Риски развития фиброза печени и связанные с ним осложнения у пациентов с хроническим заболеванием печени

Введение

В настоящее время к основным факторам, которые с позиции доказательной медицины определяют продолжительность жизни при естественном течении Hepatitis C virus (HCV)-инфекции, следует относить скорость прогрессирования фиброза печени (гепатологические риски) и сопутствующие заболевания (риски коморбидности). По-прежнему вызывают интерес вопросы о том, какие критерии следует рассматривать в качестве факторов риска прогрессирования хронического гепатита С (ХГС) (модифицируемых и немодифицируемых), а также какие факторы могут прямо или косвенно влиять на продолжительность жизни пациентов данной категории.

Развитие осложнений и коморбидности при ХГС

Метаболические осложнения (ожирение, сахарный диабет второго типа, НАЖБП)

Общая распространенность стеатоза у пациентов с HCV-инфекцией составляет примерно 55%, варьируя от 35 до 81% в различных исследованиях, что примерно в два-три раза выше, чем распространенность стеатоза при других заболеваниях печени и в общей популяции [1]. Также оценивали данные Национального обследования состояния здоровья и питания (NHANES) за 2003–2012 гг. на предмет возрастных и расовых различий при одновременном сахарном диабете второго типа (СД 2) и метаболическом синдроме (МС) среди пациентов с ХГС. Было выявлено, что среди больных ХГС самый высокий риск развития СД 2 и МС наблюдался у пациентов пожилого возраста, афроамериканцев и женщин. Эти группы подвержены более высокому риску цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), ассоциированных с HCV-инфекцией, из-за сопутствующей неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) [2].

Резистентность к инсулину среди пациентов, инфицированных вирусом гепатита С (ВГС), примерно в 2,2–3,0 раза выше, чем у здоровых людей, и составляет 22,5–62% [18]. Приводятся также данные, что риск развития СД 2 у пациентов с ХГС в 1,2–1,7 раза выше по сравнению с общей популяцией, а распространенность составляет 18–35% соответственно [3]. В большом общепопуляционном когортном исследовании, в котором 23 820 жителей Тайваня наблюдались в течение 14 лет, было выявлено, что СД 2 является независимым фактором риска ГЦК, особенно среди лиц с ХГС, по сравнению с носителями вируса гепатита В или неинфицированных людей. При этом центральное ожирение и индекс массы тела ≥ 30 кг/м² были независимо связаны с двух- и четырехкратным увеличением риска ГЦК среди HCV-серопозитивных пациентов соответственно [4].

В когортном наблюдательном исследовании (n = 23 820), где средний период наблюдения составил 16,2 года, было показано, что HCV-инфекция приводит к повышению риска смерти по сравнению с популяцией без ВГС от СД 2 в 1,49 раза, от хронической болезни почек – в 2,77 раза [5].

Сердечно-сосудистые осложнения (кардиоваскулярные риски)

Изучение рисков сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ХГС представлено в 27 исследованиях (297 613 пациентов с ХГС, группа контроля – 557 814 чел­овек), где был показан значительно повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ХГС по сравнению с неинфицированными лицами [6]. Важным доказательством вклада HCV-инфекции в кардиоваскулярные риски и смертность от патологии сердечно-сосудистой системы являются результаты метаанализа, включившего 22 наблюдательных исследования, где было показано, что у пациентов с HCV-инфекцией имеются достоверные отличия в рисках в сравнении с популяцией без инфекции ВГС: риск атеросклероза сонных артерий выше в 2,27 раза (95%-ный доверительный интервал (95% ДИ) 1,76–2,94; р < 0,001); риск цереброваскулярных событий выше в 1,71 раза (95% ДИ 1,32–2,23); риск смертности от сердечно-сосудистых заболеваний выше в 1,65 раза (95% ДИ 1,07–2,56; р < 0,02) [7]. Также в когортном исследовании сравнивали сердечно-сосудистые осложнения (острый коронарный синдром, заболевания периферических артерий и острый ишемический инсульт) и показатели смертности от всех причин в течение 13 лет у 41 554 пациентов с хронической инфекцией вируса гепатита В и С. Результаты показали, что у пациентов с ХГС риск кардиоваскулярных осложнений и смертности от всех причин выше, чем у пациентов с хронической HBV-инфекцией [8].

