Эндоканнабиноидная система как терапевтическая мишень Диетрессы – нового препарата для лечения ожирения

Актуальность лечения ожирения, распространенность которого в наши дни приобрела характер пандемии, связана, прежде всего, с большим числом негативных последствий, к которым оно приводит [1, 2, 3]. Метаболический синдром и сахарный диабет (СД) 2 типа, артериальная гипертензия (АГ) и ишемическая болезнь сердца, синдром обструктивного апноэ и жировая болезнь печени, репродуктивные нарушения и желчнокаменная болезнь, психологическая и социальная дезадаптация – вот неполный перечень состояний, развитие которых ассоциировано с ожирением.

Создание эффективных лекарственных средств (ЛС) для борьбы с ожирением сопряжено со многими сложностями. До недавнего времени для длительной фармакотерапии ожирения были разрешены два препарата: орлистат (ингибитор кишечной липазы) и сибутрамин (препарат центрального действия, ингибирующий обратный захват моноаминов) [2]. Однако в 2010 г. компания «Эбботт» приостановила продажу оригинального препарата сибутрамин (Меридиа) в связи с рекомендациями Европейского комитета по медицинским препаратам, которые основывались на данных об увеличении сердечно-сосудистых побочных эффектов, выявленных в ходе исследования SCOUT (The Sibutramine Cardiovascular Outcome Trial) у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний [4].

В последние годы в клиническую практику внедрялись ЛС, терапевтический эффект которых при ожирении был сопряжен с воздействием на эндоканнабиноидную систему (ЭКС) [5, 6, 7, 8], которая включает ряд короткоживущих эндогенных медиаторов (производные фосфолипидов, так называемые эндоканнабиноиды) и рецепторы, которые они активируют. Обнаруженная взаимосвязь между активацией ЭКС и повышением веса была подтверждена во многих исследованиях. Употребление вкусной, высококалорийной и богатой жирами пищи ведет к гиперактивации ЭКС, увеличению аппетита и усилению липогенеза. Жирная пища, кроме того, увеличивает доступность полиненасыщенных жирных кислот для биосинтеза эндоканнабиноидов, что также приводит к гиперактивности ЭКС. Из известных к настоящему времени каннабиноидных рецепторов в развитии ожирения играют роль рецепторы 1 типа (СВ1), расположенные как центрально (в гиппокампе, базальных ганглиях, коре, мозжечке, гипоталамусе, лимбических структурах, стволе мозга), так и на периферии (в клетках жировой ткани, желудочно-кишечном тракте, скелетной мускулатуре и др.). 

Препараты – антагонисты СВ1-рецепторов были эффективны при ожирении за счет воздействия не только на центральные, но и на периферические СВ1-рецепторы. Установлено, что при блокаде СВ1-рецепторов гипоталамуса происходит снижение аппетита; в периферических тканях блокируется активация адипоцитов, тормозится липогенез и повышается уровень адипонектина, что приводит к снижению концентрации атерогенных фракций липопротеидов и уменьшению инсулинорезистентности [9]. Зарегистрированный и с успехом применявшийся во многих странах селективный антагонист СВ1-рецепторов римонабант [10, 11, 12], тем не менее, был запрещен к использованию в клинической практике. Данное решение было основано на результатах анализа всех данных, касающихся безопасности препарата, которые свидетельствовали о том, что польза от его применения не превышает риск, связанный с непредвиденным серьезным побочным действием на центральную нервную систему, включая тяжелые психические расстройства.

