Фармакоэкономика терапии болезни Крона генно-инженерными биологическими препаратами в Российской Федерации

Рис. 1. Марковский цикл для поддерживающей фазы

Таблица 1. Результат анализа эффективности, основанного на данных метаанализа [19]

Таблица 2. Результаты непрямого сравнения устекинумаба и цертолизумаба пэгол

Таблица 3. Режимы применения и цены одной упаковки ГИБП

Таблица 4. Результаты анализа затрат на одного пациента

Таблица 5. Результат анализа «затраты – эффективность» в первый год терапии

Таблица 6. Результат анализа «затраты – эффективность» за три года терапии с учетом дисконтирования

Введение

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) остаются одной из наиболее серьезных проблем в современной гастроэнтерологии и колопроктологии. Несмотря на то что уровень заболеваемости ВЗК значительно уступает таковому другими заболеваниями органов пищеварения, по тяжести течения и частоте осложнений они лидируют в структуре болезней желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) во всем мире [1]. В группу ВЗК относят болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК) [2–3]. По данным эпидемиологических исследований последних лет, соотношение ЯК к БК составляет 3:2, доля пациентов, страдающих БК, неуклонно возрастает [2, 4].

Болезнь Крона – хроническое прогрессирующее многофакторное заболевание ЖКТ, характеризующееся трансмуральным, сегментарным гранулематозным воспалением. Большинство пациентов с БК в течение жизни переносят хотя бы одно оперативное вмешательство на ЖКТ [1]. По данным мировой литературы, около 50% пациентов с БК нуждаются в хирургическом лечении в течение первых десяти лет от дебюта заболевания. Распространенность заболевания может достигать 322 случая на 100 000 населения, причем дебют заболевания чаще всего приходится на возраст от 15 до 30 лет [2, 4]. Точная этиология БК не установлена, однако, согласно ряду исследований, заболевание является многофакторным, его проявлению способствует сочетание определенных условий: генетическая предрасположенность, дефект врожденного или приобретенного иммунитета и влияние окружающей среды [1–5]. Пациенты, страдающие ВЗК, испытывают социальную ограниченность, что отрицательно сказывается на качестве их жизни [6]. Своевременно назначенная терапия, в том числе раннее назначение ГИБП, позволяет приостановить прогрессирование БК и снизить частоту возникновения хирургических осложнений. Целью терапии данного заболевания являются не только индукция ремиссии, но и длительное поддержание «глубокой» ремиссии (клинической, лабораторной и эндоскопической), а также улучшение качества жизни пациента [4–6].

Базисная терапия БК включает в себя применение топических и системных глюкокортикостероидов (ГКС) и иммуносупрессоров. ГКС являются препаратами выбора в индукции ремиссии в случае обострения БК, однако, несмотря на свою эффективность, не могут применяться продолжительное время в связи с развитием серьезных побочных эффектов или возникновением стероидной резистентности [1, 4, 7]. Последствием применения иммуносупрессоров служит риск развития злокачественных новообразований и угнетение функции костного мозга [8]. В связи с этим клиническая потребность в лечении оставалась неудовлетворенной, что послужило стимулом создания инновационных видов терапии, в частности генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) [9].

В настоящее время в терапии БК, в соответствии с российскими и международными рекомендациями, применяются следующие классы ГИБП: ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α), антагонисты интегриновых рецепторов и ингибиторы интерлейкинов (ИЛ) 12/23 [2, 4, 9]. Возможности применения ингибиторов ФНО-α ограничены: у 30% пациентов ответ на терапию недостаточен либо со временем теряется [5]. Альтернативой ингибиторам ФНО-α являются ингибиторы ИЛ-12/23, к которым относится препарат устекинумаб. Устекинумаб представляет собой моноклональное антитело класса IgG1k к p40 субъединице ИЛ-12 и ИЛ-23. Блокируя взаимодействие субъединицы p40 c цепью IL-12Rβ1 на поверхности T-лимфоцитов и NK-клеток, препарат прерывает каскад гуморальных и клеточных реакций, приводящий к трансмуральному воспалению кишечной стенки. В 2016 г. устекинумаб был одобрен FDA (Food and Drug Administration) для лечения пациентов с болезнью Крона средней/тяжелой степени, у которых стандартная терапия или терапия ингибиторами ФНО-α оказалась неэффективной либо отмечалась ее непереносимость [10, 11]. В 2019 г. показание «болезнь Крона» было зарегистрировано в России [12].

Появление новых биологических препаратов требует проведения не только сравнительного исследования клинической эффективности, но и фармакоэкономической оценки применения ГИБП с учетом его клинической эффективности и стоимости [13–15].

Цель данной работы – уточненная оценка внедрения в реальную клиническую практику лечения среднетяжелой и тяжелой формы болезни Крона препарата устекинумаб с позиций фармакоэкономики с учетом обновления информации о предельных зарегистрированных ценах на арсенал ГИБП.

Материал и методы

В качестве фармакоэкономических методов использованы анализ затрат, анализ «затраты – эффективность» в сравнении с альтернативными ГИБП, представленными на рынке Российской Федерации: инфликсимаб (референтный препарат – Ремикейд®, биосимиляры – Фламмэгис®, Инфликсимаб (производитель ЗАО «Биокад»)), адалимумаб (референтный препарат – Хумира®, биосимиляр – Далибра®), цертолизумаба пэгол (Симзия®) и ведолизумаб (Энтивио®).