Интересными представляются работы по сравнению кардиоваскулярных осложнений в группах пациентов с ХГС без лечения и пациентов, которые получали противовирусную терапию (ПВТ) – интерфероны, препараты прямого противовирусного действия (ПППД) с наличием устойчивого вирусологического ответа (УВО). Так, в группах с УВО было зарегистрировано 1239 (7,2%) случаев сердечно-сосудистых заболеваний, а в группе без лечения – 2361 (13,8%) случай соответственно. Частота заболеваемости составила 30,9 на 1000 пациенто-лет в группе без лечения и 20,3 на 1000 пациенто-лет в группе с УВО. Приводятся данные, что частота сердечно-сосудистых событий составила 23,5 на 1000 пациенто-лет в группе, получавшей пегилированный интерферон и рибавирин, а в группе после ПППД – 16,3 на 1000 пациенто-лет в группе соответственно. При этом пациенты в группах без лечения и после ПВТ были сопоставимы по возрасту, расе, полу [9].

Гепатологические риски

Факторы и скорость прогрессирования фиброза печени при ХГС

В результате 20-летнего многоцентрового исследования, проводимого в Германии, с участием 1018 женщин, заразившихся вирусом гепатита С (генотип 1b) при введении анти-D-иммуноглобулина с целью профилактики резус-изоиммунизации, было выявлено, что ранее здоровые молодые женщины без сопутствующей патологии печени могут излечиться от ХГС (1b) в половине случаев или у них может развиться ХГС в легкой форме с низким риском прогрессирования ЦП в течение 20 лет [10]. Кроме того, в результате ретроспективного исследования с участием 704 HCV-позитивных ирландских женщин через 17 лет после инфицирования ВГС (генотип 1b) анти-D-иммуноглобулином в 98% случаев была обнаружена низкая активность заболевания в виде гепатита легкой и средней степени тяжести, однако прогрессирование фиброза печени было выявлено в 15%, а формирование ЦП – в 2% случаев [11].

При изучении скорости прогрессирования фиброза печени в зависимости от длительности заболевания и генотипа HCV у 527 японцев, инфицированных разными генотипами ВГС, было выявлено, что ХГС является прогрессирующим заболеванием и у пациентов с генотипами 1b, 2a и 2b скорость прогрессирования фиброза печени одинакова. Однако указывается, что особое внимание следует уделять пациентам, инфицированным ВГС в возрасте 30 лет и старше, поскольку у таких пациентов внутрипеченочный фиброз прогрессирует быстрее [12]. Однако приводятся исследования, где получены данные о более агрессивном прогрессировании фиброза печени у пациентов с ХГС, инфицированных ВГС генотипа 1 по сравнению с генотипом 2. Так, при генотипе 1 за один и тот же период наблюдения пациентов с выраженным фиброзом оказалось 68,0% в случае генотипа 1 и 41,7% при генотипе 2. При этом указывается, что средние значения вирусной нагрузки HCV РНК в сыворотке были значительно выше у пациентов с генотипом 1 по сравнению с генотипом 2, а многофакторный анализ показал, что уровень виремии является одним из независимых факторов прогрессирования фиброза [13].

В исследовании, включавшем 2235 пациентов, оценивались естественное течение прогрессирования фиброза печени при ХГС и факторы, связанные с этим прогрессированием. Было оценено влияние таких факторов, как возраст при биопсии, предполагаемая продолжительность инфекции, пол, возраст при инфекции, употребление алкоголя, генотип ВГС, причина инфекции и класс гистологической активности. Прогрессирование фиброза в течение года определялось как соотношение между стадией фиброза в единицах METAVIR и продолжительностью инфекции. Было выявлено, что медиана скорости прогрессирования фиброза в год составила 0,133 единицы фиброза. Три независимых фактора были связаны с повышенной скоростью прогрессирования фиброза: возраст на момент заражения старше 40 лет, ежедневное потребление алкоголя 50 г и более и мужской пол. Связи между прогрессированием фиброза и генотипом ВГС выявлено не было. Без лечения у 377 (33%) пациентов ожидаемое среднее время до развития цирроза печени было менее 20 лет. Было доказано, что такие факторы, как пожилой возраст, употребление алкоголя и мужской пол, имеют более сильную связь с прогрессированием фиброза, чем вирусологические факторы инфекции ВГС [14].

