Эффективность симптоматической терапии при острой диарее у детей

Введение

Острая диарея – одно из наиболее распространенных инфекционных заболеваний, представляющих собой серьезную медико-социальную проблему, изучению и решению которой уделяется много внимания. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и ЮНИСЕФ (United Nations International Children’s Emergency Fund – Детский фонд Организации объединенных наций) [1], ежегодно в мире регистрируется около 2 млрд эпизодов острой диареи. Достаточно сказать, что каждые сутки в мире от этого заболевания погибает более 18 тысяч человек. Почти 78% из этих случаев смерти приходится на развивающиеся страны [2]. По данным Роспотребнадзора, в Российской Федерации в 2012 г. заболеваемость острыми кишечными инфекциями (ОКИ) составила 528 на 100 тысяч населения; для сравнения: базовая частота гриппа и острых респираторных вирусных инфекций составляет 669 случаев на 100 тысяч населения [3].

Постоянно расширяющиеся возможности микробиологической лабораторной диагностики позволяют врачу использовать в своей работе множество разнообразных методов этиологической расшифровки ОКИ: начиная со стандартного бактериологического исследования и заканчивая достаточно сложными методами молекулярно-генетического определения микроорганизмов. Естественно, что все это существенно увеличивает затраты на диагностику и лечение каждого больного. Ежегодно в США прямые затраты на диагностику и лечение острой инфекционной диареи у детей составляют примерно 250 млн долларов [4]. В России на стандартного пациента со среднетяжелой формой ОКИ в условиях стационара государство тратит около 8,5 тысяч рублей, причем на лабораторную диагностику приходится около 2/3 этой суммы, то есть в среднем 5,2 тысячи рублей.

Большинство ОКИ – самокупирующиеся заболевания, завершающиеся чаще всего самостоятельно в течение 7–10 дней. Тем не менее для лечения острой инфекционной диареи существует огромное число препаратов, биологически активных добавок и терапевтических методик. Нужно признать, что терапевтическая значимость многих препаратов по меньшей мере сомнительна. Однако динамичность и яркость клинических проявлений, очевидный дискомфорт и те неудобства, которые доставляет инфекционная диарея, подталкивают пациента и его лечащего врача к активным действиям и попыткам купировать заболевание с первых часов его возникновения. Это неизбежно повышает стоимость лечения и ставит ОКИ в разряд наиболее затратных острых заболеваний человека.

Диетотерапия

В комплексе терапевтических мероприятий при ОКИ диетотерапия занимает важное место. Мнение о необходимости серьезных ограничений пищевого рациона настолько устоялось, что как будто бы не требует специального обсуждения. Совершенно очевидно, что при ОКИ поражена слизистая оболочка кишечника, нарушены процессы пищеварения, изменен пассаж пищевого комка по кишке и пр. Именно поэтому в питании больного ребенка преобладают подвергшиеся термической и механической обработке молочные продукты с растительными компонентами, каши, слизистые супы, мясные блюда, приготовленные из фарша, и т.п. Однако принципиально повлиять на выраженность и продолжительность дисфункции кишечника с помощью диетотерапии можно лишь при осмотической диарее, то есть диарее, связанной с ферментативными расстройствами в кишечнике (мальабсорбцией). Наши исследования показали, что феномен так называемой дисахаридазной (лактазной) недостаточности неспецифичен и примерно с равной частотой наблюдается при ОКИ самой разной этиологии [5, 6]. Это подчеркивает целесообразность ограничений в питании на период острых проявлений любой кишечной инфекции. В данном случае речь идет о среднетяжелых и тяжелых формах болезни, при которых патоморфологические изменения в кишечнике достаточно выражены, а проблема лактазной недостаточности имеет клиническую значимость [5].

