Эндометриоз: гормональная терапия с позиций патогенеза

По мнению отечественных и зарубежных авторов, наружный генитальный эндометриоз относится к наиболее распространенным гинекологическим заболеваниям. Оценить его истинную частоту невозможно, поскольку вопросы нехирургической верификации диагноза остаются открытыми [1], а клиническая значимость неинвазивных маркеров, например Са-125, согласно данным Кохрановского исследования, до конца не установлена [2]. Кроме того, не изучены полностью этиология и патогенез заболевания [3]. Между тем очевидно, что эндометриоз развивается в условиях повышенной способности эктопических клеток к выживанию и неспособности тканей, подвергшихся инвазии, обеспечить уничтожение этих клеток [4].

Единственным радикальным способом лечения эндометриоза можно считать удаление не только эндометриоидных гетеротопий, но и самого эндометрия как потенциального источника рецидивов. Не случайно эндометриоз является третьей по распространенности причиной гистерэктомии [5]. Все остальные методы лечения – оперативные и консервативные – обеспечивают временный эффект и требуют индивидуального подхода [4].

Основной целью органосохраняющего хирургического лечения эндометриоза является как удаление (механическое или с помощью лазера, ультразвука, крио- и электровоздействия и др.) морфологического субстрата эндометриоза, так и восстановление фертильности (при нарушении репродуктивной функции, вызванном гетеротопическим разрастанием эндометриоидной ткани на яичниках, брюшине, органах малого таза, крестцово-маточных связках). Лапароскопический метод с использованием современных технологий (лазерных, электрических и ультразвуковых) позволяет проводить полное иссечение всех очагов эндометриоза [6].

При полном удалении эндометриоидных гетеротопий (в частности, эндометриоидной кисты яичника, очагов на брюшине малого таза, крестцово-маточных связках) можно ограничиться хирургическим лечением [1]. Хирургическое лечение пациенток репродуктивного возраста с эндометриозом необходимо проводить с максимальным сохранением овариального резерва [7].

Несмотря на то что целесообразность подготовки больных эндометриозом к оперативному лечению подвергается сомнению рядом авторов [8], общепризнанным считается современный подход, состоящий из двух этапов – хирургического и медикаментозного.

Согласно российским клиническим рекомендациям, для лечения эндометриоза используются в основном гестагены, комбинированные оральные контрацептивы (КОК), антигонадотропины, ингибиторы ароматазы и агонисты гонадотропных рилизинг-гормонов (аГнРГ) [9].

Универсального метода лечения эндометриоза не существует. Согласно данным Коро­левской коллегии акушеров и гинекологов (Royal College of Obstetricians and Gynecologist) (2006) и Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (European Society of Human Reproduction and Embryology) (2008), исследованные гормональные препараты (КОК, гестагены, даназол, гестринон, медроксипрогестерона ацетат и аГнРГ) одинаково эффективно подавляют овариальную функцию, уменьшая выраженность симптомов эндометриоза (уровень доказательности А) [10]. Таким образом, выбор препарата зависит от возраста пациентки, ее репродуктивных планов, сопутствующей генитальной и экстрагенитальной патологии, наличия противопоказаний.

КОК являются препаратом выбора у пациенток репродуктивного возраста, заинтересованных в контрацепции. При использовании КОК запускается каскад процессов. В гипоталамусе блокируется выработка ГнРГ. В гипофизе не происходит секреция фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в циклическом режиме. В яичниках подавляется овуляция. В эндометрии наблюдается децидуализация стромы, эндометриоидные гетеротопии подвергаются атрофии [7].

Целесообразность приема КОК при эндометриозе доказана результатами ряда исследований, продемонстрировавшими эффективность КОК при лечении дисменореи по сравнению с плацебо. Однако существует мнение о потенцирующем влиянии КОК на прогрессирование и рецидивирование заболевания.

C. Chapron и соавт. оценивали случаи хирургического подтверждения эндометриоза и временные характеристики приема КОК у 566 пациенток с глубокой инфильтрирующей формой эндометриоза. Авторы сделали вывод, что прием КОК не повышает риск развития эндометриоза. Однако применение КОК пациентками в анамнезе при тяжелой форме первичной дисменореи ассоциировано с хирургически подтвержденным диагнозом эндометриоза, особенно его глубокой инфильтрирующей формы [11].

Согласно данным P. Vercellini и соавт., применение КОК приводит лишь к отсрочке хирургического лечения вследствие подавления болевого синдрома при уже существующем, но не диагностированном эндометриозе [12].

