Роль омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в лечении неалкогольной жировой болезни печени: доказательная база

Введение

В настоящее время неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) рассматривается в качестве заболевания, возникающего в результате сложного взаимодействия между генетической предрасположенностью, метаболическими нарушениями в организме человека и факторами окружающей среды [1]. На клинические проявления НАЖБП и прогрессирование этого заболевания влияют многочисленные аспекты, включая расу, эпигенетические факторы, генетическую предрасположенность, пищевые привычки, обменные и иммунные процессы, микробиоту кишечника и другие причины [1, 2]. К 2020 г. стало ясно, что термин НАЖБП не отражает изменившиеся представления о метаболической дисфункции, связанной с данным заболеванием [3]. Международный консенсус предложил переименовать НАЖБП в метаболически ассоциированную жировую болезнь печени (МАЖБП) [4]. В настоящее время идет разработка новой номенклатуры этого заболевания, однако в данной статье мы решили использовать термин НАЖБП.

Заболеваемость НАЖБП постоянно растет и стала ведущей причиной хронических заболеваний печени. Общая распространенность НАЖБП значительно увеличилась с 25,5% (95%-ный доверительный интервал (95%ДИ) 20,1–31,0) в 2005 г. до 37,8% (95% ДИ 32,4–43,3) в 2016 г. (p = 0,013) [5]. Согласно данным мультицентрового исследования DIREG2, в России у пациентов амбулаторного профиля распространенность НАЖБП составила 37,3% [6]. В 2019 г. получены и опубликованы данные о частоте НАЖБП в амбулаторно-поликлиническом звене одного медицинского центра, что составило 24,9% [7].

Данная нозологическая группа объединяет спектр патологических состояний, включающих стеатоз, который в большинстве случаев имеет доброкачественное течение, и стеатогепатит, характеризующийся потенциалом к прогрессированию в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному. В связи со сложностью патофизиологических процессов, определяющих развитие и прогрессирование НАЖБП, исследуются лекарственные препараты с различными механизмами воздействия на метаболические пути, обеспечивающие регресс воспаления, стеатоза и фиброза печени [8].

В практических руководствах Европейской ассоциации по изучению печени (EASL), Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD), Европейской ассоциации по изучению ожирения (EASO) и практических рекомендациях Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD) подчеркнута ведущая роль изменения образа жизни и снижения массы тела у пациентов с ее избытком и ожирением. Снижение веса на 3–5% приводит к регрессу стеатоза печени, на 7% и более – способствует снижению индекса гистологической активности NAS, на 10% и более – регрессу фиброза печени [9, 10]. В рекомендациях Национального института здравоохранения и совершенствования медицинской помощи (NICE) предложено изменение образа жизни в качестве первого этапа лечения пациентов с НАЖБП [10, 11]. Таким образом, оптимизация образа жизни с помощью рационального питания и физических упражнений является основой лечения НАЖБП.

Строгое ограничение общего количества калорий, потребления углеводов, включая фруктозу, является наиболее распространенной стратегией диетического вмешательства при НАЖБП. Метаанализ N. Chalasani и соавт. (2018) показал, что западная диета может увеличить риск НАЖБП на 56%, в то время как средиземноморская диета может снизить этот риск на 23% [10]. Средиземноморская диета характеризуется высокой долей мононенасыщенных жирных кислот и насыщенных жирных кислот, в которой общее количество жиров составляет 30–40% ежедневного потребления энергии, с высоким содержанием оливкового масла, овощей и фруктов, орехов и бобовых, цельнозерновых, рыбы и морепродуктов и низким содержанием красного мяса, а также обработанных пищевых продуктов, содержащих сахар и рафинированные углеводы [11, 12]. В клинических рекомендациях EASL-EASD-EASO данная диета рекомендована для лечения НАЖБП, поскольку она может улучшить метаболизм благодаря снижению концентрации липидов, вызвать регресс стеатоза, снизить висцеральное ожирение, уменьшить инсулинорезистентность, а также значительно уменьшить риски сердечно-сосудистых заболеваний [2, 9–20]. Средиземноморская диета способствует снижению индекса массы тела, стеатоза печени, уровня трансаминаз, маркеров воспаления и окислительного стресса, в том числе и у детей с НАЖБП [17].

В российских консенсусах и клинических рекомендациях по НАЖБП в разделе немедикаментозной терапии уделено недостаточно внимания роли нутриентной поддержки при данной патологии [20, 21]. Опубликованные к настоящему времени результаты большого количества рандомизированных клинических исследований (РКИ) и метаанализов свидетельствуют о благоприятном воздействии при НАЖБП омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), витаминов E и D, полифенолов, куркумина, инозитола, холина, метионина и других нутриентов [22–37].

