Эффективность ведолизумаба у пациента с предшествующей терапией тремя препаратами анти-ФНО-альфа

Рис. 1. Больной А. 32 лет (колоноскопия, январь 2017 г.): слизистая оболочка толстой кишки резко отечна, гиперемирована, множественные эрозии, контактная кровоточивость. Индекс Мейо – 6

Рис. 2. Больной А. 32 лет: диффузная лимфоплазмоцитарная инфильтрация (А), формирование крипт-абсцесса (Б). Окраска гематоксилином и эозином (250-кратное увеличение)

Рис. 3. Больной А. 32 лет (колоноскопия, июнь 2017 г.): слизистая очагово гиперемирована, сосудистый рисунок сглажен. Индекс Мейо – 1

Рис. 4. Больной А. 32 лет: нормализация поверхностного эпителия и структуры крипт на отдельных участках слизистой оболочки толстой кишки (А) с сохранением фолликулоподобных скоплений лимфоцитов в базальных отделах (Б) после терапии ведолизумабом. Окраска

Введение

Появление ингибиторов фактора некроза опухоли (ФНО) альфа кардинально изменило подход к лечению воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), обозначив перед врачами новые цели: достижение и поддержание беcстероидной ремиссии, профилактика осложнений ВЗК, предупреждение операций, снижение частоты госпитализаций по поводу обострения ВЗК, улучшение качества жизни. Однако часть пациентов, получающих препараты анти-ФНО-альфа, не отвечают на лечение (первичная неэффективность) или утрачивают ответ на препарат спустя время (вторичная неэффективность) [1–3]. Именно этим объясняется необходимость разработки новых методов лечения ВЗК, направленных на различные мишени, с использованием препаратов с более специфичным механизмом локального действия в органе воспаления.

Ведолизумаб – моноклональное антитело, блокирующее миграцию лейкоцитов в слизистую оболочку кишечника за счет ингибирования альфа-4-бета-7-интегрина. Препарат одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США и Европейским медицинским агентством в 2014 г., а также Министерством здравоохранения РФ в 2016 г. для лечения язвенного колита и болезни Крона умеренной и высокой активности [4, 5].

Исследования ведолизумаба

Эффективность ведолизумаба для индукции и поддержания ремиссии у пациентов с ВЗК доказана в клинических исследованиях GEMINI 1, 2 и 3 [6–11]. Кроме того, долгосрочная эффективность и безопасность препарата подтверждены результатами исследований долгосрочной безопасности (GEMINI-LTS), в которые были включены участники исследования GEMINI [10, 11]. Однако в аспекте реальной клинической практики участники клинических испытаний не являлись репрезентативными. Из всех пациентов, с которыми врачи сталкиваются в повседневной практике, только около трети могли бы соответствовать критериям включения в исследование GEMINI [12].

На сегодняшний день информация об эффективности и безопасности препарата в реальной клинической практике весьма ограниченна [12–20]. Недостаточно изучена долгосрочная эффективность ведолизумаба, поскольку лишь в трех исследованиях ее оценивали в течение года [15, 18, 20].

Сказанное подтверждает необходимость проведения дополнительных постмаркетинговых исследований для определения длительности применения, долгосрочной эффективности и безопасности препарата в условиях реальной клинической практики.

В многоцентровом международном исследовании ENEIDA, результаты которого были опубликованы в 2018 г., анализировали эффективность ведолизумаба при индукции клинической ремиссии к 14-й неделе в большой популяции пациентов с ВЗК и определяли предикторы ответа на терапию [21]. Кроме того, оценивали долгосрочную эффективность ведолизумаба, а также его безопасность в большой многоцентровой когорте пациентов с ВЗК [21].

В исследовании участвовала самая большая когорта пациентов с ВЗК, получавших ведолизумаб в реальной клинической практике. Период наблюдения также был самым продолжительным. Как показали результаты, ведолизумаб эффективен в реальной клинической практике даже в популяции пациентов с ВЗК, резистентных к предшествующей терапии. После индукционного курса две трети пациентов ответили на лечение, более 40% имели клиническую ремиссию. Определение на 14-й неделе терапии прогностических факторов наступления ремиссии позволило выявить подгруппу пациентов, у которых будет достигнут наилучший эффект. Установлено, что у пациентов с болезнью Крона, а также у пациентов с наиболее тяжелым течением болезни на исходном уровне (операции в анамнезе, высокий уровень С-реактивного белка (СРБ), высокая активность заболевания) реже наблюдается ремиссия на 14-й неделе исследования. Почти у 30% пациентов, ответивших на индукционный курс лечения, впоследствии развилась первичная неэффективность. После эскалации дозы препарата примерно у 60% пациентов ответ на терапию был восстановлен. Болезнь Крона (но не язвенный колит) и более высокий уровень СРБ после индукции служат независимыми факторами, связанными с утратой ответа на лечение.