В ретроспективно-проспективном исследовании с участием 123 пациентов с ХГС без терапии оценивали скорость прогрессирования фиброза с помощью оценки морфологических критериев фиброза (выполняли две биопсии печени с интервалом в среднем 44 месяца). Скорость прогрессирования фиброза составляла 0,12 единицы (стадии) фиброза в год, что предполагает возможность развития цирроза печени в среднем через 49 лет. Тем не менее результаты также предполагают, что прогрессирование фиброза вариабельно, лучше всего коррелирует с повышенным уровнем аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке и степенью перипортального некроза при биопсии печени [15].

Частота и риски прогрессирования портальной гипертензии

Для определения частоты и факторов риска, связанных с впервые выявленной портальной гипертензией (ПГ) и прогрессированием ПГ, наблюдали пациентов с ХГС с мостовидным фиброзом или циррозом печени (n = 831), при этом либо пациенты получали ПВТ в виде низких доз пегинтерферона α2а, либо ПВТ не проводили. Медиана наблюдения составила 3,85 года. Результаты наблюдения показали, что из 514 пациентов без ПГ у 50% имело место развитие ПГ, однако прогрессирование ПГ было выявлено у 26% из 317 пациентов с исходной ПГ. По результатам исследования были сделаны выводы, что у пациентов с ХГС и выраженным фиброзом и циррозом печени развитие ПГ отмечалось с частотой 12,9% в год, а при наличии уже имеющейся ПГ прогрессирование отмечалось в течение года у 6,7% пациентов [16].

Частота и сроки формирования цирроза печени, скорость формирования декомпенсированного цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы

По результатам систематического обзора (включено 111 ис­следований и 33 121 пациент с ХГС) было выявлено, что предполагаемая распространенность ЦП через 20 лет после заражения составила 16% (14–19%) для всех исследований. Продолжительность инфицирования ВГС была наиболее постоянным фактором, достоверно связанным с прогрессированием фиброза. После установления ЦП пациенты имеют ежегодный риск развития ГЦК в 1–5% случаев и ежегодный риск печеночной декомпенсации (кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода (ВРВП), асцит, энцефалопатия) в 3–6% случаев. После эпизода декомпенсации риск летального исхода в следующем году составляет 15–20% [17].

Для представления о частоте и эволюции осложнений ЦП можно привести данные 17-летнего когортного исследования с участием 214 пациентов. При наблюдении за данной группой пациентов в течение 114 месяцев ежегодная смертность составила 4,0%, при этом она была выше у пациентов с другими потенциальными причинами заболевания печени, чем у пациентов без них. Кроме того, основными причинами смерти были ГЦК – в 44% случаев, асцит – в 14%, желтуха – в 9%, кровотечение из ВРВП – в 3,4% случаев. При анализе частоты и скорости декомпенсации ЦП было показано, что ежегодно частота манифестации асцита составила 2,9%, желтухи – 2,0%, кровотечений из ВРВП – 0,7%, энцефалопатии – 0,1% случаев соответственно. При этом за весь период наблюдения частота формирования асцита составила 23%, желтухи – 17%, кровотечений из ВРВП – 6% и энцефалопатии – 1% случаев. Стоит отметить, что у 32% пациентов отмечена трансформация в ГЦК, а ежегодная частота выявления ГЦК составила 3,9% случаев [18].

В другом исследовании по изучению сроков формирования ЦП и ГЦК у лиц, заразившихся ВГС после переливания крови (n = 131), было выявлено, что средний период между временем переливания крови и развитием ЦП составил 20,6 года, а средний период времени выявления ГЦК – 28,3 года [19].

Интересными представляются данные по наблюдению за пациентами, перенесшими острый гепатит С. Было показано, что через 13 лет после острого гепатита С 21% пациентов выздоровели. Однако остальные пациенты демонстрировали прогрессирование ХГС, при этом 1,6% пациентов умерли от терминальной стадии заболевания печени, а у 8% сформировался гистологически подтвержденный ЦП [20].

