Лекарственная терапия акне. XXV Всероссийский съезд дерматовенерологов и косметологов

Д.м.н., профессор Е.Н. Волкова

Д.м.н., профессор О.И. Летяева

Д.м.н., доцент М.Б. Дрождина

Эффективность лечения акне системными ретиноидами: влияние человеческого фактора на результат

Как отметила научный консультант Центрального института дерматокосметологии (Москва), врач-дерматовенеролог высшей квалификационной категории, профессор, д.м.н. Елена Николаевна ВОЛКОВА, понимание роли Cutibacterium acnes в патофизиологии акне недавно претерпело смену парадигмы. Согласно современным представлениям, в развитии акне ключевую роль играет потеря баланса между различными филотипами C. acnes в сочетании с дисбиозом микробиома кожи, а не численное увеличение популяции Cutibacterium¹.

В настоящее время наблюдается потеря разнообразия типов C. acnes, что действует как триггер для активации системы врожденного иммунитета и приводит к развитию воспаления. Кроме того, увеличивается число C. acnes с более вирулентным,  чем в здоровой коже, профилем. Другие бактерии, в основном эпидермальный стафилококк (Staphylococcus epidermidis), а также S. aureus, тоже участвуют в развитии акне. S. epidermidis и C. acnes взаимодействуют и имеют решающее значение для регуляции гомеостаза кожи. Недавние исследования показали, что в развитии акне особая роль отводится нарушениям кишечного микробиоценоза¹, что свидетельствует о необходимости привлечения смежных специалистов для комплексного ведения пациентов с акне.

Докладчик подчеркнула, что при акне изменяется микробиота кожи, отмечается потеря микробного многообразия, происходит колонизация патогенами и развивается воспаление с типичной клинической картиной, поэтому выбор общих схем терапии акне должен зависеть от степени тяжести заболевания и носить патогенетическую направленность. Важное место в лечении акне занимают системные ретиноиды, прежде всего изотретиноин. Системное назначение изотретиноина при тяжелых формах акне является одним из наиболее эффективных способов лечения.

По словам профессора Е.Н. Волковой, несмотря на многолетний опыт успешного применения изотретиноина, в клинической практике иногда встречаются случаи развития рецидивов после курса терапии, связанные с неправильным применением препарата. В данном контексте причиной развития рецидивов акне можно рассматривать влияние человеческого фактора – принятие врачом или пациентом ошибочных решений в конкретной ситуации. Наиболее распространенные ошибки при использовании изотретиноина касаются режима дозирования препарата: недостаточные или избыточные дозы, самостоятельный расчет дозы пациентом. На сегодняшний день прописаны схемы назначения изотретиноина (Акнекутан®) для набора курсовой (кумулятивной) дозы – 100–120 мг/кг и суточной дозы – 0,4–0,8 мг/кг.

Опубликованные данные и клинический опыт показывают, что главной причиной рецидивов акне является недостижение кумулятивной дозы изотретиноина по разным причинам. Действительно, риск рецидива при применении низких доз изотретиноина значительно возрастает. Поэтому задачей лечащего врача является тщательный подбор индивидуальной дозировки и продолжительности курса изотретиноина. Перед началом лечения необходимо подробно информировать пациента о правилах и особенностях применения системного изотретиноина, в частности о кратности приема препарата и зависимости от приема пищи.

Профессор отметила, что в производстве препарата Акнекутан® используется инновационная запатентованная технология Lidose®, благодаря которой Акнекутан® можно принимать вне зависимости от приема пищи. Благодаря использованию этой технологии растворимость изотретиноина в водной среде пищеварительного тракта стала выше, чем при использовании обычной формы изотретиноина. Таким образом, повышается количество растворенного изотретиноина, доступного для всасывания, и нет необходимости одновременного приема продуктов с повышенным содержанием жиров. На старте терапии можно рекомендовать пациентам разделить суточную дозу препарата Акнекутан® на два приема. Это позволит поддержать необходимую концентрацию изотретиноина в течение определенного времени.

Во время лечения системным изотретиноином пациентам можно пользоваться наружными средствами против акне, содержащими бензоила пероксид (БПО) и клиндамицин. Препарат Зеркалин® Интенсив применяют при акне легкой и умеренной степеней тяжести, особенно с преобладанием воспалительных поражений кожи у взрослых и детей с 12 лет. Длительность курса лечения определяется врачом. Препарат выпускается в форме геля для наружного применения. Зеркалин® Интенсив – эффективное средство против высыпаний акне, с низким риском развития побочных эффектов.

