Испытанная временем эффективная и безопасная терапия ожирения Ксеникалом. Оригинальный препарат и дженерики Ксеникала – «близнецы» или «двойняшки»?

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в мире насчитывается более четверти миллиарда больных ожирением, и эта цифра неуклонно растет. Все больше детей в мире страдают ожирением. Например, в Греции 11% подростков и юношей имеют индекс массы тела (ИМТ) более 30 кг/м2. Однако высокая распространенность избыточного веса предопределена самой эволюцией. В ходе эволюции сложился экономный обмен веществ, при котором организм накапливает жиры как концентрированный запас энергии на длительное время. В США ожирение считается второй после курения потенциально устранимой причиной смерти.

Ожирение, будучи хроническим заболеванием, представляет серьезную угрозу для здоровья и сопровождается развитием таких тяжелых заболеваний, как сахарный диабет 2 типа, артериальная гипертония, ИБС, инфаркт миокарда, рак толстой и прямой кишки, а у женщин – рак шейки матки, яичников, молочных желез. Ожирение – основная причина ограниченной подвижности и трудоспособности людей. Это обусловлено увеличением нагрузки на опорные суставы, поражением суставов позвоночника и нижних конечностей, варикозным расширением вен. Ожирение приводит и к нарушению функции дыхания, потому что тяжелая грудная стенка ограничивает амплитуду дыхательных движений, а накопившийся в брюшной полости жир ограничивает подвижность диафрагмы, что вызывает одышку при умеренной физической нагрузке – самая частая жалоба тучных людей.

Кроме перечисленных медицинских аспектов, следует упомянуть и индивидуальные «неудобства», которые резко снижают качество жизни людей. Это потливость, храп, запоры, неприятный внешний вид, предубеждение об изоляции в обществе, снижение доходов из-за раннего выхода на пенсию, ограничение продвижения по службе. Ожирение является тяжелым экономическим бременем для государства, поскольку, с одной стороны, в развитых странах на ожирение приходится 8–10% годовых затрат на здравоохранение в целом, а с другой стороны, ожирение приводит к удорожанию лечения практически всех заболеваний. Роль ожирения как фактора риска в развитии синдрома склерокистозных яичников (СКЯ) уже не вызывает сомнений. Особенно это проявляется при избыточном накоплении жира в области передней брюшной стенки и брюшной полости (висцеральный жир), так как при таком распределении жировой ткани наблюдается выраженное снижение чувствительности периферических тканей к инсулину (инсулинорезистентность).

Особенность висцерального жира заключается в том, что в нем очень активно протекают метаболические процессы. Это обусловлено высокой плотностью рецепторов к катехоламинам, СТГ, половым стероидам, тироидным гормонам и низким содержанием рецепторов к инсулину. Незначительное влияние инсулина в абдоминальной жировой ткани способствует повышенной продукции свободных жирных кислот. В связи с этим повышенное накопление именно абдоминального жира является фактором высокого риска развития сахарного диабета или нарушения толерантности к глюкозе, гиперинсулинемии, артериальной гипертонии, онкологических заболеваний, артритов, синдрома СКЯ и многих других патологических состояний. Кроме того, при ожирении у женщин повышается продукция мужских половых гормонов яичниками и корой надпочечников. Следствием этих эндокринно-гормональных нарушений является развитие гирсутизма и нарушения менструальной функции у женщин.

Внимание эндокринологов, гинекологов, кардиологов и других специалистов привлекает метаболический синдром, что обусловлено открытиями тонких молекулярных механизмов взаимодействия инсулина и других факторов в различных тканях-мишенях. G.M. Reaven связывает развитие клинических признаков этого синдрома с инсулинорезистентностью, поэтому многие авторы предлагают это состояние называть синдромом инсулинорезистентности. Клиническим признаком инсулинорезистентности принято считать абдоминальный тип ожирения, при котором окружность талии у мужчин превышает 94 см, а у женщин – 80 см.

Ожирение является результатом нарушения энергетического баланса. Уравнение энергетического баланса возможно в том случае, если количество потребляемой пищи полностью покрывает потребность организма в расходе энергии. Ожирение развивается при увеличении потребления пищи и снижении расхода энергии. Нередко произносимое тучными людьми утверждение: «Я мало ем, но прибавляю в весе», – не выдерживает критики. Если человек мало ест, но прибавляет в весе, это значит: у него снижены энергозатраты, следовательно, необходимо увеличить физические нагрузки, либо он ест очень калорийную пищу. Жирная пища является высококалорийной. Растительный жир имеет такую же калорийность, как и животный. Алкоголь – высококалорийный продукт и в этом плане уступает лишь жирам. К высококалорийным продуктам относятся и углеводы, особенно легкоусвояемые (сахар, сладости, кондитерские изделия).