В нескольких исследованиях с участием менее 300 пациентов в течение ограниченного периода наблюдения оценивали эффективность ведолизумаба в реальной клинической практике [12–20]. Согласно полученным результатам, около 80% пациентов ответили на лечение на 14-й неделе с учетом как ремиссии, так и ответа на терапию [12–14, 16]. Установлено, что использование препаратов анти-ФНО-альфа в анамнезе не связано с вероятностью достижения ремиссии на 14-й неделе [12–14, 16]. Кроме того, у пациентов с болезнью Крона ремиссия наблюдается реже, чем у пациентов с язвенным колитом. Это первое исследование, показавшее, что в условиях реальной клинической практики эффективность ведолизумаба у пациентов с язвенным колитом выше, чем у пациентов с болезнью Крона [21].

В большинстве исследований, основанных на популяционных данных, пациентов с болезнью Крона и пациентов с язвенной болезнью анализировали отдельно. Возможно, показатели были недостаточно высокими, чтобы продемонстрировать эту связь. Ни комбинированное лечение глюкокортикостероидами (ГКС), ни применение иммуномодуляторов не повышало ответ на лечение ведолизумабом на 14-й неделе в отличие от использования препаратов анти-ФНО-альфа. Некоторые врачи предлагают начинать лечение комбинацией ведолизумаба и ГКС для улучшения ответа на индукционный курс. Однако в исследовании ENEIDA присоединение ГКС во время индукционного курса не способствовало достижению лучших результатов. Кроме того, показано, что пациенты, получавшие ГКС во время индукции, реже достигали ремиссии на 14-й неделе. Это можно объяснить включением в исследование более тяжелых пациентов из тех, кто получал ГКС [14, 17]. В исследовании ENEIDA наблюдалась тенденция к более частому назначению ГКС более тяжелым пациентам (53, 62,7 и 67,0% при легком, среднетяжелом и тяжелом заболевании на исходном уровне соответственно; р = 0,045). Исследователи пришли к выводу, что ГКС нецелесообразно назначать во время фазы индукции пациентам с ВЗК, поскольку преимущество комбинации не доказано.

Ключевой вопрос терапии биологическими препаратами – влияние предыдущего лечения препаратами анти-ФНО-альфа на эффективность ведолизумаба. При проведении post-hoc-анализа исследований GEMINI оценивали эффективность ведолизумаба при болезни Крона и язвенном колите c учетом предыдущей терапии анти-ФНО-альфа [8, 22]. Последовательно продемонстрированы преимущества лечения ведолизумабом при индукции и поддержании клинического ответа и ремиссии как у пациентов с неэффективностью терапии анти-ФНО-альфа в анамнезе, так и у анти-ФНО-альфа-«наивных» пациентов, по сравнению с плацебо. Авторы отметили, что частота ответа и ремиссии у пациентов с болезнью Крона, не использовавших ранее препараты анти-ФНО-альфа, была выше, чем у пациентов, у которых в анамнезе имелись указания на неэффективность препаратов анти-ФНО-альфа [22]. Хорошие результаты сохранялись и на 52-й неделе. Аналогичные результаты наблюдались и у пациентов с язвенным колитом, не получавших ранее препараты анти-ФНО-альфа. У таких пациентов показатели ответа (абсолютная разница 15,5%) по сравнению с плацебо на шестой неделе были выше, чем у пациентов, ранее получавших анти-ФНО-альфа (абсолютная разница 7%). В то же время при поддерживающей терапии абсолютные различия с плацебо были одинаковы в обеих группах. При сравнении пациентов, получавших анти-ФНО-альфа-препараты, и анти-ФНО-альфа-«наивных» пациентов статистический анализ не проводился. Однако у больных, резистентных к анти-ФНО-альфа-терапии, наблюдалось более тяжелое течение болезни из-за продолжительности заболевания, более высокий уровень фекального кальпротектина, более высокий процент хирургических вмешательств, а также чаще регистрировались внекишечные проявления. Эти факторы тесно связаны с отсутствием ответа на биологические препараты, в том числе ведолизумаб.

В исследовании ENEIDA анализировали связь между неэффективностью ведолизумаба и проводимой ранее терапией анти-ФНО-альфа или более тяжелым течением заболевания [21]. Исследователи не наблюдали влияния предыдущего воздействия анти-ФНО-альфа на ранний или долгосрочный эффект (ремиссия на 14-й неделе: 57,6% пациентов, не получавших терапию анти-ФНО-альфа, 51,2% пациентов с неэффективностью одного препарата анти-ФНО-альфа, 44,0% пациентов с неэффективностью одного и более препарата анти-ФНО-альфа) [22].