В исследовании с участием 668 пациентов без клинических признаков декомпенсации ЦП оценивали частоту декомпенсации ЦП, развития ГЦК и смерти или частоту трансплантации печени у пациентов с ХГС. Доказано, что четырехлетний риск ГЦК составил 11,5% (годовая заболеваемость – 3,3%), а риск декомпенсации – 20%. Вероятность выживания составила 96 и 84% через два и четыре года соответственно. Низкий уровень альбумина при поступлении и отсутствие терапии интерфероном были двумя независимыми факторами, предсказывающими смерть или трансплантацию печени [21].

Приводятся данные исследования, что среди пациентов, инфицированных ВГС в возрасте 30 лет, частота ГЦК составляет 1–3%, при этом ГЦК развивается со скоростью 1–4% в год, с самыми высокими показателями у пациентов, заразившихся ВГС через зараженные продукты крови [22].

Продолжительность жизни и причины смерти у пациентов с ХГС

В исследовании с участием 10 166 пациентов во французской когорте сравнили частоту летальных исходов, ГЦК и декомпенсированного ЦП между пациентами, получавшими противовирусные препараты прямого действия, и пациентами, не получавшими лечения. За время наблюдения 218 пациентов умерли (129 получавших лечение, 89 не получавших лечения), у 258 была зарегистрирована гепатоцеллюлярная карцинома (187 получавших лечение, 71 без терапии) и у 106 развился декомпенсированный цирроз печени (74 получавших лечение, 32 не получавших лечения). Таким образом, по сравнению с нелечеными пациентами достижение УВО у пациентов, получавших ПППД, было связано со снижением смертности от всех причин, снижением смертности, связанной или не связанной с заболеваниями печени, смертности из-за ГЦК, тогда как отсутствие УВО было связано со значительным увеличением риска развития ГЦК [23]. Кроме того, приводятся данные, что применение первых ПППД (ингибиторов протеаз) способствует снижению смертности от всех причин [24].

Также проводилось исследование с участием 6970 человек, получавших различные схемы ПППД, и 5497 человек, не получавших лечения, для количественной оценки влияния схем ПППД на смертность. Достижение УВО привело к значительному улучшению выживаемости (снижение смертности на 57%) в течение первых 18 месяцев лечения по сравнению с демографически и клинически сходными нелечеными пациентами контрольной группы, инфицированными ВГС [25].

В результате большого когортного проспективного исследования с участием 838 пациентов было выявлено, что смертность от ХГС увеличивалась в основном при наличии ЦП и у пациентов, которым на момент включения в исследование было меньше 50 лет. Выживаемость снижалась при ЦП, длительном течении заболевания (более 15 лет), злоупотреблении внутривенными наркотиками в анамнезе и чрезмерном употреблении алкоголя. Уровень АЛТ, билирубина, пол и генотип не влияли на выживаемость. Риск ГЦК увеличивался при ЦП, длительном течении заболевания и высоком уровне билирубина, тогда как терапия препаратами интерферона, генотип и другие факторы не влияли [26].

Управление рисками развития осложнений при циррозе печени: современные представления

Несмотря на значительные достижения в лечении ХГС, полностью устранить патологические изменения в печени удается далеко не всегда, а в случае ЦП все вопросы, связанные с рисками развития осложнений и управления ими, остаются актуальными. Как известно, основными осложнениями при ЦП являются кровотечение из ВРВП и желудка, асцит, спонтанный бактериальный перитонит (СБП), инфекционные осложнения, печеночная энцефалопатия (ПЭ) и гепаторенальный синдром (ГРС) [27].

Портальная гипертензия и профилактика кровотечений из ВРВП. У пациентов с ЦП повышенное внутрипеченочное сопротивление (и последующее повышение портального давления) заставляет кровоток идти альтернативным путем в большой круг кровообращения через портосистемные анастомозы. Эти портосистемные коллатерали образуются, когда градиент печеночного венозного давления (ГПВД) превышает пороговое значение на 10–12 мм рт. ст. При этом считается, что чем выше ГПВД, тем выше риск кровотечения. Было показано, что до 30–50% пациентов с ВРВП демонстрируют осложнения в виде кровотечений, при этом смертность от кровотечения составляет от 15 до 30% случаев [28].