По классификации ВОЗ нормальный диапазон веса, выраженный в ИМТ, колеблется в пределах 18,5–24,9 кг/м2. ИМТ в пределах 25–29,9 кг/м2 расценивается как избыточный вес (предожирение), а более 30 кг/м2 – как ожирение. ИМТ 40 кг/м2 и более свидетельствует о наличии патологического (морбидного) ожирения. Как было отмечено выше, в основе ожирения лежит взаимодействие предрасполагающих генов и внешних факторов, которые следует учитывать при лечении пациентов. Однако воздействие на генетический дефект – дело отдаленного будущего, и в настоящее время основное внимание клиницисты уделяют внешним факторам, к которым относятся:

• состав диеты;
• потребление пищи;
• уровень физической активности.

При сбалансированном питании доля белков в суточном рационе человека должна составлять 15%, жиров – 30%, углеводов – 55%. Высокое содержание жиров в пище способствует прибавке массы тела, поскольку энергетическая ценность жира в 2 раза превосходит таковую белков и углеводов. Люди склонны к перееданию жирной пищи. Следует учитывать, что жиры обладают низкой способностью подавлять аппетит, в отличие от углеводов и белков. Даже незначительное снижение веса имеет благоприятные последствия для тучных людей. Достаточно снизить массу тела всего лишь на 5–10% от исходной величины веса, чтобы снизить риск сердечно-сосудистой патологии, снизить или нормализовать артериальное давление при гипертонии, снизить уровень глюкозы крови при наличии сахарного диабета, уменьшить опасность остановки дыхания во сне, нормализовать показатели жиров крови, уменьшить симптомы поражений суставов, снизить смертность на 20%, нормализовать функциональное состояние женских половых органов, повысить половую потенцию мужчин. В лечении избыточной массы тела и ожирения используются следующие основные подходы:

• подбор адекватной диеты;
• поощрение физических нагрузок;
• модификация поведения;
• психологическая и социальная поддержка;
• фармакотерапия;
• хирургическое лечение.

Результаты экспериментальных работ позволяют понять механизмы улучшения обмена углеводов, жиров, показателей артериального давления при снижении веса всего лишь на 5–10% от исходной массы тела. Достаточно сказать, что снижение массы тела на каждый килограмм у лиц с ожирением без диабета уменьшает риск его развития на 30%. Рекомендации по изменению образа жизни должны учитывать индивидуальный расчет диеты, исключение курения, ограниченное потребление алкоголя, расширение физических нагрузок, культурные и национальные устои. В любом случае диета должна быть физиологической, но низкокалорийной. В рационе больных должны преобладать продукты, богатые растительной клетчаткой, предупреждающей быстрый подъем гликемии после принятия пищи и способствующей нормальному функционированию кишечника. Из диеты должны быть исключены легкоусвояемые углеводы, ограничены жиры как животного, так и растительного происхождения. Полезны нежирные сорта рыбы (судак, хек, треска, минтай, тунец, ледяная рыба и др.). Питание должно быть с дефицитом калорийности рациона на 500–1000 ккал (в среднем 600 ккал) в сутки от исходного для достижения снижения веса на 0,5–1 кг в неделю. Это позволяет уменьшить общую массу тела за 3–12 месяцев в среднем на 8%.

Ежедневные физические упражнения должны осуществляться в обязательном порядке. Снижению степени инсулинорезистентности способствуют похудение, повышение физической активности и восполнение недостаточности магния в диете. Нередко с целью снижения веса больные употребляют мочегонные препараты либо лекарства с антиминералокортикоидным эффектом, слабительные и психостимуляторы, провоцируют рвоту после приема пищи. Особенно опасно такое явление, как ограничение в приеме жидкостей. В подобных ситуациях снижение веса обусловлено обезвоживанием, но не истинным уменьшением жировой массы. Наоборот, дегидратация адипоцитов затрудняет окислительные процессы в жировой ткани и уменьшение ее массы.

Следует избегать сомнительных предложений типа: «гарантируем быстрое похудение» или «потеря веса на 10 кг за неделю». Опыт показывает, что на подобную «рекламу» чаще всего падки молодые женщины с лабильной психикой на фоне незначительного превышения нормального индекса массы тела. Будучи жертвами недобросовестной рекламы «чудодейственных» средств и многочисленных пищевых добавок, они не осознают, что действие этих «препаратов», прежде всего, основано на их слабительном и мочегонном эффекте.

