Эффективность цепэгинтерферона альфа в различных популяциях больных хроническим гепатитом C

Андрей Анатольевич Шульдяков

В начале своего выступления профессор А.А. Шульдяков отметил, что нельзя недооценивать влияние инфекции, вызванной вирусом гепатита C (ВГC), на течение жизни пациентов с хроническим гепатитом C (ХГС). Совсем недавно завершился ряд больших эпидемиологических исследований, результаты которых показали, что инфицирование вирусом значительно сокращает продолжительность жизни больных. Хроническая ВГС-инфекция повышает смертность от печеночных и внепеченочных заболеваний¹.

Основной задачей лечения ХГC является элиминация вируса и, как следствие, увеличение продолжительности жизни и улучшение ее качества.

Достижение больными ХГС устойчивого вирусологического ответа (УВО), который расценивается как отрицательный результат обнаружения РНК ВГС через 24 недели после проведенного курса противовирусной терапии, связано со снижением смертности от всех причин.

Таким образом, цель стартовой терапии ВГС-инфекции – снижение смертности от всех причин, но в первую очередь от заболеваний, связанных с поражением печени.

Среди ранее не леченных пациентов выделяют самые тяжелые группы больных, нуждающихся в неотложной терапии. В группы с высоким риском тяжелых осложнений входят больные с фиброзом (стадии F3–F4), циррозом, крио­глобулинемией (2-й и 3-й типы), тяжелым поражением почек (протеинурией, нефротическим синдромом, мембранозно-пролиферативным гломерулонефритом), а также пациенты после трансплантации.

Группа пациентов высокого приоритета для лечения ВГС-инфекции, но с возможностью на непродолжительное время отложить терапию включает больных с фиброзом печени стадии F2, коинфекцией с ВИЧ или вирусом гепатита В, иными сопутствующими заболеваниями печени, синдромом хронической усталости, сахарным диабетом и др.

Последние 15 лет в гепатологии отмечены выдающимися достижениями в области лечения ХГС, в том числе 1-го генотипа. Если в начале этого века эффективность терапии составляла 42–46% в плане достижения УВО, то с 2013 г., с появлением препаратов прямого противовирусного действия, она достигла 90–100%.

Основные группы современных противовирусных препаратов прямого действия – ингибиторы протеазы, ингибиторы полимеразы, ингибиторы NS5A. Они характеризуются так называемым прямым противовирусным действием, при этом блокируют ключевые внутриклеточные этапы размножения вируса. К преимуществам препаратов прямого противовирусного действия, используемым в терапии ВГC-инфекции, относятся эффективность, упрощенные схемы и мониторинг, высокий уровень безопасности, удобство использования. Однако, применяя препараты прямого противовирусного действия, необходимо учитывать первичную и вторичную резистентность вируса к ним, неодинаковую эффективность в отношении различных генотипов вируса, латентные резервуары вируса, безопасность и переносимость препаратов и их комбинаций, особенно у пациентов с циррозом печени, различия в эффективности препаратов. Не следует забывать и о возможном нарушении пациентами режима приема лекарственных средств, неадекватном назначении терапии, сопутствующих заболеваниях. Но самым главным лимитирующим фактором для широкого использования в клинической практике препаратов с прямым противовирусным действием остается их очень высокая стоимость.

Эффективным подходом к решению одной из проблем терапии ВГС-инфекции является определение перед началом лечения резистентности вируса к препаратам, что должно быть закреплено в соответствующих рекомендациях. Необходимо также учитывать возможность межлекарственных взаимодействий, которые могут обусловливать увеличение токсичности препаратов или снижение их эффективности. Это особенно актуально при использовании этих лекарственных средств у ВИЧ-инфицированных лиц, вынужденных принимать пожизненно по меньшей мере три антиретровирусных препарата. В то же время, как отметил профессор А.А. Шульдяков, все недостатки прямых противовирусных препаратов меркнут на фоне их цены. Несмотря на высокую распространенность ХГС в мире, стоимость препаратов для лечения данного заболевания чрезвычайно высока. Например, 12-недельный курс лечения препаратами зарубежных компаний обойдется пациенту в 84 000–95 000 долларов. Существующие в России реалии таковы, что в ближайшее время прямые противовирусные препараты по государственным программам закупаться не будут. В связи с этим в качестве терапии первой линии ХГС оправдано использование пегилированного интерферона (ПЭГ-ИФН) альфа в сочетании с рибавирином.

Лечение ХГС с использованием ИФН достаточно затруднительно, поскольку требует более продолжительных сроков и инъекционного введения, сопровождается более выраженными нежелательными явлениями, сопряжено со сложным мониторингом в процессе терапии. Несмотря на это, за прошлые годы достигнуты положительные результаты в терапии ВГC-инфекции препаратами ИФН.

В ряде исследований доказана эффективность комбинации ПЭГ-ИФН с ИФН-альфа и рибавирином в лечении ХГС у больных в зависимости от генотипа. Больные ХГС даже со сложным для терапии 1-м генотипом при благоприятных предикторах в течение 24 недель достигали быстрого вирусологического ответа (БВО) в 90% случаев. Значение имеет и то, что ПЭГ-ИФН-альфа хорошо изучены, в том числе в плане отдаленных побочных эффектов, широко используются для лечения ХГС и знакомы практикующим врачам.

