулина, применение фиксированных премикстовых форм инсулина, однако чрезвычайно часто как больные, так и врачи сталкиваются с серьезными барьерами, такими как гипогликемии, увеличение веса, практические сложности и т.д. Несомненно, большой интерес вызывает применение у этих пациентов ингибиторов ДПП-4, особенно в сочетании с инсулинотерапией. Первые пилотные данные показали, что основанная на инкретинах терапия СД 2 типа может сохранять и улучшать β-клеточную функцию на фоне статистически достоверного улучшения тощаковых и прандиальных показателей гликемии уже через 24 недели лечения. Представляется важным изучение механизмов реализации данного эффекта и возможностей его достижения на продвинутых стадиях СД 2.

Ситаглиптин является представителем класса высокоселективных ингибиторов фермента ДПП-4, осуществляющего быструю деградацию двух ключевых, наиболее изученных инкретиновых пептидов глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного пептида (ГИП), участвующих в регуляции углеводного обмена. Инкретинами принято называть гормоны пептидной природы, вырабатываемые клетками желудочно-кишечного тракта в ответ на поступление углеводсодержащей пищи. Эти пептиды осуществляют свои многочисленные эффекты в течение нескольких минут, при этом обеспечивая до 70% прироста стимулированной пищей секреции инсулина, что вносит существенный вклад в регуляцию гомеостаза глюкозы [4]. 

Ситаглиптин, как и другие ПСП этого класса, обладает выраженным влиянием на базальный и постпрандиальный уровни глюкозы крови, улучшает компенсацию СД 2 типа, стабильно сохраняя достигнутый результат не менее 2 лет, имеет хороший профиль переносимости и безопасности. Однако наиболее интересными, уникальными и чрезвычайно важными характеристиками этого класса лекарственных средств являются глюкозозависимое влияние на синтез и секрецию инсулина, на продукцию глюкозы печенью, на подавление гиперсекреции глюкагона в α-клетках и, конечно, способность замедлять развитие дисфункции β-клеток островкового аппарата [3, 15]. С этих позиций терапия, основанная на инкретинах, может рассматриваться как возможность замедления темпов развития СД 2 типа и его осложнений, а также влияния на прогрессирующее течение заболевания.

На сегодняшний день опубликованы результаты ряда международных многоцентровых исследований, посвященных изучению эффективности и целесообразности применения ситаглиптина в дополнение к инсулинотерапии у пациентов различных этнических групп при различной длительности СД на фоне различных вариантов дополнительной терапии ПСП [16]. Так, одно из исследований было посвящено оценке дополнительной эффективности ситаглиптина, назначенного после короткого курса интенсифицированной инсулинотерапии больным в дебюте СД 2 типа, продолжительность которого составила 48 недель [12]. Особый акцент был сделан на изучении динамики β-клеточной функции на фоне приема ситаглиптина в комбинации с метформином по сравнению с плацебо. 

На старте всем рекрутированным больным СД 2 типа назначался короткий курс интенсифицированной инсулинотерапии с целью улучшения секреторной функции β-клеток до определенного значимого уровня, которое клинически должно было подтверждаться сохранением гликемического контроля после отмены инсулинотерапии. Этот уровень инсулина принимали за рандомизационный и оценивали влияние ситаглиптина или плацебо на поддержание этого состояния, поскольку обе группы больных стартовали с сопоставимого уровня секреции инсулина, улучшенного по сравнению с исходным. Все пациенты на старте получали инсулин из расчета 0,3–0,4 ЕД на кг веса, 60% которого составил болюсный инсулин (перед каждым приемом пищи) и 40% – базальный инсулин длительного действия (детемир). Доза инсулина в последующем титровалась индивидуально до достижения тощаковой гликемии 4,0–6,0 ммоль/л и постпрандиального уровня гликемии ниже 8,0 ммоль/л без гипогликемических реакций, терапия проводилась не менее 4 недель с целью достижения целевых значений гликемического контроля, подтвержденного дневниками самоконтроля. 