Следует помнить, что во время терапии системным изотретиноином пациентам противопоказано использование топических ретиноидов. Кроме того, больным, начавшим лечение Акнекутаном в период активной инсоляции, необходимо использовать средства фотопротекции.

Продолжительность курса лечения препаратом Акнекутан® составляет 8–12 месяцев. В клинической практике иногда приходится прибегать к более длительному лечению, например  пациентам с абсцедирующим перифолликулитом Гоффмана.

Е.Н. Волкова отметила, что распространенной ошибкой при лечении препаратом Акнекутан® является назначение слишком короткого или, наоборот, слишком пролонгированного курса терапии. Следует учитывать, что при излишне коротком курсе изотретиноина у пациентов с акне возрастает риск рецидива заболевания. Также считается недопустимым прием Акнекутана с перерывами, чрезмерно пролонгированным курсом или в качестве профилактики акне.

В ряде случаев снижение эффективности лечения изотретиноином связано с нарушениями пациентом правил приема препарата. Так, встречается самостоятельное прекращение пациентом приема препарата после появления признаков улучшения, а также нерегулярный прием изотретиноина.

Спикер напомнила, что в целях снижения риска развития побочных эффектов и рецидивов акне необходимо предупреждать пациентов о недопустимости проведения во время терапии изотретиноином косметических процедур, коррекции синдрома постакне, а также о необходимости ограничения пребывания на солнце. Кроме того, недопустимо совмещение терапии изотретиноином с приемом алкоголя.

Важно отметить, что изотретиноин нельзя принимать во время беременности. Изотретиноин метаболизируется с образованием в плазме трех основных метаболитов: 4-оксо-изотретиноина, третиноина и 4-оксо-ретиноина, а также менее значимых метаболитов. Период полувыведения изотретиноина в среднем составляет 19 часов, главного метаболита (4-оксо-изотретиноина) – 29 часов. Поэтому женщинам на фоне терапии следует использовать средства контрацепции только в период лечения и как минимум в течение месяца после его завершения.

Резюмируя вышесказанное, профессор Е.Н. Волкова подчеркнула, что изотретиноин (Акнекутан®) по праву считается препаратом выбора при лечении акне средней и тяжелой степени, а также акне, не поддающихся другим видам терапии. Важными условиями для обеспечения максимального эффекта от лечения изотретиноином являются: корректный подбор дозы и длительности курса терапии, соблюдение правил приема препарата.

Терапия системным изотретиноином в рутинной клинической практике

Профессор кафедры дерматовенерологии Южно-Уральского государственного медицинского университета (Челябинск), д.м.н. Ольга Ивановна ЛЕТЯЕВА в начале своего выступления отметила, что с момента утверждения изотретиноина (13-цис-ретиноевая кислота) Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration) США в 1982 г. накоплен большой опыт применения препарата в дерматологической практике и в настоящее время известно, что системный изотретиноин влияет на ключевые звенья патогенеза акне.

Изотретиноин относится к классу ретиноидов, производных витамина А, которые модифицируют пролиферацию, дифференцировку и функциональную активность кератиноцитов и себоцитов. Посредством рецепторов ретиноиды влияют на экспрессию генов в ДНК. Кодируемые этими генами белки оказывают как желательные (терапевтические), так и нежелательные эффекты. Схожий механизм реализации отмечают у стероидных гормонов человека, благодаря чему действие ретиноидов рассматривают как гормоноподобное^{2, 3}.

К основным биологическим эффектам ретиноидов в дерматологии относят следующие:

• улучшение дифференцировки клеток эпидермиса;
• препятствие воспалению и действие на хемотаксис нейтрофилов;
• угнетение продукции кожного сала;
• создание условий, менее благоприятных для C. acnes, что снижает микробную нагрузку;
• противоопухолевое (цитостатическое) действие.

На сегодняшний день системный изотретиноин включен в современные российские и зарубежные клинические рекомендации по лечению тяжелых форм акне⁴. В соответствии с рекомендациями для лечения узловатых акне умеренной и тяжелой степеней тяжести, конглобатных акне среднетяжелой и тяжелой форм изотретиноин назначается в дозе 0,5 мг/кг массы тела перорально, кумулятивная доза – 120–150 мг/кг массы тела. Длительность лечения зависит от тяжести процесса и переносимости терапии^5–7.