По определению ВОЗ (2006) [7] и Всемирной организации гастроэнтерологов (World Gastroenterology Organisation, WGO) (2012) [1], клиническая картина лактазной недостаточности характеризуется увеличением объема фекалий, что способствует сохранению или даже нарастанию обезвоживания. Исходя из нашего опыта, назначение низколактозной диеты особенно эффективно у пациентов именно с затяжным течением ОКИ, когда купирование диарейного синдрома не укладывается в обычные сроки: длительно сохраняются жидкий стул, связанные с ним признаки обезвоживания, боли в животе и пр. [5, 6]. Как показывают наблюдения, в этих случаях пациентам целесообразно назначать специализированные молочные смеси с низким содержанием молочного сахара. Наиболее предпочтительны в комплексе диетического питания детские смеси компании “Nestle” NAN® безлактозный и Nestogen® низколактозный. Эффект диетического лечения дополняется входящим в состав этих продуктов цинком, дефицит которого, как известно, – одна из главных причин затяжной диареи у детей. Анализ оценочной эффективности продуктов низко- и безлактозных смесей в комплексе лечения инфекционной диареи у детей первого года жизни подтвердил правильность принятой в настоящее время тактики ведения больных [6].

И еще один значимый аспект, на который считаем нужным обратить внимание. С участием дисахаридазной недостаточности формируется не только диарея, но и второй, не менее важный симптом болезни – боль в животе, или кишечная колика. И в данном случае грамотный терапевтический подход будет заключаться именно в коррекции пищевого режима ребенка. В таких ситуациях сухая молочная смесь NAN® Комфорт со сниженным содержанием лактозы может, на наш взгляд, считаться продуктом выбора в питании ребенка. Пробиотический компонент, входящий в состав смеси, способствует купированию абдоминального синдрома у больного.

Медикаментозная терапия

Одной из основ лечения ОКИ у детей в России является так называемая базовая симптоматическая терапия, которая обычно включает применение адсорбентов, ферментов, противорвотных и противодиарейных средств. Между тем данные отечественных исследований, посвященных оценке симптоматической терапии при острых инфекционных диареях и выполненных согласно принципам медицины, основанной на доказательствах, практически отсутствуют. При этом ВОЗ в своих рекомендациях по лечению диареи [7] призывает не использовать препараты этой категории у детей. Более того, эксперты ВОЗ подчеркивают, что некоторые из этих препаратов могут быть опасны для здоровья ребенка. WGO также не рекомендует пользоваться данными лекарственными средствами в педиатрической практике [1, 8]. Попытаемся разобраться в сложившейся ситуации, опираясь на зарубежные публикации, в которых приводятся результаты исследования препаратов для лечения острых гастроэнтеритов как инфекционной, так и неинфекционной этиологии.

Противорвотные средства

Ранее в качестве противорвотных средств широко применялись препараты из группы нейролептиков прохлорперазин и хлорпромазин [7]. Неизбежность в данном случае побочного, а по сути – прямого психотропного действия этих препаратов сводит на нет их положительный противорвотный эффект. Выраженный антипсихотический эффект затрудняет использование необходимой оральной регидратационной терапии и оценку реального состояния больного ребенка [1, 7]. Сегодня широкое распространение за рубежом в качестве антиэметика у детей получил сравнительно новый в педиатрической практике препарат – ондансетрона гидрохлорид. Исследования эффективности данного препарата показали, что его пероральное применение уменьшает выраженность синдрома рвоты (относительный риск (ОР) составил 1,34; NNT (number needed to treat – число больных, которых необходимо лечить) 5; 95% доверительный интервал (ДИ) 3–7). При этом на фоне терапии ондансетрона гидрохлоридом сокращается число нуждающихся во внутривенной регидратации (ОР = 0,41; NNT 5; 95% ДИ 4–8), частота экстренных госпитализаций (ОР = 0,40; NNT 17; 95% ДИ 10–100) [4, 9–12]. Однако эксперты указывают на возможные (и, по-видимому, неизбежные) систематические ошибки в описаниях клинических эффектов препаратов, обусловленные тем, что исследования финансировались фирмами-производителями, критерии включения пациентов в исследования не охватывали все возрастные группы, дети с тяжелыми формами заболевания в исследования вовсе не включались, а данных по стационарному лечению было недостаточно [4, 11, 13]. Кроме того, уровень доказательности рекомендаций по применению ондансетрона гидрохлорида (однократно, внутривенно в дозе 32 мг) оказался сравнительно невысоким из-за возможных серьезных рисков воздействия препарата на сердечно-сосудистую систему (в частности, удлинение интервала Q – T на электрокардиограмме) [4, 13]. K. Al-Ansari и соавт. опубликовали данные двойного слепого рандомизированного исследования [14], в котором сравнивалась эффективность ондансетрона гидрохлорида и метоклопрамида у 167 детей с острым гастроэнтеритом. Рвота купировалась у 68 (81%) из 84 пациентов, получавших ондансетрона гидрохлорид, и у 60 (72%) из 83 детей, принимавших метоклопрамид (р = 0,14). Среднее время до полного прекращения рвоты составило 39 минут (стандартное отклонение (СО) 111) в группе больных, получавших ондансетрон, и 61 минуту (СО 110) при использовании препарата сравнения (р = 0,2). Средняя продолжительность госпитализации была примерно равной: 550 (СО 427) и 575 минут (СО 449) соответственно (р = 0,71). Никаких неблагоприятных реакций в сравниваемых группах не выявлено. Авторы делают вывод о том, что эффективность сравниваемых препаратов при лечении острых гастроэнтеритов у детей статистически значимо не различается. Сходные данные получены и в других исследованиях [10, 15–17], которые, к сожалению, имеют высокий риск упомянутых выше систематических ошибок [11].

