Пациент с болезнью Крона и вирусным гепатитом В (клинический случай)

Болезнь Крона (БК) – хроническое рецидивирующее заболевание желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) неясной этиологии, характеризующееся трансмуральным, сегментарным, гранулематозным воспалением с развитием местных и системных осложнений [1].

В настоящее время достигнуты определенные успехи в диагностике и лечении пациентов с БК. К таковым, безусловно, стоит отнести генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), которые прочно вошли в схемы лечения [1]. Однако возникают новые вопросы, в том числе оценка прогноза эффективности и безопасности использования ГИБП у пациентов с БК [2]. Известно, что пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника, в том числе БК, имеют повышенный риск инфекционных осложнений, включая грипп, пневмонию, опоясывающий лишай, инфекцию Clostridium difficile, туберкулез и др. Применение ГИБП ассоциировано с повышением риска развития коморбидных, а также реактивации имеющихся хронических инфекций [3].

Поэтому перед началом терапии ГИБП необходимо проводить скрининг на наличие туберкулезной инфекции, который включает в себя тщательный сбор анамнеза, рентгенографию (не флюорографию!) грудной клетки в двух проекциях, туберкулиновые пробы [1, 4]. Также рекомендуется проводить определение антигена (HВsAg) вируса гепатита B, определение в крови антител к вирусу гепатита C, Treponema pallidum и вирусу иммунодефицита человека [1].

Особого внимания заслуживает проблема вирусных гепатитов как коморбидной инфекции. У пациентов с БК выше риск гепатита В (HBV) и гепатита С (НВС), что обусловлено хирургическими и/или эндоскопическими процедурами. Тем не менее относительно высокая доля пациентов с БК и сопутствующим гепатитом В/С не должна влиять на стратегию терапии заболевания [5].

На фоне применения ГИБП возможен переход инфекционного процесса в фазу реактивации, которая характеризуется повышением уровня ДНК HBV в сыворотке с последующим нарастанием уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), отражающим острое печеночно-клеточное повреждение. Оценка вирусной нагрузки и активности АЛТ в динамике является ключевым звеном в диагностике и мониторинге реактивации HBV-инфекции [6].

Известно, что применение ингибиторов факторов некроза опухоли альфа (ФНО-α), ритуксимаба сопряжено с риском реактивации HBV-инфекции [6]. К настоящему моменту устекинумаб является хорошо изученным препаратом с подтвержденным благоприятным профилем безопасности [7]. Тем не менее дополнительного внимания требует анализ его применения у пациентов с сопутствующими заболеваниями. По данным ретроспективного анализа, на терапии устекинумабом повышения риска реактивации гепатита В (на фоне проведения антивирусной профилактики) не отмечалось [8]. Также изучение данных реальной клинической практики по применению устекинумаба у пациентов с псориазом и поражениями печени позволяет сделать вывод о том, что с точки зрения гепатотоксичности препарат может оказаться безопасным даже у пациентов с ранее существовавшим заболеванием печени [9].

Группой исследователей под руководством A. Abuchar был описан случай назначения устекинумаба пациенту с псориазом и сопутствующим вирусным гепатитом С. Подкожное введение препарата по 45 мг каждые 12 недель позволило достичь клинического улучшения, при этом по гепатиту С пациент находился в ремиссии (бессимптомное течение с отрицательными результатами анализов на антитела к НВС) [10].

H.Y. Chiu и соавт. [8] представили данные 18 пациентов с псориазом и сопутствующим вирусным гепатитом В (14 пациентов) или вирусным гепатитом С (четыре пациента), получивших как минимум две инъекции устекинумаба. Ни у одного из пациентов не отмечено значительного увеличения активности аминотрансфераз. Авторы делают вывод о том, что противовирусная профилактика, по-видимому, сводит к минимуму риск вирусной реактивации у пациентов с псориазом и сопутствующим вирусным гепатитом В.

В исследовании R. Gish и соавт. был проведен анализ данных по безопасности препарата устекинумаб в рандомизированных клинических исследованиях второй и третьей фаз. В рамках исследований сравнивали показатели распространенности активных случаев вирусного гепатита В/С у пациентов с ревматоидным и псориатическим артритом, псориазом, БК, язвенным колитом, анкилозирующим спондилитом, получавших терапию устекинумабом или плацебо (6581 пациент). Результаты анализа продемонстрировали, что при обследовании до лечения пациентов на HBV и HCV терапия устекинумабом по всем показаниям ассоциировалась с низким риском или отсутствием риска активации инфекций гепатита B и C [12].