По словам профессора О.И. Летяевой, набор необходимой кумулятивной дозы изотретиноина является важным условием для сохранения устойчивых результатов лечения и отсутствия рецидивов. Далее профессор привела ряд клинических примеров применения системного изотретиноина в реальной практике. Препарат изотретиноина с увеличенной биодоступностью (Акнекутан®) продемонстрировал высокую эффективность и хорошую переносимость у пациентов с акне средней и тяжелой степени.

О.И. Летяева также напомнила, что при производстве препарата Акнекутан® используется запатентованная технология Lidose®, благодаря чему эта форма препарата имеет более высокий показатель растворения действующего вещества и, как следствие, повышенное количество растворенного препарата, доступного для всасывания в пищеварительном тракте. Этим обусловлено увеличение биодоступности изотретиноина при приеме внутрь и достижение эквивалентного плазменного уровня действующего вещества при более низкой однократной дозе приема по сравнению с обычным изотретиноином.

Акнекутан® отличает лучшая переносимость с меньшим раздражением слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, а также меньшая зависимость в усвоении от приема пищи и большая стабильность концентрации изотретиноина в плазме.

У пациента с папуло-пустулезными, узловатыми акне и тяжелым течением заболевания на фоне лечения препаратом Акнекутан® в дозе 24 мг в сутки (менее 0,5 мг/кг) наблюдалось клиническое улучшение. После достижения кумулятивной дозы отмечен выраженный терапевтический эффект.

Препарат Акнекутан® выпускается в двух дозировках (8 и 16 мг), что позволяет подбирать дозу в каждом индивидуальном случае. В качестве варианта терапии в первый месяц можно назначить более низкую дозу Акнекутана, после периода адаптации дозу увеличивают. Так, пациент с тяжелыми папуло-пустулезными, узловатыми акне на старте терапии получал Акнекутан® в дозе 24 мг в сутки до стабилизации процесса. Через два месяца лечения дозу препарата увеличили до 32 мг в сутки. Суммарная доза составила 120 мг. Видимые результаты на фоне терапии Акнекутаном отмечены уже в первые месяцы лечения. У пациента наблюдалось выраженное уменьшение количества воспалительных элементов в области спины. После курса терапии препаратом Акнекутан® достигнута клиническая ремиссия, устранение воспаления и заживление элементов акне в области спины, на лице и шее.

В другом случае за медицинской помощью обратилась пациентка (учащаяся 11 класса) с папуло-пустулезными акне со среднетяжелым течением заболевания. Ей был назначен Акнекутан® в стартовой дозе 16 мг в сутки в течение пяти-шести месяцев. Кумулятивная доза составила 110 мг/кг. На фоне лечения отмечено уменьшение общего количества высыпаний, после окончания лечения наблюдалось клиническое выздоровление.

Как отметила докладчик, в клинической практике встречаются сложные случаи тяжелого течения акне у пациентов с выраженными аутовоспалительными процессами и синдромом дисплазии соединительной ткани, являющимся одним из факторов, отягощающих течение угревой болезни. При ведении таких пациентов необходимо использовать комплексный подход, включающий глюкокортикостероиды (ГКС). Терапию начинают с последовательного назначения ГКС для снижения выраженности воспалительного процесса, далее на фоне постепенной отмены ГКС корректируют дозу системного изотретиноина, достигая оптимальной кумулятивной дозы. В качестве примера можно рассмотреть клинический случай пациента с синдромом дисплазии соединительной ткани и абсцедирующими узловато-кистозными акне. Пациенту была назначена терапия ГКС и препаратом Акнекутан® в стартовой дозе 16 мг в сутки. Кумулятивная доза составила 9600 мг. Терапия Акнекутаном привела к выраженному улучшению: уменьшению воспалительных явлений, отсутствию новых и регрессу старых высыпных элементов.

По мнению профессора О.И. Летяевой, сегодня одним из актуальных вопросов, касающихся системной терапии изотретиноином, является необходимость строго индивидуального подхода к выбору дозы препарата. При тяжелых формах акне при снижении суточной и кумулятивной доз повышается риск рецидива. Таким образом, чем тяжелее воспалительный процесс при акне, тем больше необходимость обязательного набора суммарной дозы изотретиноина⁸.