В России исследования по оценке сравнительной эффективности противорвотных препаратов при острых диарейных заболеваниях у детей не проводились. В Cтандарте специализированной медицинской помощи детям при острых кишечных инфекциях и пищевых отравлениях средней степени тяжести рекомендованы к применению два противорвотных препарата: метоклопрамид и домперидон [18]. Сравнение этих двух препаратов показывает бóльшую эффективность домперидона. Кроме того, домперидон не проникает через гематоэнцефалический барьер и практически не воздействует на психику и двигательную активность пациента, что важно при лечении больного с ОКИ (0,5–1,8% против 15–30% у метоклопрамида) [19–20].

Средства, тормозящие перистальтику кишечника

Доказана и многократно подтверждена эффективность лоперамида гидрохлорида при острых диареях у взрослых, особенно при нетяжелых формах диареи путешественников [1, 7, 21]. Это хорошо известный факт. Однако данный препарат противопоказан при инвазивных диареях, то есть при развитии клинических проявлений гемоколита, выраженном абдоминальном синдроме, высокой лихорадке [1, 8]. Лоперамида гидрохлорид нельзя использовать и при ОКИ, обусловленных продуцирующими шига-токсины Escherichia coli O157 [22].

В исследованиях было показано, что противодиарейные средства не предотвращают обезвоживания, не улучшают статус питания и в то же время могут увеличить длительность выделения микроба-возбудителя [7].

В соответствии со шкалой GRADE (Grading of recommendations assessment, development and evaluation – Система классификации и оценки качества рекомендаций) было отобрано 20 систематических обзоров и рандомизированных клинических исследований (РКИ) [23], в которых оценивалась эффективность назначаемой терапии при гастроэнтеритах у детей. В шести РКИ (n = 976) было показано, что лоперамид способствует уменьшению выраженности диареи у детей в первые 48 часов после начала лечения (среднее снижение продолжительности – 0,8 дня, 95% ДИ 0,7–0,9). Однако после применения модели случайных эффектов в метаанализе РКИ разница в продолжительности диареи оказалась незначительной (в среднем -0,67 дня, 95% ДИ -1,35–0,1). Результаты исследования показали, что лечение лоперамидом было связано со значимым увеличением доли детей с неблагоприятными явлениями: 12 РКИ, 1691 ребенок; 94 (10%) из 927 больных, получавших лоперамид, против 16 (2%) из 764 группы плацебо; 95% ДИ 6,4–10,9% [23, 24]. В группе исследования чаще, чем в контрольной, регистрировались жалобы на вздутие живота и сонливость (21 (2%) из 927 и 4 (0,5%) из 764 больных соответственно; 95% ДИ 0,6–3,1%). При этом не обнаружено статистически значимых различий по числу серьезных побочных эффектов лечения (например, по частоте развития непроходимости кишечника, нарушениям сознания или смертельным исходам). Серьезные побочные эффекты наблюдали у детей в возрасте до 3 лет. Один больной брюшным тифом, принимавший лоперамид, погиб [23, 25].

