количество статей
5738
Загрузка...
Медицинский форум

Энзалутамид в лечении распространенного рака предстательной железы. Мультидисциплинарная практическая школа РООУ

Медфорум
Эффективная фармакотерапия. 2022.Том 18. № 21. Онкология, гематология и радиология
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
В рамках Мультидисциплинарной практической школы Российского общества онкоурологов (РООУ) состоялся симпозиум, на котором обсуждались особенности лечения распространенного рака предстательной железы. С докладом выступил профессор, д.м.н., член-корреспондент РАН, президент РООУ, заместитель директора по научной и инновационной работе аппарата управления, заведующий урологическим отделением НИИ клинической онкологии ФБГУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России Всеволод Борисович МАТВЕЕВ. Он рассказал о современных подходах к терапии распространенного рака предстательной железы и месте антиандрогенов второго поколения в схеме лечения пациентов с таким заболеванием.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: рак предстательной железы, антиандрогены, энзалутамид, апалутамид,  даролутамид
В рамках Мультидисциплинарной практической школы Российского общества онкоурологов (РООУ) состоялся симпозиум, на котором обсуждались особенности лечения распространенного рака предстательной железы. С докладом выступил профессор, д.м.н., член-корреспондент РАН, президент РООУ, заместитель директора по научной и инновационной работе аппарата управления, заведующий урологическим отделением НИИ клинической онкологии ФБГУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России Всеволод Борисович МАТВЕЕВ. Он рассказал о современных подходах к терапии распространенного рака предстательной железы и месте антиандрогенов второго поколения в схеме лечения пациентов с таким заболеванием.

В настоящее время в распоряжении специалистов появились высокоэффективные антиандрогены нового поколения, такие как энзалутамид, апалутамид и даролутамид, которые изменили судьбу пациентов.

Несмотря на все попытки специалистов проводить скрининг и раннюю диагностику, процент пациентов с метастатическим раком в Российской Федерации остается высоким. В 2019 г. в РФ было выявлено 44 706 новых случаев рака предстательной железы (РПЖ), в том числе 59,7% пациентов с локализованным, 20,7% пациентов с местно-распространенным и 18,7% (около 8300 пациентов) с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы (мГЧРПЖ). Многие пациенты с местно-распространенным РПЖ в конечном итоге переходят в категорию метастатического рака, то есть как минимум 30% всех больных РПЖ – пациенты с метастатическим РПЖ.

На сегодняшний день всех пациентов с мГЧРПЖ принято разделять на пациентов с большим объемом метастатического поражения и пациентов с малым объемом или на пациентов с высоким и низким риском раннего прогрессирования заболевания. Большой объем или высокий риск мГЧРПЖ определяют следующие факторы:

1) большой объем мГЧРПЖ (критерии CHAARTED)1:

  • висцеральные метастазы (плохой прогноз или высокий риск ранней прогрессии);
  • костные метастазы в количестве четырех и более, если один находится за пределами позвоночника и таза;

2) высокий риск мГЧРПЖ при наличии двух из следующих трех факторов риска (критерии LATITUDE)2:

  • висцеральные метастазы;
  • три и более костных метастаза любой локализации;
  • 8 баллов и выше по шкале Глисона.

Подобное разделение позволяет прогнозировать течение заболевания, поскольку прогноз у пациентов с метастатическим РПЖ может быть разным. Как известно, РПЖ может быть первично-метастатическим. И в этом случае медиана выживаемости составляет всего три года при большом объеме метастатического поражения и 4,5 года при малом объеме метастазов. Но у пациентов с метастазами, развившимися после радикального лечения, например через некоторое время после радикальной простатэктомии, при малом объеме метастазов медиана выживаемости составляет восемь лет, то есть почти в три раза больше. У пациентов с появлением метастазов после радикального лечения прогноз будет лучше по сравнению с первичными пациентами3.

Антиандрогены применяются давно, но механизм действия антиандрогенов нового поколения отличается от флутамида и бикалутамида, которые используются уже много лет. Их действие заключалось только в том, что они связывались с андрогенным рецептором на опухолевой клетке и блокировали его. Cпециалисты пробовали усилить кастрационную терапию с помощью хирургической медикаментозной кастрации аналогами лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ), добавляя к ним антиандрогены первого поколения. Но кривые выживаемости при этом не отличались от кривых выживаемости пациентов, которые получали просто кастрационную терапию либо комбинацию антиандрогенов первого поколения с кастрационной терапией. Метаанализ 27 исследований не показал достоверных различий в исследованиях. Было получено минимальное различие 3% через пять лет наблюдения. До пяти лет практически никто из пациентов не доживал4.