К сожалению, большинству пациентов с ожирением не удается сохранить полученный результат в течение длительного времени. Так, среди пациентов, снизивших вес с помощью диеты и физических нагрузок, около двух третей вновь набирают его в течение года и большинство – в последующие 5 лет жизни [1]. В тех случаях, когда диета и физическая активность не обеспечивают желаемого снижения массы тела и/или не позволяют длительное время удерживать ее на достигнутом уровне, применяется фармакотерапия ожирения. Фармакотерапия ожирения используется в качестве дополнения к немедикаментозным методам [2]. Медикаментозная терапия проводится пациентам с ИМТ ≥ 30 кг/м2, а также имеющим ИМТ ≥ 27 кг/м2 в случае наличия связанных с ожирением патологических состояний и факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний [3, 4].

Фармакотерапия позволяет повысить приверженность пациентов немедикаментозному лечению и достигнуть более эффективного снижения массы тела и его поддержания в течение длительного периода. Лекарственные препараты, используемые в лечении ожирения, должны не только снижать массу тела, но и препятствовать развитию и прогрессированию заболеваний, ассоциированных с ожирением (ИБС, артериальная гипертензия) [1, 4]. В связи с этим наибольший интерес вызывают препараты, фармакологическое действие которых направлено не только на снижение массы тела, но и на коррекцию гормонально-метаболических нарушений и сопутствующих ожирению патологических состояний.

В фармакотерапии ожирения широко применяется Ксеникал (орлистат) – препарат периферического действия, не обладающий системными эффектами [5, 6]. Фармакологическое действие Ксеникала обусловлено способностью препарата ковалентно связываться с активным центром липаз желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в дальнейшем инактивируя его. Липазы ЖКТ являются основными ферментами, контролирующими гидролиз пищевых триглицеридов до моноглицеридов и жирных кислот. Ингибируя липазы ЖКТ, препарат препятствует расщеплению и последующему всасыванию около 30% пищевых жиров. Подобный механизм вызывает хронический дефицит энергии, что при длительном приеме способствует снижению массы тела. 

Ксеникал назначается по 120 мг 3 раза в день во время или в течение часа после еды при условии наличия жиров в пище. Показано, что в комбинации с умеренно низкокалорийной диетой Ксеникал значительно уменьшает массу тела и предупреждает ее повторную прибавку, улучшает течение сопутствующих ожирению заболеваний и повышает качество жизни [7, 8] (рис. 1, 2). Это позволяет рекомендовать применение препарата для долгосрочного контроля веса у больных ожирением. Противопоказаниями к применению орлистата являются синдром мальабсорбции, холестаз, гиперчувствительность к препарату или его компонентам.

Детальное изучение клинической эффективности Ксеникала в многочисленных исследованиях определило новые возможности в лечении больных ожирением [7, 9, 10]. Недавно в Германии завершилось крупное исследование XXL (Xenical ExtraLarge Study), которое включало 15 549 тучных пациентов (средний возраст 48 лет) с рядом сопутствующих заболеваний (около половины имели 2–3, треть пациентов – 3 и более коморбидных ожирению заболевания) [6]. Так, артериальная гипертензия имела место у 41%, дислипидемия – у 34% и СД 2 типа – у 16% пациентов. Большинство пациентов (15 201 человек) наблюдались в амбулаторных условиях терапевтами, 348 пациентов – врачами стационаров. Длительность терапии Ксеникалом составила в среднем 7,1 месяца. Большинство пациентов ранее предпринимали попытки снизить массу тела, однако менее 10% из них смогли достигнуть 5%-ного снижения массы тела и в дальнейшем сумели его сохранить. Оказалось, что в конце исследования среднее снижение массы тела составило 10,7%, ИМТ – 3,76 кг/м2. 87% пациентов потеряли более 5%, а 51% пациентов – более 10% от исходной массы тела.

Основным выводом исследования, имеющим большое клиническое значение, является перспектива новой комплексной стратегии управления ожирением. Важным практическим результатом исследования явилось изменение терапии ассоциированных с ожирением состояний, включая прекращение или сокращение приема некоторых препаратов у больных с ожирением, получавших Ксеникал. Так, 18% пациентов с АГ и 31% пациентов с дислипидемией прекратили прием соответственно антигипертензивных и гиполипидемических препаратов. Кроме того, у 8% пациентов с АГ и 15% с дислипидемией была снижена суточная доза препаратов. Среди больных с СД 2 типа у 16% была отменена сахароснижающая терапия, а у 18% больных уменьшена суточная доза пероральных сахаро-снижающих препаратов (ПССП). Приблизительно один из шести пациентов с ожирением, имеющих АГ или СД 2 типа, прекратил прием антигипертензивных или сахароснижающих препаратов соответственно. Среди пациентов с ожирением и дислипидемией у одного из трех была прекращена гиполипидемическая терапия.