В этой статье представлены результаты РКИ и метаанализов, в которых оценивали эффективность омега-3 ПНЖК в профилактике и лечении НАЖБП.

В нескольких обсервационных исследованиях было продемонстрировано, что у пациентов с НАЖБП снижены относительные уровни омега-3 ПНЖК, особенно эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК) и докозагексаеновой кислоты (ДПК) в печени по сравнению с лицами, у которых не выявлена НАЖБП. Следует отметить, что омега-3 ПНЖК не могут быть синтезированы de novo в организме, поэтому необходимо их поступление в организм с едой или пищевыми добавками [37–41]. Этиология снижения уровней ЭПК и ДГК в печени у пациентов с НАЖБП неясна. Но в настоящее время доказано, что ЭПК и ДПК являются важными модуляторами экспрессии генов в печени и благодаря их взаимодействию с SREBP-1 и PPAR они играют роль в снижении липогенеза и увеличении β-окисления жирных кислот в печени. Также они подвергаются метаболизму цитохромом Р450, циклооксигеназой и липоксигеназой (в прямой конкуренции с арахидоновой кислотой) с образованием эйкозаноидов, таких как простагландины, лейкотриены, тромбоксаны, протектины и резольвины [38–40]. При недостаточных уровнях ЭПК и ДГК развивается дисбаланс в сторону липогенеза в печени и может наблюдаться недостаточный синтез противовоспалительных медиаторов через цитохром Р450, циклооксигеназу и липоксигеназные пути [38–40].

На сегодняшний день получены многообещающие результаты по применению омега-3 ПНЖК у пациентов с НАЖБП. При этом следует отметить, что на результаты исследований могли оказать влияние различные факторы, такие как неоднородность обследуемых групп пациентов, дозы и длительность применения, а также производители омега-3 ПНЖК.

Первый метаанализ по влиянию омега-3 ПНЖК на течение НАЖБП (2012) включал девять РКИ с участием 355 человек, получавших омега-3 ПНЖК или рыбий жир (средняя продолжительность лечения составила шесть месяцев (диапазон – от восьми недель до 12 месяцев), средняя доза ПНЖК составила 4 г/сут (диапазон – 0,8–13,7 г/сут) или базовую терапию. Было показано снижение жировой инфильтрации в печени (по данным ультразвукового исследования (УЗИ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ)) на фоне приема омега-3 ПНЖК (величина эффекта: -0,97; 95% ДИ: от -0,58 до -1,35; p < 0,001). Преимущество омега-3 наблюдалось в виде снижения аспартатаминотрансферазы (АСТ) (величина эффекта: -0,97; 95% ДИ: от -0,13 до -1,82; p = 0,02) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) (величина эффекта: -0,56; 95% ДИ: от -1,16 до 0,03; p = 0,06), но не так выраженно, как АСТ, по сравнению с контрольной группой [27].

В другом метаанализе, включающем семь РКИ с участием 442 пациентов (227 в экспериментальной группе и 215 в контрольной), одна группа получала омега-3 ПНЖК в дозе от 0,83 до 6,4 г в сутки от шести до 18 месяцев, а другая – плацебо. Положительные изменения в показателях АЛТ (95% ДИ -7,61 [-12,83; -2,39]; р = 0,004), общего холестерина (ОХ) (95% ДИ -13,41 [-21,44; -5,38], р = 0,001), триглицеридов (ТГ) (95% ДИ -43,96 [-51,21; -36,71]; p < 0,00001) и липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) (95% ДИ 6,97 [2,0; -11,90]; p = 0,006) были отмечены у пациентов, получавших омега-3 ПНЖК. Также в этом исследовании омега-3 ПНЖК имели тенденцию оказывать благоприятное влияние на АСТ (95% ДИ -6,89 [-17,71; -3,92]; р = 0,21), γ-глутамилтрансферазу (ГГТ) (95% ДИ -8,28 [-18,38; -1,83], р = 0,11) и липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) (95% ДИ -7,13 [-14,26; 0,0], p = 0,05). При анализе влияния дозы показана большая эффективность лечения омега-3 ПНЖК ≥ 3 г в сутки, чем < 3 г, за исключением воздействия на уровень ЛПВП. Таким образом, метаанализ показал, что добавление омега-3 ПНЖК у пациентов с НАЖБП / неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) способствовало снижению АЛТ, ОХ, ТГ и повышению уровня ЛПВП. Также выявлена тенденция к снижению АСТ, ГГТ и ЛПНП [28].