Пациентам, у которых были достигнуты целевые уровни, после двойной слепой рандомизации назначался дополнительно ситаглиптин в дозе 100 мг в сутки однократно или плацебо. Все больные получали также метформин в дозе 2000 мг в сутки, которую титровали постепенно до указанной дозы. Лечение продолжалось 48 недель, а стандартный тест с жидкой пищевой нагрузкой проводился на 12, 24, 36 и 48-й неделях исследования, во время которого натощак, а также на 10, 20, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210 и 240-й минутах проводилось измерение уровней глюкозы, инсулина и С-пептида, ГПП-1, проинсулина, с расчетом индекса НОМА-IR, индекса НОМА-В (показатель, характеризующий функцию β-клеток) и индекса адаптации. Первичной конечной точкой считали процент снижения функции β-клеток на 48-й неделе по сравнению с началом исследования (стадия рандомизации). Вторичными точками (исходами) являлись инсулиногенный индекс/НОМА-IR на 48-й неделе и время потери гликемического контроля.

Согласно полученным результатам, на 48-й неделе терапии тощаковый уровень ГПП-1 был существенно, статистически достоверно выше в группе, получавшей дополнительно ситаглиптин, так же как и уровень НbА1с достоверно ниже при лечении ситаглиптином (рис. 1). Однако не было установлено статистически достоверной разницы между результатами лечения в группах по показателям времени потери гликемического контроля и времени выживаемости. Результаты проведенных тестов не продемонстрировали значимых или статистически достоверных различий между группами по всем оцениваемым показателям. Были получены подтверждения того, что интенсивная инсулинотерапия улучшает функцию β-клеток, что было известно и доказано ранее. Интересно также, что короткий курс интенсифицированной инсулинотерапии усиливает влияние ГИП и ГПП-1 у больных СД 2 типа. 

В то же время было показано, что восстановление β-клеточной функции не сохраняется на длительный срок и она снижается в равной степени у больных, получавших терапию ситаглиптином и не получавших ее, что подтверждалось отсутствием статистически достоверной разницы между группами как по показателям НОМА-IR, инсулиногенного индекса, НОМА-B, так и по тощаковым уровням С-пептида и проинсулина. Следует подчеркнуть: в предшествующих исследовательских работах сообщалось об улучшении β-клеточной функции на фоне приема ситаглиптина, что подтверждалось динамикой показателей НОМА-В, уровня проинсулина натощак. Однако эти программы не оценивали указанные улучшения без учета роли гипергликемии и феномена «глюкозотоксичности», которые устранялись на фоне активной терапии. Другими словами, указанная динамика может быть следствием улучшенного гликемического контроля, а не специфического воздействия ситаглиптина. Авторы подчеркивают, что требуются дополнительные исследования, поскольку когорта больных была немногочисленна для объективной оценки органосберегающего эффекта ситаглиптина, а также длительный период полужизни С-пептида, сопоставимый с таковым для инсулина, может ограничивать чувствительность этого показателя как критерия инсулиновой секреции в условиях острой стимуляции. 

Вполне возможно, что ситаглиптин оказывает легкий, но физиологически важный эффект на инсулиновую секрецию, который приводил к улучшению гликемического контроля, однако это невозможно было определить в рамках пилотного проекта. Важно, что у обеих групп больных в этом протоколе в начале исследования были достигнуты отличные показатели гликемического контроля (НbА1с 6,4%), и в группе ситаглиптина поддерживался более низкий уровень НbА1с за период лечения, без увеличения эпизодов гипогликемии, в отсутствие различий по параметрам β-клеточной секреции или инсулинорезистентности, что позволяет предположить существование иного механизма гипогликемического эффекта. Авторы выдвигают гипотезу, что это влияние может объясняться угнетением постпрандиальной секреции глюкагона. Данный механизм сегодня считается важнейшим метаболическим эффектом инкретиновой терапии. Следует отметить, что в данном исследовании уровни глюкагона не оценивались.

Большой научный и практический интерес вызывают периодически появляющиеся в специализированных изданиях описания отдельных клинических случаев эффективности применения ситаглиптина на фоне абсолютного дефицита эндогенного инсулина, подтвержденного лабораторными анализами. Так, в частности, описываются клинические наблюдения за 30-летним пациентом из Японии, доставленным в стационар в состоянии диабетического кетоацидоза, которому была назначена инсулинотерапия. Характерная клиническая картина могла указывать на неаутоиммунный скоротечный вариант СД 1 типа, что редко регистрируется в европейской популяции, а среди японцев составляет приблизительно 10% всех случаев СД 1 типа.