В ряде исследований показан устойчивый эффект от лечения ведолизумабом в течение длительного периода времени [20]. В исследовании ENEIDA часть пациентов (приблизительно 30% в год) утрачивала ответ на лечение во время наблюдения. Частота случаев утраты ответа в нашей когорте была аналогична той, которая описана у пациентов, получавших препараты анти-ФНО-альфа после неэффективности предыдущей терапии анти-ФНО-альфа [23, 24]. Исследование GEMINI-LTS является продолжением III фазы исследования безопасности и эффективности ведолизумаба у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом – участников исследований C13004, GEMINI 1, 2 и 3. Недавно опубликованный промежуточный анализ данных исследования GEMINI-LTS [10, 11] показал, что частота ремиссии была стабильной на протяжении 152 недель наблюдения. Тем не менее пациенты, выбывшие из исследования, например из-за утраты ответа, не были включены в анализ. После того как это обстоятельство было принято во внимание, вновь рассчитанные показатели частоты ответа и ремиссии изменились. В зарегистрированной популяции пациентов с болезнью Крона в 71% случаев состояние ремиссии отмечалось на 52-й неделе, в 69% – на 104-й неделе, в 43% случаев – на 152-й неделе. Для пациентов с язвенным колитом эти показатели составили 74, 78 и 46% соответственно. Кроме того, такой эффект не зависел от предыдущей терапии анти-ФНО-альфа. Очень важно, что в когорте ENEIDA утрата ответа и эффективность препарата не были связаны с предыдущим использованием препаратов анти-ФНО-альфа.

В научной литературе продолжается дискуссия о том, следует ли назначать биологические препараты в комбинации с иммуномодуляторами для предотвращения утраты ответа, главным образом из-за иммуногенности. Несмотря на низкую иммуногенность ведолизумаба, в исследованиях GEMINI сопутствующие иммуномодуляторы приводили к снижению иммуногенности препарата [6, 7, 9]. Между тем в исследовании ENEIDA комбинированная терапия (ведолизумаб и иммуномодуляторы) не имела преимуществ перед ведолизумабом в качестве монотерапии как при индукции, так и в целях предотвращения утраты долгосрочного ответа [21].

Что касается безопасности, частота побочных эффектов в исследовании ENEIDA соответствовала таковой как в клинических, так и в других популяционных исследованиях [25]. Как и в других когортах, большинство пациентов могли продолжать лечение, менее 3% пациентов должны были прервать терапию ведолизумабом [21]. Наиболее распространенными побочными эффектами были инфекции (как правило, со стороны пазух носа и легких, а также желудочно-кишечные инфекции). За ними следовали инфузионные реакции и кожные проявления. Это также согласуется с более ранними результатами применения ведолизумаба [21].

Данные испытания GEMINI показали аналогичную общую частоту побочных эффектов ведолизумаба и плацебо, что также подтверждается кокрейновским обзором [26]. В исследовании ENEIDA ухудшение перианальных проявлений отмечалось у двух пациентов [21]. Подобное осложнение также описано в других популяционных когортах [12].

Исследование ENEIDA имеет несколько преимуществ перед регистрационными клиническими исследованиями. Самая большая по численности когорта пациентов с ВЗК, получавших ведолизумаб, и самое длительное наблюдение позволяют идентифицировать не описанные в популяционной когорте прогностические факторы краткосрочного ответа, эффективность препарата, а также определить долю пациентов, у которых со временем эффективность лечения утрачивается, и частоту прекращения лечения. В исследовании ENEIDA проведено сравнение между группами пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона. В отличие от других наблюдательных исследований в исследовании ENEIDA участвовали только пациенты с активным заболеванием с целью получения более объективного стандартизированного ответа на терапию. Чтобы преодолеть потенциальную гетерогенность в клинической оценке, клиницистам было предложено рассчитать индекс Харви – Брэдшоу (для болезни Крона) и баллы по шкале Мейо (для язвенного колита) во время каждого посещения пациента. Оба индекса и их предельные значения были недавно рекомендованы организационным комитетом из 28 экспертов по ВЗК [27].

В долгосрочной перспективе часть пациентов прекращает лечение, обычно из-за утраты ответа. Эта цифра аналогична той, которая описана в когортах пациентов, резистентных к терапии анти-ФНО-альфа. Наконец, именно болезнь Крона, а не язвенный колит и более тяжелое течение заболевания ухудшают как краткосрочную, так и долгосрочную эффективность препарата. Между тем одновременное лечение иммуномодуляторами, видимо, не влияет ни на улучшение краткосрочного ответа, ни на предотвращение утраты ответа [21].