В.Б. Матвеев сообщил, что в рекомендациях Министерства здравоохранения РФ антиандрогены первого поколения занимают очень небольшое место. Пациентам со стадией заболевания М1, получающим агонисты ЛГРГ, для снижения риска возникновения эффекта «вспышки», который может отмечаться в начале применения аналогов ЛГРГ, рекомендуется начальная краткосрочная терапия антиандрогенами. Согласно приказу Минздрава России, средний курс лечения бикалутамидом 50 мг составляет 22 дня, флутамидом 250 мг – 29 дней, далее применять эти препараты бессмысленно. При этом бикалутамид 150 мг вообще не включен в действующий стандарт медицинской помощи при РПЖ и назначаться не должен. Пациентам со стадией заболевания М1 терапия только с применением антиандрогенов (в монорежиме) не рекомендуется. Комбинированная терапия в виде полной блокады андрогенов (максимальная андрогеновая блокада) также не рекомендована.

Механизм действия антиандрогенов второго поколения несколько иной. Эти препараты блокируют не только андрогеновые рецепторы, но и транслокацию комплекса «андрогеновый рецептор – тестостерон» в ядро опухолевой клетки и блокируют связывание с участками ДНК, ответственными за связь с этим комплексом, тем самым препятствуя пролиферации опухолевой клетки. Огромный прогресс в лечении больных мГЧРПЖ за последние пять лет связан именно с появлением антиандрогенов нового поколения (энзалутамид, апалутамид и даролутамид), которые изучались во многих исследованиях5–13.

Сегодня парадигма лечения пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком изменилась: специалисты должны применять комбинированное лечение, причем как при раке почки, так и при РПЖ. Стандартом лечения в первой линии терапии мГЧРПЖ является кастрационная терапия либо с антиандрогенами нового поколения, либо с абиратероном, либо с доцетакселом. То есть назначать пациентам только аналоги ЛГРГ или выполнять только хирургическую кастрацию недостаточно. Разница в продолжительности жизни больных в зависимости от лекарственных назначений составляет один год, и это очень большое преимущество в продолжительности жизни.

В исследовании третьей фазы ARCHES14 энзалутамид назначали как пациентам, которые уже получили доцетаксел в качестве комбинации, так и пациентам, которые его не получили. Кроме того, исследователи сравнивали эффективность энзалутамида и плацебо. Критериями выбывания из исследования были прогрессирование заболевания и неприемлемая токсичность или начало новой линии терапии по поводу РПЖ. При анализе результатов учитывали, что часть пациентов, которые получали плацебо, перешли в группу энзалутамида по этическим соображениям при регистрации рентгенологического прогрессирования.

В исследовании ARCHES пациенты были стратифицированы в зависимости от объема метастатического поражения (большой или малый) и наличия/отсутствия предшествующей терапии доцетакселом. Большинство пациентов (63%) имели большой объем метастатического поражения, 37% – малый объем опухоли, 82% участников исследования ранее не получали доцетаксел и 18% ранее получали доцетаксел.

После расслепления исследования 184 пациента (31,9%, то есть практически каждый третий пациент) из группы «андрогендепривационная терапия (АДТ) + плацебо» не имели прогрессирования, дали согласие на кроссовер и перешли в группу энзалутамида. Медиана времени до кроссовера составила 21,5 месяца. Пациенты в группе «АДТ + плацебо», которые прошли кроссовер, исходно имели более благоприятный прогноз: в этой группе была меньше частота большого метастатического поражения, более высокая частота метастазов только в лимфоузлы и меньше частота первичного мГЧРПЖ, который является фактором неблагоприятного прогноза14.

Анализ общей выживаемости (ОВ) показал снижение риска смерти от РПЖ на 34% при применении АДТ и энзалутамида по сравнению с АДТ и плацебо, и это с учетом того, что часть больных перешли из группы плацебо в группу энзалутамида. Результаты показали, что при сроке наблюдения 48 месяцев 71% больных в группе энзалутамида были живы. Медиана периода наблюдения составила 44,6 месяца, медианы ОВ не были достигнуты ни в одной из групп. Таким образом, исследование ARCHES показало, что энзалутамид + АДТ увеличивает ОВ по сравнению с АДТ в большинстве подгрупп пациентов14.

Что касается влияния объема метастатического поражения, различий не установлено: снижение риска было одинаковым и составило 34% независимо от объема поражения.