Эндогенная секреция инсулина у пациента была полностью утрачена, так как уровень постпрандиального С-пептида не определялся – ниже 0,1 нг/мл, определение антител к глютаматдекарбоксилазе (GAD) и инсулину показало отрицательный результат, уровень НbА1с составлял 8%, постпрандиальная гликемия – 12,4 ммоль/л (224 мг/дл), ИМТ – 17,5 кг/м2. В результате был установлен диагноз «сочетанный СД 1 и 2 типов» (смешанной природы). В последующем терапия включала премикстовый бифазный инсулин аспарт (30/70) 3 раза в день перед каждым приемом пищи (15 ЕД, 7 ЕД, 16 ЕД), 650 мг метформина 3 раза в день, 75 мг миглитола 3 раза в день и добавлен ситаглиптин 50 мг 1 раз в день для улучшения гликемических параметров. В течение 1 месяца после применения ситаглиптина была зарегистрирована легкая гипогликемия, а через 24 недели терапии имела место клинически значимая динамика уровня НbА1с, который снизился с 8,1% до 7,1%, хотя дозы всех гипогликемизирующих препаратов не менялись. До и после назначения ситаглиптина не изменялись ни диета, ни физическая нагрузка. Повторное определение уровня С-пептида по-прежнему показывало отсутствие эндогенной секреции инсулина (ниже 0,1 нг/мл) и не отражало никакой положительной динамики.

Другой пациент из Японии, 54 лет, с длительным (более 22 лет) СД 2 типа, получал лечение различными препаратами инсулина в различных дозировках и с применением разных схем. Эндогенная секреция инсулина у этого пациента также была полностью утрачена, а уровень постпрандиального С-пептида не определялся (ниже 0,1 нг/мл), антитела к GAD и инсулину также отсутствовали, а ИМТ был 22,9 кг/м2. Уровень НbА1с в течение 3 предшествующих месяцев составил 7,5%, постпрандиальная гликемия – 12,3 ммоль/л (221 мг/дл). На момент добавления к терапии ситаглиптина в дозе 50 мг в сутки пациент получал инсулин лизпро 3 раза в день, перед каждым приемом пищи (8 ЕД, 10 ЕД, 10 ЕД) и инсулин гларгин в дозе 20 ЕД перед сном, а также метформин в дозе 250 мг 3 раза в день. После начала терапии ситаглиптином случайно была зарегистрирована легкая гипогликемия. Через 24 недели комбинированной с ситаглиптином инсулинотерапии уровень НbА1с клинически значимо снизился на 1% – с 7,5% до 6,5%, и в данном случае доза инсулина была снижена на 2 ЕД перед каждым приемом пищи и перед сном, а дозы ПСП не менялись. Повторное определение уровня С-пептида в данном случае также отражало отсутствие положительной динамики, и эндогенная секреция инсулина по-прежнему отсутствовала (уровень ниже 0,1 нг/мл). До и после назначения ситаглиптина диета и физическая нагрузка не изменялись.

Комментируя вышеизложенные наблюдения, следует заметить, что на фоне применения ситаглиптина в комбинации с инсулином было установлено значимое снижение показателей глюкозы крови через 4 часа после приема пищи по сравнению с плацебо. Кроме того, несколько опубликованных работ убедительно показали, что ситаглиптин остается достаточно эффективным при выраженном снижении секреторной активности β-клеток поджелудочной железы, а также показано, что ГПП-1 и его аналоги эффективны у С-пептид-негативных пациентов с СД 1 типа, у которых не происходит улучшения функции β-клеток. Таким образом, изучение механизма гипогликемизирующего действия ситаглиптина представляется крайне интересным. Существуют две гипотезы. Первая заключается в том, что у таких пациентов происходит угнетение секреции глюкагона, хотя его механизм остается неясным, так же как и роль инсулина в реализации этого эффекта. 

