Эффективность моноклональных антител, специфически блокирующих рецепторы интерлейкинов 4 и 13, при терапии атопических заболеваний у детей из Приамурья

Рис. 1. Оценка тяжести атопического дерматита по SCORAD

Рис. 2. Оценка объема терапии, необходимой для достижения контроля бронхиальной астмы

Введение

Широкое распространение атопических заболеваний в первую очередь обусловлено изменением совокупного генотипа населения индустриально развитых стран, вызванным кардинальной сменой образа жизни в последнем столетии. Интенсивный рост частоты встречаемости атопических заболеваний в Западной Европе и Северной Америке начался с 60-х гг. прошлого века. Через 20 лет эта тенденция была отмечена и в странах Восточной Европы. В настоящее время наибольшие показатели заболеваемости зафиксированы в развивающихся странах, переходящих к индустриальному типу производства [1].

Среди атопических заболеваний у детей лидируют атопический дерматит, аллергический ринит, бронхиальная астма и крапивница [2]. При этом наибольшую опасность с учетом хронического течения, риска смерти и влияния на качество жизни представляют бронхиальная астма и атопический дерматит.

Бронхиальная астма и атопический дерматит являются мультифакториальными заболеваниями, поэтому причины их быстрого распространения разнообразны. У детей в основе их развития, как правило, лежит атопическое воспаление.

В последние годы общепринятой считается теория, согласно которой аллергические заболевания обусловлены нарушениями регуляции иммунной системы, связанными с повышенной несбалансированной активацией аллерген-специфических клонов Тh2. Аллергический вариант реагирования иммунной системы называют иммунным ответом второго типа. В норме он обеспечивает защиту от гельминтов и ряда других патогенов, а при патологии приводит к развитию аллергии.

Иммунологические механизмы формирования иммунного ответа второго типа обусловлены активацией Тh2 и выработкой ими характерного набора цитокинов, синтезом В-лимфоцитами иммуноглобулина Е (IgE), накоплением и активацией эозинофилов, базофилов и тучных клеток. К так называемым цитокинам второго типа иммунного ответа относятся интерлейкины 4, 5, 9 и 13. В норме стимуляция Тh2 вызывает активацию гуморального звена иммунитета, без которого невозможно нормальное течение защитных реакций против целого ряда патогенов, при аллергии такая активация приобретает черты патологического воспаления [3].

Важно отметить, что Тh2-воспаление реализуется за счет взаимодействия адаптивной и врожденной иммунной системы. Данный процесс запускается посредством IgE-зависимого механизма, однако дальнейшее поддержание воспаления происходит за счет функционирования эндогенных порочных кругов патологической воспалительной реакции, разорвать которые без внешнего воздействия крайне сложно [4, 5].

Как следствие, при хронических, длительно текущих атопических заболеваниях воздействие на цитокины, регулирующие атопическое воспаление, представляется более перспективным, чем блокирование IgЕ.

В ряде работ установлено повышение уровня интерлейкинов 4 и 13 у детей как с бронхиальной астмой [3–8], так и с атопическим дерматитом [9–13]. Именно поэтому данные интерлейкины представляются перспективной мишенью для таргетной терапии хронических атопических заболеваний.

В России для лечения атопических заболеваний зарегистрирован блокатор рецепторов интерлейкинов 4 и 13 дупилумаб. Данный препарат разрешен к применению у детей.

Дупилумаб рекомендован экспертами Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии для терапии как атопического дерматита [14], так и бронхиальной астмы [15]. Его эффективность подтверждена в нескольких крупных зарубежных исследованиях, однако она различается в разных регионах [16–21]. В России, в Московском регионе, также было проведено одно довольно масштабное исследование эффективности дупилумаба при бронхиальной астме и атопическом дерматите у взрослых пациентов [22]. Однако в доступной нам литературе работ по оценке эффективности такой терапии у российских детей не обнаружено.

Целью настоящего исследования стала оценка эффективности дупилумаба у детей из Приамурья, страдавших бронхиальной астмой и атопическим дерматитом.

Материал и методы

Работа проведена на базе клиники (педиатрическое и консультативно-диагностическое отделения) и лаборатории комплексных методов исследований бронхолегочной и перинатальной патологии Хабаровского филиала ФГБНУ «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания» – Научно-исследовательского института охраны материнства и детства.

В исследование были включены десять детей с атопическим дерматитом и шесть детей с бронхиальной астмой. Среди первых было восемь мальчиков и две девочки, среди вторых – пять мальчиков и одна девочка. Возраст пациентов составил от 6 до 18 лет.

Все дети получали таргетную терапию дупилумабом в дозах, соответствующих их весу, возрасту и диагнозу.

У детей с атопическим дерматитом критерием начала таргетной терапии было тяжелое течение заболевания (согласно клиническим рекомендациям Министерства здравоохранения РФ по атопическому дерматиту, четыре балла по общей оценке исследователем (Investigator Global Assessment, IGA) [23]), торпидное к традиционной терапии, у детей с бронхиальной астмой – отсутствие контроля на фоне терапии (согласно клиническим рекомендациям Министерства здравоохранения РФ по бронхиальной астме, четвертая или пятая ступени [24]).