Обоснованным является не циклический, а пролонгированный прием КОК [13]. При длительном непрерывном использовании КОК возможны прорывные кровотечения. Обратите внимание: КОК противопоказаны курящим пациенткам старше 35 лет из-за увеличения риска развития тромбоэмболических осложнений. При выборе КОК для лечения эндометриоза следует учитывать ряд факторов, в том числе особенности гестагенного компонента.

Кроме того, возможно проведение монотерапии гестагенами [9]. Однако надо отметить, что при монотерапии гестагенами возможны побочные эффекты: напряжение молочных желез, прибавка массы тела, возникновение отеков, появление ациклических кровяных выделений [9].

В настоящее время в России для лечения эндометриоза разрешены диеногест в непрерывном режиме 2 мг/сут и дидрогестерон 10–60 мг/сут. Механизм действия гестагенов при эндометриозе аналогичен таковому КОК. Кроме того, гестагены активируют фермент 17-бета-гидростероид-дегидрогеназу, преобразующий эстрадиол в слабый эстрон, что меняет соотношение половых гормонов в сторону снижения эстрогенного влияния на локальном уровне [9].

На сегодняшний день применение антигонадотропинов при эндометриозе ограничено высокой частотой побочных эффектов (гепатотоксического, андрогенного, анаболического, гипоэстрогенного) [9].

В последнее время обращает на себя внимание факт экспрессии эпителиальными и стромальными клетками эндометрия при эндометриозе фермента ароматазы цитохрома Р450 [14]. У здоровых женщин этот фермент в эндометрии не выявляется. По данным Л.В. Адамян и соавт., фермент обнаруживается в большинстве эпителиальных и части стромальных клеток эутопического и эктопического эндометрия при эндометриозе, в том числе ретроцервикальном [4].

Проводятся исследования ингибиторов ароматаз. Имеются определенные сложности, связанные с их использованием у молодых женщин. Дело в том, что перед применением ингибиторов ароматаз должна быть выключена функция яичников, а при длительной терапии это приводит к потере костной массы. Обоснованной считается комбинация ингибиторов ароматаз с КОК, гестагенами. Однако это значительно удорожает стоимость лечения [9].

С начала 1980-х гг. для лечения эндометриоза используются аГнРГ [15]. По заключению Международного консенсуса по лечению эндометриоза в Зальцбурге (2005), основанному на данных рандомизированных исследований, аГнРГ – более эффективно подавляют эндометриоидные очаги по сравнению с гестагенами и оральными контрацептивами [16].

Механизм действия аГнРГ связан с восстановлением нарушенных взаимосвязей в гипоталамо-гипофизарной системе у больных миомой и эндометриозом. В результате продолжительного воздействия аГнРГ на гипофиз происходят десенситизация клеток гипофиза и быстрое снижение интенсивности секреции и биосинтеза гонадотропинов [17]. Угнетение стероидогенеза, вызываемое аГнРГ, индуцирует атрофию как самого эндометрия, так и эктопических эндометриальных желез и стромы. Этот феномен называют медикаментозной кастрацией. Блокада обратима, и после отмены аГнРГ у женщин репродуктивного возраста полностью восстанавливается чувствительность аденогипофиза к гипоталамической стимуляции [18, 19].

Бусерелин-лонг ФС (ЗАО «Ф-Синтез», Россия) – аГнРГ, рекомендованный при всех видах пролиферативных процессов матки. При внутримышечном введении один раз в 28 дней в дозе 3,75 мг препарат обеспечивает стойкий терапевтический эффект. Возможно эндоназальное использование препарата Бусерелин ФСинтез (ЗАО «Ф-Синтез», Россия) 300 мкг три-четыре раза в сутки. Рекомендованная длительность лечения – до шести месяцев. Пролонгированные формы более удобны для обеспечения длительного поступления препарата [20].

Активное вещество препарата Бусерелин-лонг ФС заключено в микросферы размером от 30 до 150 мкм с разным временем рассасывания. Основу микросфер составляет биорастворимый сополимер DL молочной и гликолевой кислот. Микросферы в виде водной суспензии вводятся глубоко внутримышечно. После инъекции пролонгированной формы препарата начинается постепенное высвобождение аГнРГ с поверхности микросфер, что сначала – в течение первых суток – приводит к стимуляции синтеза гонадотропинов, а затем к десенситизации гипофиза и блокаде гипофизарно-гонадной оси. Впоследствии микросферы, подвергаясь биодеградации в тканях, медленно высвобождают содержащийся в них аГнРГ, длительно (до 28 дней) поддерживая необходимую для десенситизации гипофиза концентрацию препарата в крови. Сам сополимер метаболизируется в организме до мономеров молочной и гликолевой кислот.