На отечественном фармацевтическом рынке появился препарат, разработанный российской биотехнологической компанией «БИОКАД». Препарат содержит оригинальную молекулу ПЭГ-ИФН-альфа со стабильной структурой. Препарат отличает наличие одного изомера, что гарантирует стабильную прогнозируемую противовирусную активность за счет отсутствия гетерогенности биологических свойств других изомеров. Новый препарат имеет устойчивую связь между полиэтиленгликолем и ИФН-альфа, что обусловливает его стабильность.

Учитывая уникальные свойства препарата, эксперты Всемирной организации здравоохранения присвоили ему новое международное непатентованное наименование – цепэгинтерферон альфа-2b. Торговое название лекарственного средства – Альгерон.

Противовирусной эффективности препарата Альгерон в терапии ХГС посвящен ряд исследований.

В многоцентровом открытом рандомизированном сравнительном исследовании участвовали 150 взрослых больных ХГС, ранее не леченных препаратами ИФН. Пациенты были стандартно стратифицированы по четырем признакам – возрасту, полу, генотипу и вирусной нагрузке. Больных рандомизировали на три группы. В двух основных группах больные получали Альгерон в дозе 1,5 или 2,0 мкг/кг один раз в неделю в комбинации с рибавирином (800–1400 мг/сут), в группе активного контроля – ПЭГ-ИФН-альфа-2b (ПегИнтрон) 1,5 мкг/кг один раз в неделю в комбинации с рибавирином (800–1400 мг/сут). После 12 недель терапии оценивали эффективность лечения путем определения частоты достижения БВО (после четырех недель) и раннего вирусологического ответа (после 12 недель). По прошествии 24 недель после последнего приема препаратов у пациентов оценивали УВО.

При изучении распределения генотипов ВГC среди пациентов отмечалось преобладание генотипов 1b и 3a, что характерно для Российской Федерации.

Оценка раннего вирусологического ответа показала, что в группе Альгерона 1,5 мкг/кг ранний ответ наблюдался у 100% пациентов с 2-м и 3-м генотипом ХГC. У пациентов с 1-м генотипом этот показатель достигал 88,5%. В группе Альгерона 2,0 мкг/кг ранний вирусологический ответ зарегистрирован у 92,6% пациентов
с 1-м генотипом и у 95,7% – с 2-м и 3-м генотипом. На основании этих данных была выбрана терапевтическая доза Альгерона 1,5 мкг/кг, которую впоследствии получали все пациенты в группах Альгерона. Сопоставимые результаты получены в группе больных, принимавших ПегИнтрон.

Частота достижения УВО среди всех пациентов независимо от генотипа в группе Альгерона составила 75%, в группе ПегИнтрона – 68% (p > 0,05). У пациентов с 2-м или 3-м генотипом, использовавших Альгерон, УВО отмечался в 83% случаев. В группе сравнения этот показатель составил 81,8%. Среди пациентов с 1-м генотипом УВО наблюдался в 67,9 и 57,1% случаев соответственно (p > 0,05).

По мнению профессора А.А. Шульдякова, отсутствие БВО – не приговор для продолжения лечения. Как показали результаты исследования, даже в отсутствие БВО на терапию цепэгинтерфероном альфа-2b 55,6% больных удалось достичь УВО. При отсутствии БВО необходимо дальнейшее снижение вирусологической нагрузки. Следует продолжать терапию в соответствии с рекомендациями по лечению ХГС для достижения УВО.

Оценка безопасности терапии больных ХГС препаратами Альгерон и ПегИнтрон продемонстрировала, что наиболее частой нежелательной реакцией на лечение было появление гриппоподобного синдрома. В целом частота нежелательных явлений в обеих группах не имела статистически значимых различий. Результаты исследования подтвердили высокую эффективность и безопасность отечественного препарата Альгерон в подавлении репродукции вируса гепатита С².

Как известно, коинфекция вирусом гепатита С и ВИЧ достаточно распространена. Доказано, что наличие ХГС определяет заболеваемость и смертность ВИЧ-инфицированных больных.

В рандомизированном исследовании эффективности и безопасности терапии цепэгинтерфероном альфа-2b (Альгерон) участвовали пациенты, инфицированные ВГС и ВИЧ. Больные были равномерно распределены в группы по генотипу вируса, массе тела, возрасту, сопутствующей антиретровирусной терапии. 140 пациентов были рандомизированы на две равные группы Альгерона и ПегИнтрона. Результаты исследования показали, что общее количество пациентов, достигших раннего вирусологического ответа, среди коинфицированных пациентов, получавших Альгерон, составило 90%. В группе сравнения этот показатель составил 81,4%. Следует отметить, что лечение ВИЧ-инфицированных больных – сложная задача, обусловленная многообразием вирусных агентов, угнетением иммунной системы. Поэтому такие пациенты, как правило, показывают невысокие результаты вирусологического ответа.

Результаты исследования свидетельствуют о высокой противовирусной активности Альгерона, как минимум не уступающей зарегистрированному по этому показанию препарату ПегИнтрон, а также позволяют рассчитывать, что у абсолютного большинства пациентов эффект от терапии будет стойким.

В заключение профессор А.А. Шульдяков констатировал, что не всегда имеется возможность использовать препараты с прямым противовирусным действием. В этих случаях надо выделять группы больных, нуждающихся в неотложной терапии, и обеспечивать их доступными интерфероновыми схемами. Конечно, необходим мониторинг ближайших перспектив на обеспечение препаратами прямого противовирусного действия для определения групп больных, у которых лечение интерфероновыми схемами может быть отложено на незначительное время.

Появление отечественного препарата Альгерон существенно облегчает схему терапии у больных ХГС, которые нуждаются в неотложном лечении. По сравнению с зарубежными аналогами этот препарат экономически выгоднее.