По-видимому, угнетение секреции глюкагона на фоне ситаглиптина не зависит от эндогенной секреции инсулина, поскольку она почти полностью отсутствует после применения инкретиновых препаратов. Кроме того, угнетение секреции глюкагона на фоне ситаглиптина довольно мягкое и непродолжительное, хотя неправомерно считать, что снижение гликемии может в полной мере объяснять уменьшение концентрации глюкагона, так как гликемия в описанных выше случаях находилась в пределах нормального диапазона. Надо подчеркнуть, что измерение уровней глюкагона не проводилось. Вторая гипотеза говорит о том, что зафиксированное улучшение гликемического контроля на фоне ситаглиптина можно объяснить такими фармакологическими эффектами ГПП-1, как замедление эвакуации содержимого желудка и снижение веса, хотя ингибиторы ДПП-4 не проявляли ранее таких эффектов.

Другие исследования затрагивали не менее важный вопрос, касающийся эффективности и безопасности назначения комбинации базального инсулина пролонгированного действия с ситаглиптином в сочетании с другими ПСП. Так, например, оценивали результаты комбинированного лечения больных СД 2 типа, применяя 1 раз в день базальный аналоговый инсулин детемир в сочетании с ситаглиптином и метформином (ИДет + Сит + Мет) по сравнению с комбинацией ситаглиптина, препарата из группы сульфонилмочевины (СМ) и метформина (Сит + СМ + Мет) у пациентов, ранее не получавших инсулинотерапию. Продолжительность этого открытого рандомизированного многоцентрового протокола составила 26 недель, а конечными точками эффективности были изменения уровней НbА1с, гликемии натощак, 9-точечный профиль постпрандиальной гликемии, определяемый с помощью глюкометра и фиксируемый в дневниках самоконтроля, вес и ИМТ. 

Безопасность терапии оценивали по количеству гипогликемических реакций (симптоматические при уровне глюкозы крови < 4, 0 ммоль/л или любой уровень гликемии < 3,1 ммоль/л) и побочных событий. Предшествующие исследования показали, что инициация инсулинотерапии детемиром в дополнение к ПСП у инсулиннаивных больных СД 2 типа обеспечивает улучшение уровня НbА1с в среднем на 1 стандартное отклонение. Через 26 недель проведенной терапии было установлено значимое снижение уровней НbА1с в обеих группах лечения, хотя статистически достоверно более выраженная динамика была зафиксирована в группе, получавшей инсулинотерапию, – на 1,44% по сравнению с 0,89%, таким образом, разница составила 0,55%, р < 0,001. Уровень гликемии натощак также снизился достоверно более значимо в группе, получавшей инсулинотерапию, – -3,7 ммоль/л против -1,2 ммоль/л, разница составила -2,5 ммоль/л, р < 0,001. Около 45% больных, получавших комбинацию «ИДет + Сит + Мет», достигли целевого значения НbА1с < 7% по сравнению с 24% в группе «Сит + СМ + Мет», р = 0,001. 

Более чем треть – 36% – пациентов достигли целевого уровня НbА1с без гипогликемических реакций в группе, лечившейся комбинацией «ИДет + Сит + Мет», против 20% в группе сравнения. Доля пациентов, достигших целевого уровня НbА1с < 6,5 %, также была выше в группе, получавшей комбинацию «ИДет + Сит + Мет», и составила 19% против 10%. Схожие результаты по количеству больных, достигших значения НbА1с < 6,5% без гипогликемических реакций, наблюдались в группе «ИДет + Сит + Мет» – 15% против 8% в группе сравнения, однако различия между группами не были достоверными. При оценке показателей 9-точечного профиля постпрандиальной гликемии, определяемой по глюкометру, через 26 недель различной комбинированной терапии была установлена статистически достоверная динамика по всем 9 точкам в обеих группах рекрутированных больных. Однако следует подчеркнуть, что статистически достоверное снижение гликемии отмечалось во всех 9 точках, кроме точки «после ужина», в группе больных, получавших комбинацию «ИДет + Сит + Мет» (табл. 1). Все точки постпрандиальной гликемии (через 2 часа после завтрака, после обеда, после ужина, а также перед сном и в 3 часа ночи) имели статистически достоверную разницу и были существенно ниже в группе «ИДет + Сит + Мет» (рис. 2).