В 2010 г. в РФ зарегистрирован и разрешен к применению новый отечественный препарат Диетресса (РУ № ЛСР-006933/10-210710) компании ООО «НПФ “МАТЕРИА МЕДИКА ХОЛДИНГ”», созданный на основе аффинно очищенных антител к СВ1-рецептору (анти-СВ1). Результаты проведенного в 2010 г. многоцентрового двойного слепого плацебоконтролируемого рандомизированного клинического исследования (КИ), представленные ниже, внушают эндокринологам определенный оптимизм в отношении нового эффективного и, что немаловажно, безопасного препарата для лечения ожирения. Первичные критерии эффективности, которые оценивались в КИ, состояли в определении, превосходит ли терапия Диетрессой в дозе 1 таблетка 3 раза в день в течение 12 недель терапию плацебо по следующим параметрам: изменению степени выраженности чувства голода по сравнению с исходными показателями, а также по доле пациентов со снижением массы тела на 5% и более и по показателям среднего снижения массы тела (абсолютному и относительному) при лечении пациентов с ожирением 1-й и 2-й степени. Критериями безопасности были наличие и характер нежелательных явлений (НЯ) в период терапии, их связь с приемом препарата, выраженность и другие характеристики; динамика лабораторных изменений в ходе исследования.

Материал и методы исследования

В КИ, которое проводили в 10 медицинских центрах РФ, было включено 146 амбулаторных пациентов обоего пола старше 18 лет с избыточной массой тела и ожирением. В этой работе представлены данные по эффективности и безопасности препарата у 80 включенных в окончательный анализ пациентов с ожирением 1-й (ИМТ 30,0–34,9; n = 37) и 2-й (ИМТ 35,0–39,9; n = 43) степени. После подписания информированного согласия на участие в РКИ во время скрининга пациентам проводилось начальное обследование (сбор анамнеза, определение антропометрических показателей, оценка витальных функций, физикальное и лабораторное обследования), регистрировалась сопутствующая терапия. 

Пациент не включался в КИ в случае наличия у него вторичного ожирения, неконтролируемой артериальной гипертензии, новообразований, декомпенсированных заболеваний, а также заболеваний, требующих назначения препаратов, влияющих на массу тела (диуретики; гормоны; нейролептики; препараты, влияющие на пищеварение, и др.), в случае приема препаратов для снижения веса и/или участия в программе по модификации образа жизни в течение месяца, предшествующего КИ. После включения в КИ пациент рандомизировался в одну из групп: группу приема Диетрессы или плацебо по 1 таблетке 3 раза в день за 15–30 минут до приема пищи. В течение всего КИ пациент мог получать терапию сопутствующих заболеваний, за исключением препаратов, влияющих на массу тела.

Средний возраст участников КИ составил 44 года (минимальный – 22 года, максимальный – 71 год). Большинство пациентов были женщины (71 против 9 мужчин). Соотношение женщин и мужчин в группах активного препарата (38/5) и плацебо (33/4) было примерно одинаковым. Средний вес участников группы Диетрессы был 97,9 кг, группы плацебо – 97,1 кг. Средний вес мужчин был выше, чем женщин (112,8 кг против 95,6 кг). Среднее значение окружности талии у женщин было 104,3 см, у мужчин – 115,0 см; окружности бедер – 120,1 см и 120,0 см соответственно. Обе группы пациентов были сопоставимы по возрастным и основным антропометрическим характеристикам. Распределение пациентов по подгруппам в зависимости от степени ожирения и их антропометрические характеристики (табл. 1) были сопоставимы в подгруппах активного препарата и плацебо.

Давность диагностированного врачом ожирения в годах (9,2 ± 10,2 в группе Диетрессы и 8,7 ± 9,4 в группе плацебо), максимальная и минимальная масса тела после 18 лет не отличались в обеих группах. Большинство пациентов имели в роду случаи ожирения. 20% участников группы Диетрессы и 29% группы плацебо ранее лечились от ожирения или соблюдали диету; в половине случаев эти мероприятия не приводили к снижению массы тела или же она была незначительной. Из сопутствующих заболеваний более половины пациентов обеих групп имели болезни системы кровообращения (чаще АГ), 30% – болезни костно-мышечной системы, 20% – заболевания органов пищеварения, 15% – нарушенную толерантность к глюкозе/СД 2 типа. Около 30% участников курили на момент включения в КИ.