В клиническом исследовании, в котором приняли участие 11 323 пациента [29], длительное лечение омега-3 ПНЖК в дозе 1 г в день снизило смертность от ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда и инсульта.

В метаанализ J.H. Yang и соавт. [30] было включено 18 исследований с участием 1424 пациентов (в 15 исследованиях участвовали взрослые и в трех – дети). Во всех исследованиях использовали только добавки с омега-3 ПНЖК в средней дозе 2,7 г/сут (диапазон – 0,25–5,00 г/сут) и средней продолжительностью лечения шесть месяцев (диапазон – 3–18 месяцев). В семи исследованиях участникам с избыточным весом или ожирением помимо приема омега-3 ПНЖК было рекомендовано изменить образ жизни. Метаанализ показал, что у участников, получавших омега-3 ПНЖК, с большей вероятностью наблюдалось улучшение показателей жировой инфильтрации печени по сравнению с участниками, получавшими плацебо (отношение рисков (ОР) = 1,56; 95% ДИ 1,23–1,97). При оценке лабораторных показателей была доказана эффективность терапии омега-3 ПНЖК в снижении ГГТ (стандартизированная разность средних (SMD) = -0,48; 95% ДИ: от -0,64 до -0,31), ТГ (SMD = -0,47; 95% ДИ: от -0,76 до -0,19), АЛТ − 0,50 (95% ДИ: от -0,88 до -0,11) и АСТ – 0,54 (95% ДИ: от -1,04 до -0,05), но не выявлено достоверного снижения ЛПНП (SMD = -0,10; 95% ДИ: от -0,25 до 0,06). Следует отметить, что при проведении этих исследований у пациентов наблюдался лишь незначительный дискомфорт в животе, при этом не было сообщений о серьезных побочных эффектах при приеме омега-3 ПНЖК [30].

Чрезвычайно любопытны результаты метаанализа, опубликованного в 2018 г., включавшего 16 исследований у взрослых и шесть – у детей с НАЖБП [31], в котором оценивали влияние омега-3 ПНЖК на проявления НАЖБП или НАСГ, факторы метаболического риска, печеночные ферменты, содержание жира в печени с помощью методов визуализации (по данным УЗИ и МРТ или магнитно-резонансной спектрометрии (МРС) и/или гистологического исследования биоптатов печени у пациентов с НАСГ). Выявлено статистически значимое снижение АЛТ (-4,63 МЕ/л, 95%ДИ: от -9,18 до -0,08; р = 0,046), ГГТ (-5,55 МЕ/л, 95% ДИ: от -9,61 до -1,50; р = 0,007), содержания жира в печени (-5,19%, 95%ДИ: от -9,58 до -0,79; р = 0,021) и показателей стеатоза по данным УЗИ и МРТ (-0,71, 95%ДИ: от -0,99 до -0,42; р < 0,001). Статистически значимое снижение АСТ было показано в исследованиях продолжительностью более шести месяцев (-2,41 МЕ/л; 95% ДИ: от -7,35 до 2,52; р = 0,338). Кроме того, при добавлении омега-3 ПНЖК в рацион питания пациентов с НАЖБП было отмечено значительное улучшение показателей липидов крови (ОХ (-8,2 мг/дл; 95% ДИ: от -15,8 до -0,60 мг/дл; р = 0,035), в том числе ЛПВП, ЛПНП и ТГ (-24,8 мг/дл; 95% ДИ: от -36,7 до -12,9 мг/дл; р < 0,001)) и инсулинорезистентности (-0,54; 95% ДИ: от -0,93 до -0,14; p = 0,008). На фоне приема омега-3 ПНЖК произошло достоверное снижение содержания жира в печени (оцениваемое с помощью МРТ или МРС), составившее -5,19% (95% ДИ: от -9,58 до -0,79%; р = 0,021) и показателя стеатоза (оцениваемого по УЗИ) -0,71 (95% ДИ: от -0,99 до -0,42; р < 0,001). Однако не было получено статистически значимого снижения показателей фиброза и стеатоза при НАСГ (-0,23; 95% ДИ: от -0,56 до 0,093; p = 0,162 и -0,09; 95% ДИ: от -0,60 до 0,41; p = 0,717). Следует отметить, что в исследованиях по изучению влияния омега-3 ПНЖК на гистологическую картину доза ЭПК + ДГК была очень низкой (0,345 г/сут). На основании результатов данного метаанализа рекомендовано ежедневное потребление 250 мг ДГК детям и примерно 3,0 г ЭПК + ДГК взрослым.