Профессор В.Б. Матвеев обратил внимание специалистов на наличие определенной перекрестной резистентности между антиандрогенами нового поколения и доцетакселом. Не случайно применение доцетаксела несколько снижало эффективность энзалутамида. Тем не менее как у пациентов, получавших доцетаксел, так и у пациентов, которые не получали доцетаксел, наблюдалось преимущество в выживаемости. Единственными подгруппами, где не было выявлено преимущества, были пациенты с висцеральными метастазами и исходной локализацией только в мягких тканях. То есть это всего две подгруппы пациентов. Однако профессор отметил, что данные могут быть обусловлены недостаточной мощностью исследования из-за малого числа пациентов в подгруппах.

В отношении рентгенологической выживаемости без прогрессирования у пациентов с ГЧРПЖ также наблюдалось снижение риска радиологического прогрессирования на 61% при использовании энзалутамида по сравнению с АДТ + плацебо. При подгрупповом анализе не выявлено различий у пациентов в зависимости от объема опухоли и от того, получали они доцетаксел или не получали. По словам профессора В.Б. Матвеева, пациенты с синхронными метастазами имеют худший прогноз. Исследование показало преимущество у тех, кто получал энзалутамид, по сравнению с пациентами, которые его не получали. И вне зависимости от того, имелись у пациентов метастазы на момент установления первичного диагноза или нет, преимущество также было в группе энзалутамида.

Часть больных получали местное лечение в виде лучевой терапии или радикальной простатэктомии. При этом преимущество энзалутамида отмечалось как в группе больных, которые получили предшествующее местное лечение, так и у пациентов, которые его не получили.

Из исследований американского научно-исследовательского центра SWOG известно, что надир ПСА (простат-специфического антигена) при первой линии системной гормональной терапии является очень важным и достоверным прогностическим признаком, позволяющим прогнозировать медиану выживаемости пациентов. Если удается достичь уровня надира ПСА < 0,2 нг/мл, то пациент будет жить долго. Неопределяемый уровень ПСА (< 0,2 нг/мл) был получен у 68% больных, которые получали энзалутамид, и только у 18% пациентов, которые получали плацебо10. Профессор напомнил, что критерии SWOG – это достаточно старое исследование 2006 г.15, в котором изучали роль надира ПСА (то есть самого низкого значения ПСА) после шести месяцев кастрационной терапии. Если у пациентов уровень ПСА снижался до 0,2 нг/мл, то медиана выживаемости составляла 75 месяцев, то есть более пяти лет. При этом у пациентов с ПСА > 4 нг/мл медиана выживаемости составила всего 13 месяцев, то есть один год. Таким образом, если на фоне применения энзалутамида у 68% пациентов достигается неопределяемый уровень ПСА (< 0,2 нг/мл), то можно рассчитывать, что у 68% больных медиана выживаемости превысит пять лет.

Что касается преимущества времени до симптомного скелетного осложнения в группе «АДТ + энзалутамид» по сравнению с АДТ, при использовании энзалутамида снижение риска симптомного скелетного осложнения составляет 48%. Комбинация «энзалутамид + АДТ» позволяет снизить риск развития кастрационной резистентности (радиографического прогрессирования, ПСА-прогрессирования или костного осложнения на фоне кастрационного уровня тестостерона (< 50 нг/дл)) на 72% по сравнению с монотерапией АДТ с использованием аналогов ЛГРГ10.

В.Б. Матвеев также сообщил, что энзалутамид ассоциируется с крайне низкой частотой нежелательных явлений (НЯ). При этом НЯ 3–4-й степени, заставляющие врачей прекратить лечение, возникают редко (7,2% случаев) и проявляются, как правило, в виде головокружения, падений и повышения артериального давления11.

Таким образом, клинические преимущества энзалутамида доказаны для обширной популяции пациентов с мГЧРПЖ. По всем конечным точкам эффективности в исследовании ARCHES продемонстрировано, что комбинация «энзалутамид + АДТ» обеспечивает значимые клинические преимущества для пациентов с мГЧРПЖ по сравнению с АДТ в виде монотерапии по следующим показателям10:

  • время до прогрессирования и смерти;
  • время до начала новой противоопухолевой терапии;
  • время до развития первого костного осложнения;
  • время до развития кастрационной резистентности;
  • частота объективного ответа (надир ПСА < 0,2 нг/мл).

Таким образом, на сегодняшний день энзалутамид – первый и единственный зарегистрированный в Российской Федерации лекарственный препарат, увеличивающий выживаемость пациентов при любом виде распространенного РПЖ, начиная от метастатического гормоночувствительного рака, неметастатического кастрационно-рефрактерного и метастатического кастрационно-рефрактерного, независимо от того, получал пациент химиотерапию или не получал (то есть как до, так и после химиотерапии)10, 12.