Текущие стратегии профилактики и лечения кровотечений из ВРВП сосредоточены на снижении портального давления или ликвидации существующих ВРВП с помощью эндоскопического лигирования. Для профилактики кровотечения из ВРВП у пациентов с клинически значимым ГПВД терапия первой линии направлена на снижение портального и коллатерального кровотока за счет уменьшения вазодилатации. Это достигается путем применения неселективных бета-блокаторов, таких как пропранолол, надолол и карведилол. Было показано, что по сравнению с отсутствием активного лечения бета-блокаторы снижают частоту повторных кровотечений с 63 до 42% и уровень смертности с 27 до 20% [29, 30]. Также по результатам исследования, целью которых было изучение кишечной транслокации на гемодинамику печени у пациентов с ЦП, доказано, что при применении рифаксимина-α в течение 28 дней в дозе 1200 мг/сут ГПВД снизился в среднем на 3,12 мм рт. ст., что могло быть достигнуто за счет значительного снижения уровня эндотоксинов в плазме, которые активируют звездчатые клетки и клетки Купфера, что приводит к секреции провоспалительных цитокинов и индукции фиброгенеза [31].

Асцит. Асцит является наиболее частым осложнением ЦП, которое развивается у 5–10% больных в год, приводит к снижению качества жизни, частым госпитализациям и непосредственно увеличивает риск дальнейших осложнений, таких как СБП и ГРС. Почти 15% пациентов с асцитом умирают в течение первого года после постановки диагноза, а 44% могут умереть в течение следующих пяти лет [32]. Лечение включает патогенетическую (достаточное введение альбумина) и симптоматическую терапию (диуретики, парацентез), а также ограничение потребления натрия. При рефрактерном асците, который не контролируется медикаментозной терапией и оказывает серьезное влияние на качество жизни и выживаемость, необходимо рассмотреть такие варианты лечения, как размещение TIPS и трансплантация печени [33].

Инфекционные осложнения. Пациенты с ЦП подвержены повышенному риску различных инфекций вследствие активации оси «кишечник – печень»: измененный микробиом в условиях иммунной дисфункции печени, повышенная проницаемость кишечника в условиях портальной гипертензии и более низкие уровни первичных желчных кислот в просвете кишечника могут способствовать усилению бактериальной транслокации. В связи с этим пациенты данной категории подвержены высокому риску осложнений, включая СПБ, полирезистентную инфекцию и др. Приводятся данные о том, что госпитальная летальность в случае инфицирования пациентов с ЦП превышает 50% случаев [34]. В целом у 30–60% пациентов с ЦП развивается инфекция и риски бактериальных инфекций у пациентов данной категории в 3–5 раз выше, чем в общей популяции. Общая распространенность бактериальной инфекции у госпитализированных пациентов с ЦП составляет 33–47%. Кроме того, имеются данные, что летальность при рецидивирующем СБП достигает 49,5% [35].

Снижение риска бактериальных инфекций у пациентов с ЦП и уменьшение негативного клинического влияния инфекций в целом могут быть достигнуты за счет фармакоагентов, влияющих на микробиоту кишечника, а также раннего выявления и лечения инфекции при ее появлении. Ранняя диагностика и быстрое начало адекватной антибактериальной терапии имеют важное значение в лечении пациентов с ЦП и бактериальными инфекциями, так как задержка и неадекватная терапия связаны с повышенной летальностью [36]. Золотым стандартом антибиотикотерапии многих внебольничных инфекций продолжают оставаться цефалоспорины третьего поколения. Поскольку большинство эпизодов спонтанных бактериальных инфекций при ЦП являются результатом транслокации кишечных грамотрицательных бактерий, профилактические средства должны эффективно снижать концентрацию этих бактерий в кишечнике при сохранении защитной анаэробной флоры. В качестве профилактики бактериальных инфекций при ЦП был предложен рифаксимин-α – антибиотик с широким спектром антимикробной активности, который, несмотря на высокие концентрации в кишечнике и широкий спектр действия, вызывает минимальные изменения кишечной микрофлоры. В исследовании «случай – контроль» с участием 299 пациентов с ЦП было обнаружено значительное преимущество рифаксимина-α для профилактики СБП у пациентов с ЦП и печеночной энцефалопатией [37].