Тем не менее по результатам двух исследований доказано, что добавление омега-3 ПНЖК способствует улучшению гистологических результатов у пациентов с НАЖБП и НАСГ [41, 42]. В исследовании V. Nobili и соавт. (2014), в которое включено 20 детей, получавших омега-3 ПНЖК в дозе 250 мг/сут в течение 18 месяцев, отмечалось снижение стеатоза (р <0,001), долькового воспаления (р < 0,05), однако не было получено статистически значимого снижения показателей фиброза (р = 0,481) [41]. В исследовании Y.H. Li и соавт. (2015), которое включало 78 пациентов с НАСГ, получавших ежедневно ПНЖК по 50 мл в соотношении ЭПК и ДГК 1 : 1 в течение 6 месяцев, отмечалось снижение стеатоза (р=0,032), долькового воспаления (р = 0,017) и фиброза (р = 0,020). Таким образом, увеличение потребления ПНЖК способствовало регрессу НАСГ. Также в исследовании Li Y.H. у пациентов с НАСГ в начале и через шесть месяцев приема ПНЖК оценивали уровень печеночных ферментов, липидного профиля, маркеров воспаления и окисления. Через шесть месяцев приема ПНЖК показатели АЛТ и АСТ были значительно снижены в группе пациентов, получающих ПНЖК (р < 0,01 и р < 0,01 соответственно) по сравнению с контрольной группой. Кроме того, значительно снижались уровни ТГ (р = 0,015), С-реактивного белка (р = 0,045), малонового диальдегида (р = 0,048), коллагена IV типа (р = 0,023) и проколлагенового пропептида III типа (р = 0,039) [42].

Таким образом, анализ многочисленных исследований применения омега-3 ПНЖК при НАЖБ показал неоднородность результатов, что может быть обусловлено разными источниками и дозами омега-3 ПНЖК. В некоторых исследованиях изучали применение рыбьего жира или растительных масел при НАЖБП и/или НАСГ, что обусловливает актуальность проведения более качественных и масштабных РКИ. Представляется вероятным, что будущие исследования способны подтвердить дозозависимые эффекты и оценить долгосрочную эффективность и безопасность приема добавок с омега-3 ПНЖК.

Полученные к настоящему времени данные клинических исследований с применением добавок с омега-3 ПНЖК у больных НАЖБП показали достоверное снижение АЛТ, ХС и ТГ и повышение ЛПВП, а также благоприятное влияние на АСТ, ГГТ и уровень ЛПНП.

Заключение

ПНЖК представляют собой класс незаменимых жирных кислот, важных для функционирования печени. Они не синтезируются в организме и должны поступать извне. Дополнительное потребление ПНЖК способствует улучшению липидного профиля, снижению воспаления и уменьшению стеатоза печени. С учетом представленных результатов прием добавок с омега-3 ПНЖК следует рекомендовать пациентам детского и взрослого возраста в качестве адьювантной терапии при НАЖБП совместно со средиземноморской диетой и повышенной физической активностью. Исходя из того что у детей с НАЖБП есть ограничения по фармакологическим вмешательствам, диетические рекомендации и изменение образа жизни представляют собой основополагающие принципы в профилактике и лечении данного заболевания.

Несмотря на наличие доказательной базы, подтверждающей важное значение омега-3 ПНЖК для здоровья печени, их потребление в России остается очень низким, что обусловлено социально-экономическими факторами и пищевыми предпочтениями. В ходе российского исследования (1352 участника, в том числе 23 ребенка в возрасте от 0 до 17 лет) недостаточность омега-3 ПНЖК была выявлена у 68,5% обследованных, при этом наибольший дефицит отмечался в возрастной группе от 0 до 17 лет (47,4%) [41].

Это указывает на целесообразность применения качественных биологически активных добавок, содержащих полноценные дозировки ЭПК и ДГК.

При выборе омега-3 ПНЖК особое значение важно уделять качеству сырья и количеству наиболее биологически ценных компонентов омега-3 ПНЖК – ЭПК и ДГК.

Диетическая добавка «Тройная Омега-3 950 мг» производства компании «Солгар» (США) стандартизирована по содержанию ЭПК (504 мг) и ДГК (378 мг), а также суммарного количества омега-3 ПНЖК (950 мг) в каждой капсуле. Для обеспечения качества продукта при производстве субстанции с целью максимального сохранения ЭПК и ДГК применяется технология холодного прессования. В производстве используется только филейная часть глубоководных сортов рыб. С целью очистки от солей тяжелых металлов используется метод молекулярной дистилляции, поскольку исходное сырье может содержать следы ртути и других токсичных соединений. Метод молекулярной дистилляции позволяет обеспечить высокий профиль безопасности продукта «Тройная Омега-3 950 мг».

Статья подготовлена при поддержке компании «Солгар» (США).