Эффективность терапии оценивалась после шестой инъекции дупилумаба. У детей с атопическим дерматитом она анализировалась по изменению тяжести кожного процесса, определяемой по SCORAD (Scoring of Atopic Dermatitis) [23], у детей с бронхиальной астмой – по частоте обострений и дозе получаемых топических глюкокортикостероидов. Согласно критериям экспертов Глобальной инициативы по бронхиальной астме [25], оценка дозы проводилась по флутиказону с пересчетом иных препаратов по уровню биоэквивалентности.

Результаты исследования были введены в ранее созданную и утвержденную электронную базу Excel-2013. Для анализа данных использовали стандартные методы вариантной статистики с применением пакета программ Statistica для Windows (версия 10.0). Все значения представлены в виде М ± m – среднее ± стандартная ошибка среднего (SD/sqrt(n) = SEM, где n – объем выборки). В связи с малым количеством случаев в группах, обусловленным характером терапии, проверку статистической гипотезы равенства групповых средних проводили с помощью U-критерия Манна – Уитни – Уилкоксона.

В работе приведены значения, достоверность различий которых составила р < 0,05.

Результаты и их обсуждение

У десяти больных атопическим дерматитом после шестой инъекции дупилумаба достоверно было обнаружено четырехкратное снижение среднего значения интегрального показателя тяжести кожного процесса, оцениваемого по SCORAD, – с 78 до 19 баллов (р = 0,041) (рис. 1).

На фоне проводившейся терапии в двух случаях из десяти удалось добиться полной ремиссии заболевания (IGA – ноль баллов), в восьми случаях – значительного улучшения (IGA – один балл).

Полученные нами результаты коррелируют с результатами многоцентровых исследований с участием 367 пациентов из 61 учреждения шести стран [16]. В то же время они демонстрируют несколько большую эффективность терапии, сходную с эффективностью, представленной в итальянском исследовании 2022 г. [26]. В указанном исследовании у 55 детей из 24 дерматологических и педиатрических центров, равномерно распределенных в Северной, Центральной и Южной Италии, фиксировалось уменьшение количественных показателей поражения кожи примерно в четыре раза.

У детей с бронхиальной астмой на фоне терапии дупилумабом обнаружено достоверное снижение частоты проявлений обструкции – в 14,7 раза (с 10,3 до 0,7 случая в месяц, р = 0,001). На момент начала терапии контроль над заболеванием отсутствовал у всех детей. После шестой инъекции дупилумаба контроль бронхиальной астмы достигнут также у всех пациентов.

Представленные результаты согласуются с данными многоцентрового международного исследования VOYAGE по оценке эффективности терапии бронхиальной астмы дупилумабом у 408 детей, 273 из которых получали препарат, 135 – плацебо [27]. Однако наше исследование продемонстрировало несколько большую эффективность дупилумаба, что может быть связано с малочисленностью группы.

Современные клинические рекомендации [24, 25] не подразумевают обязательного снижения дозы топических глюкокортикостероидов при терапии бронхиальной астмы у детей после начала применения дупилумаба. В то же время достигнутый контроль заболевания позволяет проводить таковое в рамках соблюдения ступенчатой терапии.

У детей, получавших дупилумаб, средняя доза ингаляционных глюкокортикостероидов сократилась в 2,6 раза – с 750 до 286 мкг (р = 0,03) по флутиказону (рис. 2). В трех случаях удалось отменить их полностью, оставив дупилумаб в виде монотерапии.

Нам не удалось обнаружить работ, посвященных влиянию таргетной терапии на дозу ингаляционных глюкокортикостероидов, поэтому полученные результаты могут представлять особый интерес.

На фоне терапии дупилумабом в двух случаях наблюдалась эритематозная папула с зудом в месте инъекции диаметром до 3 см, самостоятельно купировавшаяся в течение двух часов. Других побочных эффектов лечения, в том числе развития конъюнктивита, наиболее часто описываемого в литературе, не обнаружено.

Все зафиксированные нежелательные реакции были легкой степени и не требовали отмены или коррекции терапии. Кроме того, они не являлись уникальными (указаны в инструкции по медицинскому применению дупилумаба) и, согласно общим правилам, были репортированы.

Заключение

Дупилумаб показал высокую эффективность в отношении уменьшения интенсивности симптомов атопического дерматита, кратного снижения баллов по SCORAD. В ряде случаев его применение привело к клинической ремиссии. Прием препарата также ассоциировался с устойчивым сокращением частоты обострений бронхиальной астмы. Кроме того, на фоне его применения удалось кратно снизить объем глюкокортикостероидов, необходимый для контроля над заболеванием, а в некоторых случаях даже отменить их.

Терапия дупилумабом хорошо переносилась и отличалась благоприятным профилем безопасности.

Таким образом, на современном этапе применение дупилумаба при атопических заболеваниях, в частности при атопическом дерматите и бронхиальной астме, является оптимальной стратегией. Ограничение его назначения при легком течении этих заболеваний обусловлено социально-экономическими причинами и может быть преодолено в ходе дальнейшего развития фармакологической промышленности.