В ряде работ оценивалась клиническая эффективность и переносимость Ксеникала у больных с метаболическим синдромом. M.M. Pinkston и соавт. (2006) изучали эффекты Ксеникала и модификации образа жизни (в сравнении только с модификацией образа жизни) у 107 женщин с МС (возраст 21–65 лет) [9]. Через год наблюдения в группе больных МС, получавших Ксеникал, снижение массы тела и ИМТ составило соответственно 9,3 ± 7,5 кг и 3,1 ± 3,9 кг/м2, в то время как в другой группе лишь 0,2 ± 3,1 кг и 0,1 ± 1,2 кг/м2. В другом исследовании изучали эффекты терапии Ксеникалом, оценивая 10-летний риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) согласно Фрамингемской шкале у 181 пациента с МС [10]. К концу 36-й недели терапии Ксеникалом ИМТ снизился с 35,0 ± 4,2 до 32,6 ± 4,5 кг/м2, объем талии – с 108,1 ± 10,1 см до 100,5 ± 11,1 см. Снижение массы тела более 5% было достигнуто у 64,6% больных. Среди пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ) у 38 из 53 пациентов (71,7%) наблюдалось улучшение толерантности к глюкозе. К концу исследования 49,2% пациентов переместились в более низкую категорию риска ССЗ по Фрамингемской шкале. Это и ряд других исследований показали возможность применения Ксеникала у больных с ожирением, в том числе с НТГ и СД 2 типа, с целью профилактики сосудистых осложнений.

Еще одним принципиальным моментом является позитивное влияние Ксеникала на метаболические показатели компенсации СД 2 типа у тучных больных. В мультицентровом рандомизированном двойном слепом исследовании M. Hanefeld и соавт. участвовали 368 пациентов с СД 2 типа (ИМТ > 28 кг/м2, HbA1с 6,5–11%) [11]. Через 1 год наблюдения снижение массы тела более 5% было достигнуто у 51,5% больных, получавших Ксеникал и ПССП, и у 31,6% пациентов, получавших ПССП и плацебо. У пациентов, получавших Ксеникал, наблюдалось достоверное улучшение целевых показателей компенсации СД 2 типа по сравнению с пациентами, находившимися только на терапии ПССП: HbA1c (-0,9% против -0,4%; p < 0,001), тощаковой гликемии (-1,6 против -0,7 ммоль/л; p = 0,004), постпрандиальной гликемии (-1,8 против -0,5 ммоль/л; p = 0,003). В прогностическом плане крайне важно подчеркнуть воздействие терапии Ксеникалом на показатели постпрандиальной гликемии – доказанного фактора риска сосудистых осложнений.

R. Rowe и соавт. изучали клиническую эффективность Ксеникала у 100 больных с СД (91% с СД 2 типа) [12]. Через 6 месяцев масса тела снизилась на 7,1 кг, уровень HbA1c – на 0,62%. В начале исследования 50 больных СД 2 типа получали инсулинотерапию, к концу исследования – 47 больных. Лечение Ксеникалом позволило снизить суточную дозу инсулина у больных с 130 ЕД до 90 ЕД. Среди 44,4% больных СД 2 типа, получавших ПССП, была также уменьшена суточная доза препаратов. Важно, что к концу исследования улучшилась чувствительность к инсулину (исходно – 1,24 ЕД/кг; через 6 мес. – 0,90 ЕД/ кг; p < 0,001). Следовательно, снижение массы тела на фоне терапии Ксеникалом у больных с ожирением, в том числе с НТГ и СД, сопровождается улучшением метаболического профиля, гемодинамических показателей при хорошей переносимости препарата. И, наконец, самое главное, фармакотерапия Ксеникалом снижает кардиоваскулярные риски и улучшает течение коморбидных заболеваний, а также сопровождается изменением терапии сопутствующих заболеваний – уменьшением числа препаратов, а в ряде случаев их полной отменой.

Существенно пополнились наши представления о профилактических аспектах фармакотерапии Ксеникалом. Хорошо известно, что поддержание нормальной массы тела является наилучшей стратегией профилактики СД 2 типа. В рамках исследования XENDOC было обследовано 3304 пациента с ожирением, которые были рандомизированы в группы приема Ксеникала и плацебо [13]. Спустя 4 года относительный риск развития СД 2 типа в группе пациентов, принимавших Ксеникал, был снижен на 37% в сравнении с группой плацебо. Полученные данные демонстрируют долгосрочные эффекты препарата, связанные со снижением потенциально высокого риска развития СД 2 типа у больных с ожирением и НТГ.