Обоснование применения низких доз изотретиноина остается дискуссионным вопросом. Данные исследований свидетельствуют о том, что для реализации противорецидивного эффекта системного изотретиноина необходим довольно высокий уровень воспаления, чтобы активировать рецепторные системы, направленные на антипролиферативное действие. При использовании системного изотретиноина в низкодозовом режиме в случае терапии умеренных форм акне концентрация препарата для реализации антипролиферативного эффекта недостаточна, но просто нормализация кератинизации и секреции кожного сала на фоне лечения приводит к нормализации его состава, естественному восстановлению биоты и разрешению элементов акне⁹.

В обзоре профессора А.Н. Львова указаны дозовые пределы – 0,1–0,3 мг/кг в сутки оригинального препарата изотретиноина и сообщается, что использование низких доз системного изотретиноина для лечения пациентов с различными формами акне может быть перспективным методом, при этом выбор дозы должен быть основан на характеристике и индивидуальных особенностях каждого пациента¹⁰.

Профессор О.И. Летяева также отметила, что при использовании системного изотретиноина следует учитывать некоторые нюансы, в частности необходимо своевременно корректировать дозы препарата и регулярно оценивать состояние пациента и эффективность назначенной терапии в динамике.

В практике дерматолога эффективным способом подсчета дозы является использование специального приложения «Акнекутан®» – виртуального кабинета врача. Система позволяет специалисту дистанционно в режиме реального времени легко рассчитать суточную и курсовую дозы препарата, оценить соответствие набранной дозировки рекомендованному диапазону и контролировать процесс лечения своих пациентов. Кроме того, приложение содержит алгоритм перехода на Акнекутан® с других препаратов изотретиноина.

Данные исследований и клинической практики показали, что изотретиноин является самым сильным и эффективным пероральным препаратом для лечения пациентов с тяжелой формой акне. Назначение изотретиноина в самой низкой дозе с постепенным повышением титрования может способствовать уменьшению частоты побочных реакций. Более высокая кумулятивная доза потенциально может снизить риск рецидива акне и повторного приема изотретиноина^{11, 12}.

В настоящее время получены данные о клинической эффективности системного изотретиноина в лечении розацеа. В исследованиях показано, что Акнекутан® в низких дозах (0,1–0,3 мг/кг) демонстрирует клиническую эффективность у пациентов с розацеа. При этом не требуется набора суммарной кумулятивной дозы, а лечение прекращают после достижения клинического результата¹³.

Многочисленные примеры из реальной клинической практики также убедительно свидетельствуют о высокой эффективности изотретиноина (Акнекутан®) при лечении папуло-пустулезной формы розацеа у пациентов разного возраста. На фоне лечения у пациентов наблюдается уменьшение воспалительных процессов и значимо улучшается качество их жизни.

В заключение профессор О.И. Летяева подчеркнула, что изотретиноин, созданный на базе технологии Lidose®, – золотой стандарт терапии тяжелых форм акне. Выраженные противовоспалительные свойства изотретиноина позволяют обеспечивать потенциально применимую терапию для широкого спектра дерматологических заболеваний.

Пути преодоления резистентности при топической терапии акне

Подходам к преодолению резистентности микроорганизмов при топической терапии акне посвятила выступление доцент кафедры дерматовенерологии и косметологии Кировского государственного медицинского университета (Киров), д.м.н. Марианна Борисовна ДРОЖДИНА. Она отметила, что перед современными врачами-дерматологами стоят задачи, связанные с повышением эффективности лечения акне, а одна из глобальных проблем дерматологии – неуклонный рост антибиотикорезистентности C. acnes, что требует внедрения рациональных подходов к применению антибиотиков в лечении пациентов с акне. В частности, рекомендовано уходить от режима монотерапии при использовании топических антибактериальных препаратов, отдавая предпочтение комбинированным средствам, а также ограничивать количество назначений системных антибиотиков.

В настоящее время выделяют четыре основных звена патогенеза акне: гиперкератинизация, бактериальная колонизация, воспаление, гиперсеборея. Мультифакторный характер акне диктует необходимость использования комбинаций нескольких препаратов, которые воздействовали бы на все звенья патогенеза заболевания.

Другой актуальной проблемой является низкая приверженность пациентов с акне к лечению, связанная со сложными схемами и побочными эффектами терапии.

На современном этапе для лечения акне используют разные классы топических препаратов. Предпочтительным выбором являются лекарственные препараты с максимально эффективным действием в отношении гиперкератинизации, избыточной бактериальной колонизации, воспаления, повышенной продукции кожного сала. Назначение фиксированных комбинаций топических препаратов, взаимодополняющих друг друга и влияющих на все звенья патогенеза акне, позволяет максимально эффективно бороться с воспалительным процессом и обеспечивать прогнозируемую результативность у больных акне¹⁴.