Энзалутамид – препарат, доказавший свою эффективность в исследованиях III фазы на всех этапах развития болезни. В.Б. Матвеев подчеркнул, что комбинированная терапия является стандартом лечения больных мГЧРПЖ, и на сегодняшний день специалисты должны проводить только комбинированную терапию (за очень редким исключением): либо доцетаксел (шесть курсов), либо абиратерон в сочетании с преднизолоном, либо апалутамид, либо энзалутамид на этапе гормоночувствительного рака.

По сообщению В.Б. Матвеева, завершается исследование комбинации лучевой терапии, абиратерона и различных антиандрогенов уже в первой линии терапии. Предварительные данные говорят о том, что одно­временное назначение лучевой терапии, абиратерона и доцетаксела эффективнее, чем назначение только абиратерона или только доцетаксела. Профессор считает, что в перспективе в первой линии будет назначаться максимально агрессивное и максимально эффективное лекарственное лечение, что позволит увеличить ОВ пациентов, которая сегодня уже возросла с 3,5 до пяти лет благодаря появлению антиандрогенов нового поколения.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: рак предстательной железы, антиандрогены, энзалутамид, апалутамид,  даролутамид

1. Kyriakopoulos C.E., Chen Y.-H., Carducci M.A., et al. Chemohormonal therapy in metastatic hormone-sensitive prostate cancer: long-term survival analysis of the randomized phase III E3805 CHAARTED trial. J. Clin. Oncol. 2018; 36 (11): 1080–1087.
2. Hoyle A.P., Ali A., James N.D., et al. Abiraterone in "high-" and "low-risk" metastatic hormone-sensitive prostate cancer. Eur. Urol. 2019; 76 (6): 719–728.
3. Francini E., Gray K.P., Xie W., et al. Time of metastatic disease presentation and volume of disease are prognostic for metastatic hormone sensitive prostate cancer (mHSPC). Prostate. 2018; 78 (12): 889–895.
4. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of the randomised trials. Prostate Cancer Trialists' Collaborative Group. Lancet. 2000; 355 (9214): 1491–1498.
5. Huggins C., Hodges C.V. Studies on prostatic cancer I. The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res. 1941; 1 (4): 293–297.
6. Sweeney C.J., Chen Y.-H., Carducci M., et al. Chemohormonal therapy in metastatic hormone-sensitive prostate cancer. N. Engl. J. Med. 2015; 373 (8): 737–746.
7. James N.D., Sydes M.R., Clarke N.W., et al. Addition of docetaxel, zoledronic acid, or both to first-line long-term hormone therapy in prostate cancer (STAMPEDE): survival results from an adaptive, multiarm, multistage, platform randomised controlled trial. Lancet. 2016; 387 (10024): 1163–1177.
8. Fizazi K., Tran N.P., Fein L., et al. Abiraterone plus prednisone in metastatic, castration-sensitive prostate cancer. N. Engl. J. Med. 2017; 377 (4): 352–360.
9. James N.D., de Bono J.S., Spears M.R., et al. Abiraterone for prostate cancer not previously treated with hormone therapy. N. Engl. J. Med. 2017; 377 (4): 338–351.
10. Armstrong A.J., Szmulewitz R.Z., Petrylak D.P. et al. ARCHES: a randomized, phase III study of androgen deprivation therapy with enzalutamide or placebo in men with metastatic hormone-sensitive prostate cancer. J. Clin. Oncol. 2019; 37 (32): 2974–2986.
11. Chi K.N., Agarwal N., Bjartell A., et al. Apalutamide for metastatic, castration-sensitive prostate cancer. N. Engl. J. Med. 2019; 381 (1): 13–24.
12. Davis I.D., Martin A.J., Stockler M.R., et al. Enzalutamide with standard first-line therapy in metastatic prostate cancer. N. Engl. J. Med. 2019; 381 (2): 121–131.
13. US National institutes of Health, ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.Gov/ct2/show/nct02799602.
14. Armstrong A.J., Iguchi T., Azad A.A., et al. LBA25. Final overall survival (OS) analysis from ARCHES: a phase III, randomized, double-blind, placebo (PBO)-controlled study of enzalutamide (ENZA) + androgen deprivation therapy (ADT) in men with metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC). Ann. Oncol. 2021; 32 (suppl. 5): S1283–S1346.
15. Hussain M., Tangen C.M., Higano C., et al. Absolute prostate-specific antigen value after androgen deprivation is a strong independent predictor of survival in new metastatic prostate cancer: data from Southwest Oncology Group Trial 9346 (INT-0162). J. Clin. Oncol. 2006; 24 (24): 3984–3990.