Подчеркнем: ВОЗ и ЮНИСЕФ занимают жесткую позицию в отношении препаратов, тормозящих перистальтику кишечника: их нельзя назначать при лечении детей с диареей [7].

Антисекреторные препараты

Сегодня на фармацевтическом рынке представлен сравнительно новый антисекреторный препарат рацекадотрил – ингибитор энкефалиназы с антисекреторной активностью [1]. В настоящее время он лицензирован во многих странах. Положительной особенностью этого препарата является то, что он, не действуя на моторику кишки, активно подавляет кишечную секрецию [26, 27]. В исследованиях было показано, что у детей с тяжелой водянистой диареей добавление рацекадотрила к стандартной регидратационной терапии приводит к уменьшению объема стула, продолжительности диареи и количества потребляемых регидратационных растворов [28–30]. Опубликован метаанализ 9 РКИ по оценке эффективности рацекадотрила у пациентов с острыми гастроэнтеритами (общее число пациентов составило 1384) [31]. Доля выздоровевших была больше в группе больных, принимавших рацекадотрил, чем в группе плацебо (ОР = 2,04; 95% ДИ 1,85–2,32; р < 0,001). Для стационарных исследований соотношение среднего объема стула (исследуемая группа/плацебо) составляло 0,59 (95% ДИ 0,51–0,74; р < 0,001), для амбулаторных исследований – 0,63 (95% ДИ 0,51–0,74; р < 0,001). Авторы делают вывод о том, что назначение рацекадотрила в дополнение к растворам для пероральной регидратации дает клинически значимое преимущество, а именно снижает длительность и выраженность диареи, причем независимо от исходных условий, таких как выраженность обезвоживания, этиология ОКИ, возраст больного и условия лечения (стационарного или амбулаторного) [31].

Британские ученые T. Rautenberg и соавт. [32] показали экономическую выгоду от назначения рацекадотрила в качестве адъювантной терапии (по сравнению с монотерапией пероральными регидратационными растворами) детям с острой диареей.

Опубликованы данные о сравнительной эффективности рацекадотрила и лоперамида у пожилых людей с гастроэнтеритом, живущих в домах престарелых (двойное слепое рандомизированное исследование) [33]. Было показано, что нормализация стула произошла в течение 36 ± 4 часа после начала приема рацекадотрила и через 63 ± 6 часов от начала лечения лоперамидом (р < 0,01). Короче была и медиана времени купирования абдоминального синдрома: 14 часов для рацекадотрила и 28 часов для лоперамида (р < 0,01). Побочные эффекты (тошноту и запоры) выявили у 12% пациентов, принимавших рацекадотрил, и у 60% пациентов в группе сравнения. Фармакоэкономический анализ, проведенный в рамках исследования, показал, что лечение гастроэнтеритов рацекадотрилом более рентабельно, чем лоперамидом (р < 0,01) [33]. Однако широкому применению препарата препятствует сравнительно высокая цена.

Еще один препарат из группы антисекреторных – висмута субсалицилат. При острых гастроэнтеритах он уменьшает частоту и объем стула у детей и взрослых, облегчает тошноту и боль в животе [1, 7, 34]. В научной литературе много публикаций, подтверждающих эффективность висмута субсалицилата при диарее путешественников [35]. Было также показано, что доза, необходимая для достижения терапевтического и профилактического эффекта (в целом достаточно высокая), может приводить к появлению шума в ушах и черному окрашиванию языка и стула [35, 36]. Опубликованы данные двух РКИ (n = 422) по изучению эффективности висмута субсалицилата у взрослых с острым гастроэнтеритом [36], согласно которым препарат демонстрирует более высокую эффективность, чем плацебо, но уступает лоперамиду [36–38]. В одном РКИ сообщается об основных побочных реакциях, развившихся на фоне терапии висмута субсалицилатом: черный язык (у 22% пациентов в исследуемой группе и у 4% в группе плацебо) и черный стул (у 69 и 11% пациентов соответственно) [39]. Этот препарат применяется и в педиатрической практике. H. Chowdhury и соавт. [40] провели контролируемое рандомизированное двойное слепое исследование с целью изучения эффективности висмута субсалицилата при острой диарее у детей в возрасте 4–36 месяцев. По результатам исследования авторы сделали вывод о низкой эффективности этого препарата при острых гастроэнтеритах у детей. Практически все исследователи отмечают неудобство применения препарата (больному необходимо часто принимать большой объем лекарственного средства, в частности, при использовании жидкой формы), что серьезно затрудняет лечение висмута субсалицилатом [37–40]. В России это направление лечения ОКИ развито мало.