Полученные данные позволяют использовать устекинумаб у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, коморбидных по вирусным гепатитам.

В качестве иллюстрации приводим собственное клиническое наблюдение.

Пациент Я., 35 лет. В 2018 г. в возрасте 31 года верифицирован вирусный гепатит В с фиброзом печени F2 по METAVIR, противовирусную терапию не получал. Курит более 10 лет в среднем по пачке сигарет в день. В январе 2020 г. в возрасте 33 лет стала беспокоить боль в нижних отделах живота различной интенсивности и продолжительности, без связи с приемом пищи и актом дефекации, которая проходила самостоятельно. Периодически отмечал повышение температуры тела до 38 °С, которое купировал приемом аспирина. В октябре 2020 г. боль и чувство тяжести в правой подвздошной области приобрели постоянный характер, появился неустойчивый стул с примесью крови и слизи. Обратился за медицинской помощью к участковому терапевту. В ходе обследования на амбулаторном этапе выявлены лейкоцитоз до 11 × 10⁹/л со сдвигом лейкоцитарной формулы (палочкоядерных нейтрофилов 8%), повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) по Панченкову до 30 мм/ч. При колоноскопии – отечность слизистой терминального отдела подвздошной и слепой кишки с единичными продольными язвами и умеренной контактной кровоточивостью. Морфологически – активный воспалительный процесс (трансмуральные лимфоидные скопления) и разрастание грануляционной ткани в области терминального отдела подвздошной кишки.

Гастроэнтерологом выставлен диагноз: болезнь Крона (терминальный илеит), распространенная нестриктурирующая форма, острое течение, среднетяжелая степень.

В соответствии с клиническими рекомендациями [1], пациенту назначен топический глюкокортикостероидный препарат (будесонид), что привело к положительному клиническому и лабораторному эффекту. Через три месяца симптомы активности иммунного процесса возобновились и проводимая терапия была усилена азатиоприном в дозе 100 мг в сутки. Применение азатиоприна в дозе ниже рекомендуемой было обусловлено наличием у пациента хронической вирусной инфекции (гепатит В). Лечение осуществлялось под строгим лабораторным контролем, согласно инструкции к препарату: в течение первых восьми недель приема – еженедельный, затем – один раз в две-три недели мониторинг картины периферической крови, периодический (ежемесячно) контроль активности печеночных трансаминаз (АЛТ, аспартатаминотранс­феразы), щелочной фосфатазы и уровня билирубина.

В феврале 2021 г. пациент перенес новую коронавирусную инфекцию, которая усугубила активность БК. В ходе стационарного обследования констатировано повышение С-реактивного белка (СРБ) до 12 мг/л, фекального кальпротектина до 667 мкг/г, фибриногена до 5,7 г/л, СОЭ по Панченкову до 29 мм/ч. Уровни маркеров цитолиза и холестаза не превышали референсных значений. Эндоскопическая картина соответствовала БК с множественными язвами терминального отдела подвздошной и слепой кишки. Морфологически документировано трансмуральное воспаление интерстициального типа неравномерного характера с выраженной лимфоцитарно-плазматической инфильтрацией собственной пластинки, эпителиоидные гранулемы.

Курс системных глюкокортикоидов (преднизолон в дозе 60 мг в сутки) привел к некоторому снижению активности БК (в динамике показатели СРБ – 9 мг/л, фекального кальпротектина – 480 мкг/г), но после отмены препарата активность процесса вернулась (диарея до четырех раз в сутки с примесью крови, уровень СРБ – 14 мг/л, фекального кальпротектина – 724 мкг/г), что свидетельствует о формировании гормонозависимости.

С учетом молодого возраста пациента (до 40 лет), распространенного (> 100 см) поражения кишки, ранней потребности в назначении системных стероидов, развития гормональной зависимости, статуса курильщика, наличия эпителиоидных гранулем, в результате мультидисциплинарного консилиума было принято решение начать терапию ГИБП [1].

У пациента исключены туберкулез (диаскинтест, рент­генография грудной клетки, микроскопия кала на микобактерию туберкулеза), иерсиниоз, псевдомембранозный колит (токсины А и В Clostridium difficile), получены отрицательные результаты обследований на инфицирование Treponema pallidum, вирусом иммунодефицита человека [1, 4].