В процессе лечения пациенты наносили врачу 7 визитов в течение 12 недель, в ходе которых анализировали результаты мониторинга степени выраженности голода на основании ежедневных самооценок [13] пациента (с целью большей наглядности двухнедельные наборы самооценок были усреднены и представлены в виде средних значений, относящихся к соответствующему визиту), регистрировали динамику антропометрических показателей и витальных функций, данных врачебного осмотра, осуществляли контроль назначенной и сопутствующей терапии, оценивали безопасность проводимого лечения. 

На визитах 1 (день 0), 3 (день 28 ± 2), 5 (день 56 ± 2) и 7 (день 84 ± 2) заполняли опросники DEBQ (Голландский опросник пищевого поведения) и SF-36 (краткая версия опросника по качеству жизни); на визитах 5 и 7 проводили лабораторные исследования. На заключительном визите врач оценивал терапевтическую динамику и выраженность побочных эффектов лечения по шкале общего клинического впечатления (ШОКВ) (Clinical Global Impression Scale, CGI). Статистическая обработка данных проводилась с помощью статистического пакета SAS-9.2. Использовались методы параметрической (для непрерывных и интервальных переменных) и непараметрической (частотный анализ по категориальным переменным) статистики.

Результаты

Анализ динамики чувства голода свидетельствовал о наличии значимого эффекта препарата к окончанию периода терапии во всех подгруппах. Усредненные самооценки пациентов, лечившихся Диетрессой, были значимо ниже самооценок пациентов, получавших плацебо (рис. 1). Выраженность чувства голода среди пациентов группы активного препарата начинала снижаться уже в течение первых четырех недель лечения. Наименьшие усредненные значения зарегистрированы на 3–4-й и 5–6-й неделях терапии у пациентов с ожирением 1-й степени (16,1 ± 0,6 у.е. и 16,9 ± 0,5 у.е. соответственно), что имело значимые различия не только по сравнению с исходным уровнем чувства голода, но и при сопоставлении с показателями пациентов группы плацебо. Кроме того, самооценки выраженности чувства голода в течение дня у пациентов с ожирением 1-й степени в целом были существенно ниже, чем у пациентов с ожирением 2-й степени. 

Эти закономерности подтверждаются результатами трехфакторного анализа MANOVA (факторы «ожирение – препарат – визит»). Так, при анализе каждого из измерений в течение дня были получены значимые эффекты по всем трем исследуемым факторам, а также для взаимодействия факторов «ожирение – препарат»1. В частности, из таблицы 2 видно, что превосходство результатов в подгруппе Диетрессы обеспечивалось при утренних оценках за счет значимых различий в подгруппе ожирения 1-й степени, в то время как разница в подгруппе ожирения 2-й степени была незначимой. Во время вечернего измерения подгруппа ожирения 1-й степени показала достоверное превосходство оценок в подгруппе Диетрессы.

Максимальные абсолютные цифры снижения чувства голода на фоне лечения Диетрессой отмечены у пациентов с ожирением 2-й степени в вечернее время, когда исходно была зарегистрирована наибольшая его степень (при сопоставлении усредненных оценок вечером с показателями в утренние и дневные часы, а также с другими подгруппами). У пациентов подгруппы плацебо с той же степенью ожирения первоначальное незначительное снижение голода нивелировалось последующим его нарастанием; в конце трех месяцев наблюдения исходные и конечные значения уровня голода у пациентов контрольной группы были сходными, что подтверждало известный эффект плацебо (при использовании его у больных с ожирением).

Данные анализа усредненных самооценок легкости следования рекомендованной врачом диете, представленные на рисунке 2, показывают значимое, по сравнению с исходными показателями, снижение в обеих подгруппах (ожирение 1-й и ожирение 2-й степени), подтверждающее, что прием Диетрессы позволял пациентам следовать рекомендациям врача, избегая употребления излишних объемов высококалорийной пищи.