Бусерелин-лонг ФС рекомендован для лечения эндометриоза: при распространенных формах, эндометриозе и бесплодии, наличии клинической симптоматики, аденомиозе в сочетании с миомой матки, гиперпластических процессах эндометрия, отказе пациенток от операции и т.д. Длительность терапии – шесть месяцев (Бусерелин-лонг ФС 3,75 мг внутримышечно один раз в 28 дней или Бусерелин ФСинтез 900 мкг/сут интраназально, возможно увеличение дозы до 1200 мкг/сут). В репродуктивном возрасте нормальный менструальный цикл восстанавливается спустя два-три месяца после отмены препарата [21].

При комбинированной терапии эндометриоза лечение осуществляется в течение трех месяцев (Бусерелин-лонг ФС 3,75 мг внутримышечно один раз в 28 дней или Бусерелин ФСинтез 900 мкг/сут интраназально, возможно увеличение дозы до 1200 мкг/сут). На втором этапе проводится хирургическое лечение. Дальнейшая терапия агонистом продолжается в течение трех циклов (в прежнем режиме). Возможно выполнение хирургического лечения на первом этапе с дальнейшей шестимесячной послеоперационной терапией [22].

Предоперационная подготовка Бусерелином снижает интенсивность симптомов заболевания, нормализует гематологические показатели, уменьшает эндометриоидные очаги, облегчает проведение оперативного вмешательства и способствует благоприятному течению послеоперационного периода [23].

Состояние медикаментозной псевдоменопаузы в сочетании с активизацией апоптоза и блокированием ряда ростовых факторов в гетеротропных имплантатах при эндометриозе способствует устранению болевого синдрома и уменьшению распространенности эндометриоидных поражений примерно у 75–92% больных [19].

Необходимость гормонального лечения при эндометриозе яичников в пред- и послеоперационном периодах обусловлена высоким процентом рецидива заболевания даже после радикальной операции [15]. По мнению ряда авторов, если нет метода, обеспечивающего точную оценку радикальности хирургического удаления эндометриоидного образования во время операции, отсутствие рецидива не может быть гарантировано, равно как и при использовании только медикаментозной терапии. К тому же не следует забывать о роли системных нарушений (изменения иммунитета, генетическая предрасположенность) в патогенезе эндометриоза. При рассмотрении эндометриоза как доброкачественной опухоли все случаи рецидивирования надо расценивать либо как ранее не диагностированный эндометриоз яичников, либо как неполное удаление эндометриоидной ткани из яичника.

Появление в клинической практике аГнРГ позволило сохранить репродуктивную функцию у больных, отказаться от выполнения радикальных операций, улучшить результаты консервативной терапии.

Несмотря на перечисленные преимущества, широкое применение аГнРГ ограничено развитием эстрогендефицитных симптомов и не может продолжаться более шести месяцев. Сроки лечения ограничены также из-за выраженности побочных эффектов, в частности снижения минеральной плотности костной ткани. С целью уменьшения тяжести побочных эффектов при приеме аГнРГ рекомендуют заместительную гормональную терапию (add-back-терапия). Обоснованием тому служит гипотеза пороговой концентрации эстрогенов, согласно которой концентрация эстрогенов в пределах определенного диапазона может частично предотвращать снижение минеральной плотности костной ткани при длительном лечении аГнРГ и в то же время не оказывать стимулирующего воздействия на рост эндометриоидных имплантатов. Add-back-терапию рекомендуется проводить вместе с курсом лечения аГнРГ не менее шести месяцев [24].

С учетом многочисленных данных о рецидивировании эндометриоза по окончании гормональной терапии, невозможности длительного использования аГнРГ оправданным считается использование аГнРГ в течение шести месяцев с последующей длительной терапией диеногестом. Уменьшение интенсивности тазовых болей при данном курсе сопоставимо с 12-месячным применением аГнРГ. Кроме того, данный режим снижает вероятность ациклических кровяных выделений, обеспечивая хороший контроль менструального цикла и делая комбинацию диеногеста и аГнРГ многообещающей в терапии эндометриоза [25].

По окончании терапии аГнРГ можно назначать КОК (с учетом показаний и противопоказаний). Предпочтение следует отдавать КОК, содержащим диеногест.

Гормональная терапия эндометриоза многообразна и сложна, требует индивидуального подхода с учетом возраста, гинекологической и экстрагенитальной патологии. Особая роль принадлежит медикаментозной терапии. Уточнение патогенетических аспектов развития заболевания позволяет применять новые группы препаратов и внедрять новые комбинации лекарственных средств. Дальнейшее изучение этиологических и патогенетических особенностей эндометриоза позволит разработать новые консервативные методы его лечения [26].