Исследователи пришли к заключению, что ведолизумаб эффективен даже в резистентной когорте пациентов с ВЗК, способствует достижению ремиссии или положительного эффекта у более чем 2/3 пациентов. На фоне применения препарата развивается минимальное количество побочных явлений [21]. В подтверждение сказанного приведем пример.

Клинический случай

Пациент А., 1986 года рождения. Диагноз язвенного колита установлен в мае 2011 г. на основании жалоб (жидкий стул до 12 раз в сутки c примесью крови и слизи) и данных колоноскопии (слизистая оболочка толстой кишки на всем протяжении резко гиперемирована, отечна; сосудистый рисунок отсутствует; складки не определяются; просвет кишки умеренно сужен за счет отека; множественные язвенные дефекты точечной и полигональной формы, покрытые фибрином; в просвете кровянистое и гноевидное содержимое; контактная кровоточивость умеренная). В соответствии с общепринятыми рекомендациями, проведена терапия преднизолоном 60 мг/сут, месалазином 4 г/сут, а также местная терапия (микроклизмы с дексаметазоном 4 мг). На фоне терапии стул стал регулярным – один раз в сутки (без примесей крови и слизи). Через два месяца после отмены преднизолона вновь отмечалось обострение заболевания – жидкий стул до десяти раз в сутки с примесью крови. Заболевание осложнилось гипоальбуминемией, железодефицитной анемией. Возобновлена терапия ГКС, проведена коррекция водно-электролитных и белково-энергетических нарушений, начата терапия иммуносупрессорами. Из-за высокой активности, непрерывного течения заболевания и формирования гормонозависимости с 15 января 2012 г. начата антицитокиновая терапия генно-инженерным биологическим препаратом (ГИБП) инфликсимабом по стандартной схеме 5 мг/кг. Пациент продолжал прием азатиоприна 150 мг/сут и месалазина 4 г/сут. На фоне проводимой терапии достигнута клинико-эндоскопическая ремиссия заболевания.

Контрольная колоноскопия от 2 апреля 2012 г.: слизистая оболочка слепой, восходящей, поперечно-ободочной кишок и дистального отдела сигмовидной кишки очагово гиперемирована. Сосудистый рисунок сглажен. Складки нормальной высоты. Слизистая оболочка остальных отделов розовая, гладкая, блестящая. Сосудистый рисунок усилен, перестроен. Единичные псевдполипозные разрастания до 0,3 см в диаметре. Контактная кровоточивость отсутствует.

С 2012 по 2015 г. на фоне терапии инфликсимабом в комбинации с иммуносупрессорами и месалазином пациент чувствовал себя удовлетворительно. Однако в декабре 2015 г. появился жидкий стул до 4–6 раз в сутки с примесью крови и слизи. Схема терапии оптимизирована за счет инфликсимаба (5 мг/кг массы тела каждые четыре недели). Несмотря на оптимизацию терапии, в течение шести месяцев сохранялся жидкий стул до четырех раз в сутки с примесью крови и слизи. Вследствие вторичной неэффективности инфликсимаба пациента перевели на другой ГИБП – препарат голимумаб. На фоне его применения зафиксирована положительная динамика – менее выраженная боль в животе, стул три-четыре раза в сутки, уменьшение примеси крови в стуле.

28 апреля 2016 г. выполнена контрольная ректосигмоколоно­скопия: слизистая оболочка прямой, сигмовидной и нисходящей кишок гиперемирована, резко отечна. Сосудистый рисунок отсутствует. В просвете гноевидная слизь и кровь. Множественные сливные язвенные дефекты полигональной формы, некоторые из них занимают 1/3 окружности кишки. Выраженная контактная кровоточивость. Просвет этих отделов сужен за счет отека. Слизистая оболочка остальных отделов толстой кишки розовая, гладкая, блестящая с умеренной гиперемией и отеком на высоте складок в восходящей кишке. Сосудистый рисунок отчетливый. Циркулярные складки слизистой средней величины. Стенки кишки эластичные. Просвет кишки не деформирован, ее тонус сохранен. Заключение: язвенный колит, тотальное поражение. Прямая, сигмовидная и нисходящая кишки – активность процесса высокая (индекс Мейо – 8 баллов). Правые отделы – эндо­скопическая ремиссия.