В качестве препарата первой линии выбран ведоли­зумаб (гуманизированное моноклональное антитело, антагонист интергиновых рецепторов с селективным воздействием на кишечник, не обладающий установленной системной иммуносупрессивной активностью). Этот аспект был крайне важен в связи с наличием у пациента вирусного гепатита В (положительные HbsAg, аnti-HBc (IgG), умеренная виремия (ДНК HBV 7,9 × 10³ МЕ/мл), степень фиброза печени F2 по METAVIR).

Индукционную терапию ведолизумабом проводили 8 июня, 22 июня, 20 июля 2022 г. В августе 2022 г. пациент обратился к врачу с жалобами на тяжесть в правом подреберье, слабость. В ходе осмотра пальпаторно – размеры печени не увеличены. На коже спины и груди визуализировалась мелкоточечная сыпь бледно-розового цвета без кожного зуда. Лабораторно обнаружено повышение уровня печеночных трансаминаз в шесть раз без признаков активации вирусного гепатита В. Через семь дней после введения инфузионного гепатопротектора «инозин + меглюмин + метионин + никотинамид + янтарная кислота» показатели трансаминазной активности вернулись к референсным значениям, а высыпания на коже исчезли.

Очередное введение ведолизумаба (15 сентября 2022 г.) в условиях гастроэнтерологического отделения регионального центра по диагностике и лечению воспалительных заболеваний кишечника пациент перенес удовлетворительно, однако через четыре часа на коже груди и плеч появились папуловидные высыпания диаметром 2–3 мм с умеренным кожным зудом. Повышения трансаминазной активности и маркеров холестаза выявлено не было. Пациент был осмотрен клиническим фармакологом и аллергологом медицинской организации, состояние расценено как аллергическая реакция на препарат. Согласно приказу Росздравнадзора от 15.02.2017 № 1071 «Об утверж­дении порядка осуществления фармаконадзора», статьям 64 и 65 Федерального закона от 12.04.2010 № 61 «Об обращении лекарственных средств» и поручению Росздравнадзора от 12.04.2017 № 01И-870/17 «О новых законодательных требованиях в области мониторинга безопасности лекарственных препаратов», было оформлено извещение о нежелательной реакции лекарственного средства.

В связи с сохраняющейся высокой активностью воспалительного процесса в кишечнике решено произвести замену биологической терапии. При принятии решения о выборе биологического препарата в качестве второй линии терапии специалисты мультидисциплинарного консилиума (гастроэнтеролог, клинический фармаколог, инфекционист) руководствовались принципами персонифицированного подхода и управления рисками для достижения долгосрочных и безопасных результатов терапии у пациента с высоким риском инфекционных осложнений и активации вирусной инфекции. Одним из препаратов, обладающих максимально благоприятным профилем безопасности, в настоящее время является устекинумаб. Препарат ингибирует интерлейкины (ИЛ) 12 и 23, регулирующие дифференцировку и пролиферацию лимфоцитов по патологическим воспалительным путям, в результате чего происходит блокада воспалительного процесса в стенке кишки. При этом устекинумаб не блокирует физиологическую защитную роль ФНО-α, благодаря чему не увеличивается риск инфекций, малигнизации и локальных инфекций, отсутствует влияние на местный иммунитет в ЖКТ [13]. Кроме того, в реальной клинической практике эффективность устекинумаба остается высокой у пациентов с БК при переключении с ведолизумаба.

Успешная инициация терапии устекинумабом в дозе 390 мг внутривенно капельно проведена в сентябре 2022 г., второе введение 90 мг препарата осуществлено через восемь недель в условиях кабинета антицитокиновой терапии Республиканского центра диагностики и лечения воспалительных заболеваний кишечника. Необходимо отметить хорошую переносимость препарата и положительную клиническую (купирование абдоминального болевого синдрома, стул один-два раза в сутки без патологических примесей), лабораторную (нормализация уровня лейкоцитов и лейкоцитарной формулы, СРБ – 4,2 мг/л, фекальный кальпротектин – 360 мкг/г) и эндоскопическую динамику (уменьшение отечности слизистой, эпителизация язв в терминальном отделе подвздошной и в слепой кишке). Признаков активации хронического вирусного гепатита В не наблюдается.

Представленный случай демонстрирует эффективность и благоприятный профиль безопасности устекинумаба у пациента, имеющего ограничения по применению других ГИБП. Особенно это важно у пациентов с вирусными гепатитами в анамнезе, поскольку имеются данные, что терапия устекинумабом ассоциирована с низким риском активации гепатита В/С. Подтверждением этому служит и описанный нами клинический случай.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.