Оценка эффективности препарата по доле пациентов со снижением массы тела на 5% и более показала, что среди пациентов с ожирением 1-й степени, лечившихся Диетрессой, доля похудевших через 10 недель лечения составила 41%, а через 12 недель – 47% (рис. 3), что достоверно отличалось от доли пациентов группы плацебо (10% и 15% соответственно; p < 0,05 в каждом из этих случаев). Среди пациентов с ожирением 2-й степени доля пациентов, похудевших на 5% и более, в группе Диетрессы была выше в течение всего периода наблюдения, однако не достигла достоверных отличий от группы плацебо к концу 12 недель лечения (рис. 4). Тем не менее доля пациентов с ожирением 1-й и 2-й степени, которые получали курс лечения Диетрессой и снизили свой вес на 5% и более, составила 35%2 по сравнению с 19% участников исследования, принимавших плацебо (рис. 5).

Анализ динамики абсолютного и относительного снижения массы тела в течение 12 недель лечения показал ожидаемые результаты: вес пациентов снижался в обеих группах (табл. 3, 4). Однако темпы снижения массы тела и их абсолютные значения различались в подгруппах в зависимости от принимаемого препарата и степени ожирения. Среди пациентов с ожирением 1-й степени прием активного препарата приводил к значимой потере килограммов к концу второго месяца лечения. Достигнутый эффект у них нарастал в течение третьего месяца терапии и превосходил результаты, которые зафиксированы у пациентов, принимавших плацебо (-3,8 ± 1,0 кг против -1,8 ± 0,6 кг). Однако снижение массы тела в абсолютных значениях не имело значимых различий в обеих подгруппах.

Наиболее быстро и максимально среди всех изучаемых групп худели пациенты с ожирением 2-й степени. Значимое, по сравнению с исходным, снижение массы тела в подгруппе ожирения 2-й степени, зарегистрированное уже на 4-й неделе, продолжалось в последующие 8 недель терапии, однако разница между абсолютным снижением массы тела в группах активного препарата и плацебо не была значимой. Тем не менее трехфакторный дисперсионный анализ (ANOVA) выявил наличие двух главных эффектов и одно близкое к значимому взаимодействие: значимыми оказались следующие факторы:

1. «визит» (7 уровней) (F(6/762) = 85,5; p < 0,0001); 
2. «ожирение» (3 уровня) (F(2/127) = 8,4; p < 0,0004); 
3. взаимодействие «визит – ожирение – препарат» (F(12/762) = 2,23; p = 0,063). 

Интерпретация результатов следующая. По фактору «визит» мы видим монотонное уменьшение средних значений, что и подтверждалось значимостью различий между конечными и начальным (то есть нулевым) уровнями в потере веса. Фактор «ожирение» оказался значимым, поскольку, как показал пост-хок-анализ, потери веса в подгруппе ожирения 2-й степени оказались достоверно большими, чем в группе ожирения 1-й степени. Фактор «препарат» с двумя уровнями (Диетресса/плацебо) в целом оказался недостоверным. Однако в группе с ожирением 1-й степени разница была в пользу подгруппы Диетрессы, а усреднение с двумя другими степенями привело к показателям у подгруппы Диетрессы, близким к показателям плацебо. В этом плане ожидаемым оказалось значимое взаимодействие факторов «визит – ожирение – препарат». Пост-хок-анализ выявил значимое различие между показателями Диетрессы и плацебо в группе пациентов с ожирением 1-й степени на двух последних визитах.

В таблицах 5 и 6 представлены усредненные данные измерений окружности талии (ОТ) и бедер (ОБ) у пациентов в зависимости от степени ожирения. Показатели каждой из двух окружностей тела, а также их соотношение (ОТ/ОБ) имели хорошо выраженную динамику уменьшения от начала исследований к их концу. В каждой из подгрупп пациентов отмечено значимое уменьшение показателей к концу исследования, при этом самые ранние значимые изменения начинали наблюдаться с 4–6-й недели. Двухфакторный дисперсионный анализ, проведенный отдельно с каждой из групп ожирения и по каждому измерению, а также соотношению ОТ/ОБ, выявил значимость фактора «визит», но не выявил целенаправленных значимых различий между подгруппами Диетрессы и плацебо.