В дополнение к этому следует подчеркнуть, что доза инсулина детемир в группе на комбинации «ИДет + Сит + Мет» постепенно увеличивалась на протяжении 26 недель терапии с 0,1 ЕД/кг веса на старте до 0,59 ЕД/кг веса (медиана дозы выросла с 0,11 ЕД/кг до 0,54 ЕД/кг, в то время как доза других ПСП оставалась стабильной). Масса тела снизилась в обеих группах в среднем на 1,7 кг в группе «ИДет + Сит + Мет» и на 0,8 кг в группе «Сит + СМ + Мет», различия в динамике веса не достигли статистической достоверности. Не было установлено изменений по показателям ОТ, ОТ/ОБ. Оба варианта изменения гипогликемизирующего лечения характеризовались малым количеством гипогликемических реакций, включая дневные, ночные и тяжелые, не было обнаружено статистически достоверных различий между группами сравнения.

Надо отметить, что список показаний к применению инсулинотерапии для улучшения гликемического контроля при СД 2 типа был пересмотрен и существенно расширен. Предпочтительное назначение инсулина как последней стадии терапии СД 2 типа за последние 10 лет трансформировалось в его эффективное добавление на любом этапе лечения, согласно консенсусным алгоритмам управления СД 2 типа во всем мире и в нашей стране. Инициация инсулинотерапии при потере эффективности ПСП помогает улучшить гликемический контроль, предотвратить или отсрочить развитие хронических осложнений, включая сердечно-сосудистые проблемы. Но главное, ранняя инсулинотерапия защищает β-клетки от функционального разрушения, вызванного гипергликемией, что обосновывает поиск безопасных вариантов инсулинотерапии, удобных для реальной практики. Описанная выше исследовательская работа максимально имитирует типичную клиническую ситуацию, когда требуется изменение схемы лечения при неэффективности ПСП. 

Так, одновременное назначение детемира и ситаглиптина 1 раз в день обеспечивает заявленную динамику уровня НbА1с – 1,44% – при низком риске развития гипогликемических реакций, увеличения веса и других значимых побочных эффектов. Инициация инсулинотерапии часто сопровождается повышением риска гипогликемий и увеличения веса. Механизмы позитивного влияния описанной выше комбинации на вес не совсем ясны, но текущие данные свидетельствуют о значимом ответе центральной нервной системы на внутривенное введение инсулина детемир, который отсутствует при внутривенном введении человеческого инсулина, несмотря на наличие других периферических и системных эффектов. Существенный анорексигенный эффект центрального генеза на фоне применения детемира сопровождался снижением на 20% потребности в еде. Другие исследования продемонстрировали схожие гипогликемизирующие результаты при добавлении ситаглиптина или других ингибиторов ДПП-4 к базальной инсулинотерапии, дополнительно снизив уровень НbА1с в среднем на 0,6–0,7% от исходного. Однако при этом был отмечен рост (хотя и незначительный) числа случаев гипогликемий и увеличения массы тела.

В заключение следует обобщить приведенные выше результаты исследований эффективности ситаглиптина в комбинации с различными вариантами инсулинотерапии у пациентов с различной длительностью СД 2 типа и разной степенью потери β-клеточной функции, а также данные о механизмах достижения его гипогликемизирующего действия. Складывается впечатление, что ситаглиптин может угнетать секрецию глюкагона независимо от эндогенной секреции инсулина, обеспечивать такие фармакологические эффекты ГПП-1, как замедление опорожнения желудка и снижение веса. Однако гипогликемизирующее действие ситаглиптина, возможно, реализуется не только через эффекты ГПП-1, но и опосредованно через новые экстрапанкреатические пути. 

Возможно, ситаглиптин имеет независимый механизм влияния на регуляцию продукции глюкозы печенью, гликогенез, гликонеогенез, гликолиз или периферическую утилизацию глюкозы скелетной мускулатурой и жировой тканью без участия инсулина и глюкагона (рис. 3). Кроме того, ситаглиптин может обладать новыми альтернативными гликемическими эффектами, такими как абсорбция глюкозы на уровне кишечника. Но эти предположения должны быть подтверждены результатами новых многоцентровых исследовательских программ. На сегодняшний день очевидно, что комбинация ситаглиптина с инсулинотерапией может быть оправданной у пациентов не только на ранних этапах заболевания, но и на продвинутых стадиях СД 2 типа, а также на фоне полной утраты эндогенной инсулиновой секреции.