Гистологическое заключение: фрагменты слизистой оболочки толстой кишки с диффузной густой полиморфноклеточной инфильтрацией со значительной примесью эозинофильных гранулоцитов, полиповидной гиперплазией, нарушением гистоархитектоники кишечных крипт, очаговыми поверхностными эрозиями, формированием единичных крипт-абсцессов, лимфоидными агрегатами. Морфологическая картина соответствует язвенному колиту высокой степени активности (индекс Гебса – 4,5).

На фоне продолжавшегося лечения без существенной динамики сохранялись умеренные боли в животе перед дефекацией, жидкий стул до 4–6 раз в сутки с прожилками крови. Учитывая сохранявшуюся активность язвенного колита и неэффективность двух ингибиторов ФНО-альфа, больному предложили оперативное лечение, от которого он категорически отказался. Начата терапия ГКС 120 мг/кг внутривенно, продолжена терапия иммуносупрессорами и начата терапия третьим ГИБП – адалимумабом по схеме. На фоне терапии отмечалась слабоположительная динамика, однако сохранялись умеренные боли в животе перед дефекацией, жидкий стул до четырех-пяти раз в сутки с прожилками крови. Пациент похудел на 15 кг за год.

Ввиду сохранявшейся активности язвенного колита (рис. 1 и 2), неэффективности терапии тремя ГИБП, категорического отказа от оперативного лечения принято решение о назначении ГИБП с другим механизмом действия.

До начала терапии ведолизумабом в общеклиническом анализе крови (ОАК) выявлены лейкоциты 12,2 × 10⁹/л, палочкоядерные нейтрофилы – 14%, скорость оседания эритроцитов (СОЭ) – 25 мм/ч. Биохимический анализ крови: уровни СРБ – 101,9 мг/л, сывороточного железа – 1,6 мкм/л, ферритина – 6 мкг/л, общего белка – 58 г/л, альбумина – 28,5 г/л. Уровень фекального кальпротектина > 1800 мкг/г. 

На фоне терапии в течение двух месяцев от ее начала состояние и самочувствие пациента значительно улучшились: стул регулярный один-два раза в сутки без крови и слизи. ОАК: лейкоциты – 8,3 × 10⁹/л, палочкоядерные нейтрофилы – 3%, СОЭ – 15 мм/ч. Биохимический анализ крови: уровни СРБ – 4,9 мг/л, сывороточного железа – 17,3 мкм/л, ферритина – 44 мкг/л, общего белка – 72 г/л, альбумина – 33,5 г/л. Уровень фекального кальпротектина – 200 мкг/г. 

В июне 2017 г. выполнена контрольная колоноскопия: слизистая оболочка слепой, восходящей и поперечно-ободочной кишок, а также дистального отдела сигмовидной кишки очагово гиперемирована. Сосудистый рисунок сглажен. Складки нормальной высоты. Слизистая оболочка остальных отделов розовая, гладкая, блестящая. Сосудистый рисунок усилен, перестроен. Контактная кровоточивость отсутствует. Заключение: язвенный колит, ремиссия. Индекс Мейо – 1 балл (рис. 3).

По результатам гистологического исследования также отмечалась значительная положительная динамика: активизация пролиферативных процессов с гиперплазией эпителия и усилением образования мелких и крупных фолликулов в слизистой оболочке и подслизистом слое, увеличением количества бокаловидных клеток в эпителии слизистой оболочки кишки по сравнению с исходным уровнем. Лишь в базальных отделах слизистой оболочки сохранялись небольшие фолликулоподобные скопления лимфоцитов (рис. 4).

Пациент продолжает терапию ведолизумабом 300 мг каждые восемь недель, препаратами 5-АСК, азатиоприном.

Заключение

Приведенное клиническое наблюдение демонстрирует сложности ведения пациентов с язвенным колитом. Несмотря на полный объем медикаментозной терапии, проводимой в соответствии с рекомендуемым алгоритмом [28], пациенты утрачивают ответ на терапию ГИБП. Последующее назначение ГИБП с аналогичным механизмом действия (анти-ФНО-альфа) менее эффективно, чем первое назначение. Тем не менее у пациента с резистентностью к препаратам анти-ФНО-альфа на фоне прогрессирующего и трудно контролируемого течения заболевания ведолизумаб продемонстрировал высокую эффективность и способствовал наступлению клинико-эндоскопической ремиссии в соответствии с современной концепцией лечения до достижения цели при язвенном колите [27].

Кроме того, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что наиболее выраженный благоприятный эффект ведолизумаба наблюдается у анти-ФНО-альфа-«наивных» пациентов, что позволяет рекомендовать его в качестве первой линии биологической терапии при язвенном колите и болезни Крона умеренной и высокой активности [8, 22].