Адсорбенты

При лечении острых диарейных заболеваний адсорбенты получили широкое распространение [41], предположительно, благодаря широко разрекламированной способности связывать бактериальные токсины и обеспечивать защиту слизистой оболочки кишечника [7]. Тем не менее доказательства эффективности этой группы препаратов при острой диарее отсутствуют [1, 7, 8]. Очевидно, что представление о высокоселективном поглощении бактериальных токсинов в кишечнике этими неспецифичными адсорбентами механистическое и поэтому по меньшей мере наивное. Дезинтоксикация – достаточно сложный в патофизиологическом отношении процесс. Трудности контроля эффективности препаратов именно в этой части существенно ограничивают число исследований, результаты которых позволили бы адекватно определить место этих в целом перспективных препаратов в комплексе лечения ОКИ. В российский Стандарт специализированной медицинской помощи детям при острых кишечных инфекциях и пищевых отравлениях средней степени тяжести [18] включены два энтеросорбента: лигнин гидролизный и смектит диоктаэдрический.

Терапия солями цинка

Цинкдефицитные состояния широко распространены среди детей в развивающихся странах [1, 7, 8, 42]. Терапия цинком (20 мг/сут до исчезновения симптомов диареи) уменьшает длительность и тяжесть эпизодов диареи у детей. В опубликованном в 2012 г. исследовании представлены результаты метаанализа 24 испытаний (n = 9128) эффективности терапии цинком у детей с острой диареей [43]. Показано сокращение продолжительности диареи у детей старше 6 месяцев в среднем на 10 часов (среднее различие -10,44 часа, 95% ДИ -21,13–0,25; в исследовании участвовал 2091 ребенок, проведено 5 испытаний с низким уровнем доказательности). Констатируется сокращение количества пациентов с продолжительностью диареи до седьмого дня (ОР = 0,73, 95% ДИ 0,61–0,88; обследовано 3865 детей, проведено 6 испытаний со средним уровнем доказательности). У детей с признаками умеренного недоедания эффект был более выражен: длительность диареи сокращалась уже на 27 часов (среднее различие -26,98 часов, 95% ДИ -14,62–-39,34; обследовано 336 детей, проведено 3 испытания с высоким уровнем доказательности). Авторы делают вывод о необходимости назначения солей цинка при лечении инфекционных диарей у детей с 6 месяцев в странах с высокой распространенностью цинкдефицитных состояний. В 2013 г. M. Pieścik-Lech и соавт. [44] опубликовали большой обзор, посвященный лечению острых гастроэнтеритов у детей и использованию препаратов цинка в составе детского питания.

Заключение

Представление о симптоматической терапии как о чем-то сугубо дополнительном и непринципиальном сегодня уходит в прошлое. Такие критерии адекватности проводимого лечения, как улучшение самочувствия пациента, повышение качества его жизни, купирование симптомов, беспокоящих больного и доставляющих ему дискомфорт, быстрое восстановление и т.п., стали обязательными для всех современных комплексов терапевтических мероприятий. Более того, именно указанные симптомы в отсутствие лечения или при его неэффективности могут привести к развитию патологического состояния, напрямую угрожающего жизни пациента. Два базовых направления в терапии острой инфекционной диареи – регидратация и антимикробная терапия (используется только при лечении отдельных ОКИ) – активно дополняются комплексом лекарственных препаратов, ориентированных на купирование отдельных симптомов болезни. Сюда же с полным основанием можно отнести и диетотерапию, которая эффективно купирует осмотический тип диареи и способствует коррекции нарушенных процессов пищеварения.

Все вышеперечисленные терапевтические мероприятия способны оказывать эффект при самых разных по происхождению ОКИ. Именно универсальный характер названных терапевтических вмешательств делает их незаменимыми в практической деятельности врача-педиатра.