Анализ типов пищевого поведения показал, что исходные оценки каждого из доменов у пациентов обеих групп превышали средние значения, что позволяло констатировать имеющиеся у них нарушения в пищевом поведении. Последующий мониторинг в ходе лечения с оценкой результатов через 4 и 8 недель лечения, хотя и показал некоторое уменьшение баллов, тем не менее не выявил значимых различий в ограничительном и эмоциогенном поведении у пациентов обеих групп ни по сравнению с исходным состоянием, ни в зависимости от проводимой терапии. Наиболее «лабильным» у пациентов с ожирением оказалось экстернальное поведение, при котором желание поесть стимулируется не реальным чувством голода, а внешним видом еды, ее запахом, текстурой либо видом других людей, принимающих пищу. 

Снижение баллов в динамике наблюдения было отмечено у пациентов обеих групп и в обеих подгруппах в зависимости от ИМТ. Однако значимое различие эффективности терапии Диетрессой (2,9 баллов на 12-й неделе наблюдения против 3,3 баллов группы плацебо) зарегистрировано у пациентов с ожирением 1-й степени (рис. 6). Двухфакторный дисперсионный анализ (факторы «визит» и «препарат»), проведенный для каждой из подгрупп ожирения, подтверждает это заключение. Так, если фактор «визит» был значимым для каждой из подгрупп (что видно из графиков, которые отражают монотонное понижение оценок от начала к концу курса лечения), то фактор «препарат» оказался значимым только в подгруппе с 1-й степенью ожирения (F(1/31) = 7,84; p < 0,01).

Изучение качества жизни участников исследования с оценкой ментальной и физической составляющих здоровья (SF-36) по сравнению с исходным состоянием за 12 недель лечения не выявило значимых различий в самооценках между двумя группами пациентов, несмотря на слабое общее превосходство в группе Диетрессы в оценках физического здоровья. Ментальная составляющая, по мнению пациентов, в ходе наблюдения не зависела от терапии.

Анализ терапевтической динамики и выраженности побочных эффектов лечения к концу периода терапии на основании баллов ШОКВ – «тяжесть заболевания» (CGI-S) – также не выявил значимых различий в оценках в целом между двумя группами, однако показал преобладание более высоких (положительных) оценок в группе Диетрессы. Итоговые оценки по двум субшкалам в зависимости от ИМТ свидетельствовали о том, что 60% пациентов с ожирением 1-й степени, имевших выраженный терапевтический эффект, составляли пациенты, принимавшие Диетрессу. С другой стороны, среди пациентов с отсутствием терапевтического эффекта было более 70% пациентов, получавших плацебо. Эти результаты вполне согласуются с объективными показателями эффективности Диетрессы. Именно среди участников подгруппы ожирения 1-й степени была максимальная доля пациентов, которые в результате 12-недельного курса терапии снизили свой вес на 5% и более. В подгруппе пациентов с ожирением 2-й степени высокие оценки эффективности лечения получили также более 60% участников, однако по результатам анализа с использованием критерия χ2 эти цифры не имели статистической значимости.

В течение всего периода лечения отмечалась хорошая переносимость Диетрессы. В ходе исследования было зарегистрировано 28 случаев НЯ у 19 пациентов, в том числе 12 НЯ у 6 пациентов группы активного препарата и 16 НЯ у 11 пациентов группы плацебо. Связь НЯ с приемом Диетрессы была указана как «возможная» только в одном случае; остальные 11 случаев «не имели связи» с проводимой терапией. В группе плацебо в 7 случаях связь была указана как «возможная» или «маловероятно связанная» с проводимой терапией. Ни в одном случае пациенты не были исключены из исследования по причине развития НЯ.

Мониторинг лабораторных показателей, проведенный в ходе исследования, показал, что лечение Диетрессой в дозе 1 таблетка 3 раза в день в течение 12 недель сопровождалось нормализующим влиянием на липидный спектр у пациентов с ожирением 1-й и 2-й степени, которое подтверждалось значимым снижением гиперхолестеринемии, уровня триглицеридов и липопротеинов низкой плотности. Данная характеристика препарата Диетресса нуждается в дополнительном изучении. Негативных лабораторных сдвигов в процессе лечения зафиксировано не было.