В заключение следует отметить, что ожирение является широко распространенным хроническим заболеванием, имеющим серьезные медицинские последствия. Фармакотерапия ожирения должна рассматриваться в качестве дополнения к немедикаментозным методам лечения этого заболевания, базирующимся на изменении образа жизни. Исходя из обсуждения метаболических и гемодинамических эффектов препарата Ксеникал, следует рекомендовать его широкое использование в клинической практике, в том числе у больных ожирением с НТГ, СД 2 типа и артериальной гипертензией. Лечение Ксеникалом позволит не только улучшить качество и продолжительность жизни пациентов, но и существенно снизить заболеваемость и смертность от осложнений ожирения, а в ряде случаев устранить полипрагмазию, нередко имеющую место у больных с ожирением. 

Представленные результаты клинических исследований касаются лишь оригинального препарата орлистата – Ксеникала. Оригинальным называется лекарственный препарат, ранее не известный и впервые выпущенный на рынок фирмой-разработчиком или патентодержателем, прошедший полный цикл доклинических и клинических исследований, защищенный патентом на срок до 20 лет [14]. Учитывая низкую стоимость дженериков, обусловленную малыми затратами фирмы-производителя, для пациентов, да и врачей назначение дженериков становится привлекательным. Однако следует задаваться вопросом: «Дженерик – это точная копия оригинального препарата или нет?» Никто не отрицает тот факт, что дженерик является биоэквивалентной копией оригинального препарата, но существует и понятие терапевтической эквивалентности – наиболее важной составляющей проблемы. По мнению A. Schneider, L.A. Wessjohann (2009), актуальной задачей аналитической химии как раз и является сравнение профилей примесей оригинального препарата и дженерика. 

Причиной повышенного внимания к исследованиям такого рода является все большее число случаев, когда различие в составе примесей оригинала и дженерика сказывается на терапевтических свойствах препарата. A. Schneider и L.A. Wessjohann [15] провели исследование профилей примесей оригинального препарата (Xenical, F. Hoffmann-La Roche Ltd., Швейцария) и двух дженериков (CobeseTM, Ranbaxy Laboratories Limited, Индия и Orsoten, KRKA, Россия – Словения) методом высокоэффективной жидкостной хроматографии в сочетании с тандемной масс-спектрометрией (ВЭЖХ-МС/МС). Извлечение примесей проводили, растворяя навеску в этаноле. Данное исследование показало, что профили примесей Кобеса и Орсотена близки между собой и сильно отличаются от Ксеникала. Если для Ксеникала было зарегистрировано всего лишь 3 примеси, то для Кобеса – 14, а для Орсотена – 13 примесей. Даже незначительное отличие от оригинального препарата существенно изменяет фармакокинетику, биодоступность, безопасность препарата и может вызвать аллергические реакции и интоксикацию.

Экономическая целесообразность применения дженериков также является спорной. Относительно низкая стоимость дженериков, их основное и, скорее, единственное преимущество перед оригинальными средствами, рассматриваемое в отрыве от их качества (включая эффективность и безопасность), может обернуться на практике более высокой стоимостью лечения. Помимо медицинских последствий, сопряженных с приемом препарата, существуют также финансовые потери, когда в случае ухудшения состояния больного приходится увеличивать объем медикаментозного и немедикаментозного вмешательства [14]. В 2003 г. A. Maetzel и соавт. [16] предприняли исследование, целью которого являлось определение экономической эффективности Ксеникала как дополнения к стандартной сахароснижающей терапии по сравнению с только стандартным лечением (контрольная группа) у пациентов c СД 2 типа с избыточной массой тела и ожирением. 

Результаты продемонстрировали, что на фоне приема Ксеникала снизились дозы сахароснижающих препаратов, а у 15% они были отменены, также удалось уменьшить дозы гиполипидемических и антигипертензивных препаратов, у части пациентов – с полной отменой. Исследование показало высокую экономическую целесообразность использования Ксеникала у больных с ожирением, сахарным диабетом 2 типа, у лиц с дислипидемией и гипертонией на фоне избыточной массы тела или ожирением. Предполагаемыми механизмами независимого от изменения массы тела положительного влияния Ксеникала в дозе 120 мг на контроль гликемии могут быть следующие:

• улучшение чувствительности к инсулину;
• снижение всасывания жира, поступающего с пищей;
• снижение постпрандиальных НЭЖК плазмы;
• стимулирование секреции ГПП-1.