По словам докладчика, наиболее оптимальным методом наружного лечения акне можно считать назначение препарата Зеркалин® Интенсив в форме геля, в состав которого входит фиксированная комбинация 1% клиндамицина и 5% БПО. Компоненты, входящие в состав Зеркалин® Интенсив, активно воздействуют на все звенья патогенеза акне и взаимно потенцируют действие друг друга, что обеспечивает эффективность лечения. Клиндамицин оказывает антибактериальное и противовоспалительное действие, а БПО обеспечивает мощное антимикробное действие и кератолитический эффект. В исследованиях показан синергизм действия компонентов препарата Зеркалин® Интенсив. Доказано, что БПО в составе препарата обладает собственным неспецифическим механизмом действия, снижая риск формирования резистентности C. acnes к клиндамицину. Установлено, что БПО создает крайне неблагоприятные условия для бактерий, а клиндамицин довершает антибактериальный эффект¹⁵.

Прежде всего препарат Зеркалин® Интенсив показан пациентам с легкой и среднетяжелой степенями тяжести акне с преобладанием воспалительных элементов (папулы, пустулы). Также Зеркалин® Интенсив применяют в качестве стартовой терапии для быстрого купирования воспаления, профилактики рецидивов после курса системной терапии акне.

Далее Марианна Борисовна на клинических примерах продемонстрировала результаты лечения акне с использованием препарата Зеркалин® Интенсив. На фоне лечения препаратом Зеркалин® Интенсив у пациентов с папуло-пустулезными акне в области лица среднетяжелой и легкой степени отмечалась положительная динамика в отношении уменьшения симптомов заболевания. Отмечено значимое снижение воспалительных и невоспалительных элементов угревой сыпи. В результате терапия с использованием фиксированной комбинации клиндамицина и БПО привела к клиническому выздоровлению пациентов с акне. Эксперт отметила, что после окончания основного курса терапии препаратом Зеркалин® Интенсив в ряде случаев для профилактики рецидива акне можно продолжить применять препарат в качестве поддерживающей терапии три раза в неделю в течение месяца.

Также докладчик отметила, что Зеркалин® Интенсив является препаратом для лечения акне не только с доказанной эффективностью, но и благоприятным профилем безопасности, что позволяет продолжать его применение даже во время беременности и у женщин, планирующих беременность. Данные реальной практики показали эффективность и безопасность топического препарата Зеркалин® Интенсив у пациентки с папуло-пустулезными акне во втором триместре беременности. Беременным или планирующим беременность женщинам перед началом применения данного препарата необходимо проконсультироваться со своим врачом.

Перед назначением терапии следует проинформировать пациента о правилах применения препарата Зеркалин® Интенсив, возможных нежелательных эффектах во время лечения и способах их купирования. Наиболее распространенными нежелательными явлениями на старте лечения препаратом Зеркалин® Интенсив являются слабо выраженные сухость, раздражение, шелушение кожи в области нанесения препарата. Для улучшения состояния кожи рекомендуется применение увлажняющих эмолентов на раздраженные области кожи. Некомедогенные эмоленты наносят через 20 минут после нанесения препарата Зеркалин® Интенсив. Важно не использовать препарат с другими поверхностно-активными веществами, спиртосодержащими лосьонами и скрабами. Кроме того, следует предупредить пациента, что БПО может вызывать отбеливание ткани, поэтому во время лечения рекомендуется использовать не цветное, а белое постельное белье и полотенца.

Подводя итог, М.Б. Дрождина отметила, что Зеркалин® Интенсив, содержащий фиксированную комбинацию 1% клиндамицина и 5% БПО, по праву считается препаратом выбора для топической терапии пациентов с акне. Синергизм активных компонентов препарата направлен на основные звенья патогенеза акне. Сочетание в препарате Зеркалин® Интенсив клиндамицина и БПО – рациональный способ использования топических антибиотиков, не вызывающий формирования устойчивости микроорганизмов. Применение комбинированного препарата Зеркалин® Интенсив в лечении пациентов с акне способствует достижению быстрого и предсказуемого результата. Простая схема применения (один раз в сутки) позволяет обеспечить высокую приверженность лечению пациентов с акне на протяжении всего периода терапии.