Заключение и обсуждение

В ходе проведенного исследования была продемонстрирована эффективность препарата Диетресса в лечении пациентов с ожирением по сравнению с плацебо. Главный вывод КИ – препарат эффективно снижает чувство голода, а также приводит к значимому относительно исходного уровня снижению массы тела у всех пациентов с ожирением 1-й и 2-й степени. Кроме того, применение препарата в дозе 1 таблетка 3 раза в день не только эффективно, но и безопасно.

На основании динамики выраженности чувства голода среди пациентов, получавших Диетрессу, можно говорить о том, что эффект препарата становился значимым уже в течение первых четырех недель лечения. Несмотря на некоторые различия в выраженности эффекта в зависимости от времени суток и степени ожирения, достигнутое под влиянием ЛС снижение чувства голода стойко сохранялось на протяжении всего периода терапии у всех пациентов с ожирением 1-й и 2-й степени.

Представленные данные позволяют заключить, что 12-недельный курс лечения приводил к снижению веса на 5% и более у 35% пациентов с ожирением 1-й и 2-й степени. Максимально выраженный эффект был зарегистрирован у пациентов с ожирением 1-й степени. Препарат также продемонстрировал свою эффективность в течение 3-месячного курса у пациентов с ожирением 2-й степени. Однако, возможно, для данной категории пациентов продолжительность терапии и доза препарата были недостаточны, поскольку пациенты с ожирением 2-й степени нуждаются в более длительном лечении – в течение 6–12 месяцев и даже более.

Очевидно: положительные эффекты Диетрессы являются следствием воздействия анти-СВ1 на центральные нервные механизмы активации ЭКС, участвующие в развитии ожирения. Безусловно, играет роль и влияние Диетрессы на СВ1-рецепторы, представленные в периферических тканях, вовлеченных в гормональный/метаболический контроль, включая жировую ткань, печень, скелетную мускулатуру и эндокринную ткань поджелудочной железы [15, 16]. Известно, что подавление периферических СВ1-рецеторов в адипоцитах ведет к повышению экспрессии и освобождению адипонектина, повышающего энергозатраты вследствие стимуляции β-окисления жирных кислот [9]. 

Блокада СВ1-рецепторов также способствует активации митохондриального биогенеза за счет увеличения экспрессии конститутивной NO-синтазы в адипоцитах белой жировой ткани [17]. Кроме того, прием Диетрессы эффективно воздействует на экстернальный тип пищевого поведения у лиц с ожирением, существенно понижая внешнюю стимуляцию принятия пищи пациентом по сравнению с плацебо. Модификация функциональной активности ЭКС под влиянием Диетрессы за счет воздействия как на центральные, так и на периферические СВ1-рецепторы оказывает регулирующее влияние на энергетический и субстратный обмен, а также пищевое поведение, способствуя снижению массы тела у пациентов с ожирением.

Представляют определенный интерес данные лабораторного мониторинга, проведенного с целью оценки безопасности терапии. В ходе исследования было выявлено позитивное воздействие Диетрессы на липидный профиль пациентов, в том числе уровень триглицеридов (ТГ). В настоящее время установлено, что гиперактивация ЭКС при ожирении, индуцированная блокадой моноглицеридлипазы, ведет к увеличению в плазме крови апоЕ-триглицеридов вследствие СВ1-опосредованного снижения клиренса ТГ без изменения их секреции [18]. Возможные липидкорригирующие эффекты Диетрессы заслуживают дополнительного изучения.

Таким образом, терапевтическая схема применения Диетрессы в дозе 1 таблетка 3 раза в день в течение 12 недель может быть рекомендована для лечения пациентов с ожирением 1-й степени. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о необходимости продолжения изучения приема Диетрессы в дозе 1 таблетка 3 раза в день более длительным курсом, а также возможности использования бόльших суточных доз у пациентов с ожирением 2-й степени.