Печеночная энцефалопатия. Печеночная энцефалопатия проявляется широким спектром неврологических или психических нарушений, от субклинических изменений, часто обнаруживаемых только при нейропсихологической или нейрофизиологической оценке, до комы [38]. Появление ПЭ является неблагоприятным предиктором ухудшения качества жизни пациента, возникновения серьезных осложнений и связанных с ними госпитализаций, а также риска смертности. Распространенность явной ПЭ при ЦП составляет 30–45%, тогда как распространенность минимальной печеночной энцефалопатии достигает 85% случаев [39]. С учетом изменения оси «кишечник – печень – мозг» при ПЭ вмешательства, ориентированные на микробио­ту кишечника, в настоящее время считают ведущим направлением в лечении пациентов данной категории.

Современные способы лечения ПЭ включают меры по коррекции нутритивного статуса для профилактики и лечения саркопении, воздействие на кишечную микробиоту с помощью невсасывающихся дисахаридов (лактулоза), антибактериальных препаратов (рифаксимин-α), применение пробиотиков, а также L-орнитина-L-аспартата [40]. Результатами многочисленных исследований доказано, что применение рифаксимина-α в течение шести месяцев по сравнению с плацебо способствовало снижению частоты повторных госпитализаций, связанных с ПЭ, а также относительного риска любого первого осложнения ЦП у пациентов с показателем MELD более 12 баллов и международным нормализованным отношением ≥ 1,2 [41, 42].

Гепаторенальный синдром. Нарушение функции почек является наиболее частым осложнением у больных ЦП и асцитом, встречаясь у 20–49% больных. Частота ГРС через один год и пять лет после развития ЦП с асцитом составляет 18 и 39% соответственно [43].

Терапевтические направления при развитии ГРС включают применение вазоконстрикторов, адекватные дозы альбумина, отмену диуретиков. Применяются различные вазоконстрикторы: аналоги вазопрессина (орнипрессин и терлипрессин), альфа-адреномиметики (норэпинефрин и мидодрин) и аналоги соматостатина (октреотид). При этом в большинстве международных гайдлайнов использование терлипрессина и альбумина является схемой первой линии, при том что терлипрессин следует применять аккуратно из-за побочных эффектов [44]. Также есть работы, указывающие на необходимость соблюдать осторожность, чтобы не допустить передозировки альбумином у пациентов данной категории. Это связано с тем, что альбумин увеличивает сердечную преднагрузку, улучшая объемный статус, тогда как вазоконстрикторы, увеличивая постнагрузку, могут вызвать сердечную недостаточность с отеком легких у пациентов данной категории. При прогрессирующем ГРС показан диализ для коррекции метаболического ацидоза, уремии и дисбаланса электролитов. Необходим постоянный мониторинг для решения вопроса о своевременной трансплантации печени, поскольку эти пациенты имеют высокий уровень смертности, несмотря на ответ на фармакотерапию из-за выраженной дисфункции печени [45].

С учетом того что в патогенезе ГРС важнейшую роль играют бактериальные инфекции, воздействие на кишечную микробиоту следует рассматривать как профилактику данного осложнения у пациентов с ЦП [43].

Заключение

ВГС является частой причиной хронического заболевания печени и его осложнений. Пациенты с ХГС демонстрируют увеличение смертности от всех причин, печень-ассоциированной смертности и смертности, не связанной с заболеваниями печени, так же как и большие риски развития ГЦК по сравнению с неинфицированными лицами. Было доказано, что при естественном течении ХГС средние сроки прогрессирования фиброза печени составляют 0,12–0,13 единицы фиброза в год, что может приводить к формированию ЦП после инфицирования вирусом гепатита С уже через 20 лет. После установления ЦП пациенты имеют ежегодный риск развития ГЦК в 1–5% случаев и ежегодный риск печеночной декомпенсации в 3–6% случаев. Комплексный подход к лечению гепатита С представляет собой профилактику, раннюю диагностику, лечение с использованием противовирусных препаратов прямого действия, адекватное лечение осложнений и своевременную трансплантацию печени, а также улучшение качества жизни, связанного со здоровьем.