При выборе препаратов сравнения для проведения фармакоэкономического исследования были определены следующие критерии включения:

• принадлежность препарата к группе ГИБП;
• наличие препарата в перечне жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) и в перечне лекарственных препаратов для медицинского применения, в том числе лекарственных препаратов для медицинского применения, назначаемых по решению врачебных комиссий медицинских организаций (программа обеспечения необходимыми лекарственными средствами пациентов, имеющих право на государственную социальную помощь в виде набора социальных услуг за счет бюджетных ассигнований федерального бюджета, ОНЛС);
• наличие у препарата зарегистрированного показания «болезнь Крона»;
• наличие препарата в российских клинических рекомендациях диагностики и лечения БК.

В соответствии с инструкциями по применению ГИБП, целевой популяцией были выбраны пациенты старше 18 лет с подтвержденным диагнозом БК, со среднетяжелой или тяжелой формой БК (индекс активности БК (Crohn disease activity index – CDAI) > 220) с неэффективностью или непереносимостью одного или нескольких препаратов базисной терапии (развитием гормональной зависимости или резистентности, а также при неэффективности иммуносупрессоров) или одного из ингибиторов ФНО-α.

В связи с необходимостью длительной терапии, а также трехлетним планированием бюджетов здравоохранения временной горизонт исследования составил три года.

В качестве критериев эффективности были выбраны точки, рассмотренные в клинических исследованиях в качестве первичных конечных: доля пациентов, достигших клинического ответа (показатель CDAI уменьшился на 100 от исходных значений – CDAI 100); доля пациентов, достигших ремиссии (CDAI < 150), а также годы прожитых лет жизни с поправкой на качество (Quality adjusted life years – QALY) – используемые в фармакоэкономике как единый показатель, позволяющий сравнить эффективность различных подходов терапии различных заболеваний и оценить затрачиваемые на них денежные средства [16]. С учетом трехлетнего периода исследования требовалось проведение дисконтирования эффективности и затрат начиная со второго года терапии с использованием ставки дисконтирования 3% [17].

Применение ГИБП в терапии БК начинается с индукционной дозы, а затем при должном уровне ответа происходит переход на длительную поддерживающую терапию в соответствии со схемой, указанной в инструкции по медицинскому применению препарата. Для расчета показателя QALY по данным исследования К. Bodger и соавт. [18] была построена марковская модель с временным горизонтом три года и с циклом, равным 52 неделям. В основу марковской модели (рис. 1) легла поддерживающая фаза терапии ГИБП, которая включала в себя пять состояний здоровья. Пациенты переходили из одного состояния в другое в зависимости от уровня ответа на выбранную биологическую терапию, измеряемую по шкале CDAI:

• среднетяжелое и тяжелое состояние – 220 ≤ CDAI < 600;
• легко умеренное состояние – 150 ≤ CDAI < 220;
• ремиссия – CDAI < 150.

Двумя остальными состояниями пациента являлись хирургическое вмешательство и смерть. Нами было сделано допущение, что пациенты, находящиеся в состоянии хирургического вмешательства, совершали переход только из среднетяжелого и тяжелого состояния БК. Смерть являлась абсорбирующим состоянием, в которое пациенты могли переходить из любого состояния. Таким образом, вероятность перехода между состояниями косвенно зависела от того, какой ГИБП принимал пациент.

Результаты и их обсуждение

Анализ эффективности

Для проведения анализа эффективности был осуществлен информационный поиск в международных базах данных Medline, ClinicalTrials.gov и ScienceDirect с использованием следующих ключевых слов: Crohn’s disease, biological or biosimilar drug, ustekinumab, efficacy, cost-effectiveness, infliximab, adalimumab, certolizumab pegol, vedolizumab. В искомых исследованиях в разделе «результаты» должны были содержаться критерии оценки эффективности препаратов: CDAI 100, CDAI < 150, а также данные о качестве жизни пациентов.

В результате информационного поиска был найден метаанализ A. Varu и соавт. [19], соответствующий критериям отбора и цели исследования, который включал четыре ГИБП сравнения из пяти, включенных в фармакоэкономический анализ. Метаанализ охватывал сравнение критериев эффективности из шести клинических исследований следующих ГИБП: устекинумаба [11, 20], адалимумаба [21], инфликсимаба [22] и ведолизумаба [23]. В качестве критериев эффективности в метаанализе были использованы показатели CDAI 100 и CDAI < 150. Найденные показатели эффективности: CDAI 100 и CDAI < 150 – представлены в табл. 1.

В соответствии с результатами проведенного метаанализа, терапия устекинумабом ассоциирована с самой высокой долей пациентов, достигших клинического ответа и ремиссии на конец первого года терапии по сравнению с плацебо, ведолизумабом, адалимумабом, а также инфликсимабом по показателю достижения клинической ремиссии. Данные о показателе CDAI 100 инфликсимаба в метаанализ не были включены, поэтому доля пациентов, достигших ремиссии, была взята из исследования ACCENT-1 [22], в связи с этим сделано допущение и показатель достижения клинического ответа взят нами из этого же исследования для дальнейшего анализа эффективности.

Следующим этапом проведения анализа эффективности был расчет показателя QALY по следующей формуле:

QALY = ΔUt × LYG,

где ΔUt – изменение показателя полезности; LYG (life years gained) – сохраненные годы жизни.

Значения полезности (Ut) пребывания в разных состояниях здоровья на каждом препарате рассчитаны исходя из результатов опубликованных данных, которые были сопоставлены с опросником ВЗК (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire – IBDQ) и переведены в значения EQ – 5D. Полученные данные полезности: для состояния ремиссии – 0,83, легко умеренного – 0,69, среднетяжелого и тяжелого – 0,51; состояние здоровья пациента в момент хирургического вмешательства было приравнено к среднетяжелому и тяжелому и также равнялось 0,51. При помощи марковской модели были рассчитаны значения QALY при терапии каждым ГИБП (см. табл. 1). В основу расчета QALY легла методика, опубликованная в зарубежном фармакоэкономическом исследовании [24], согласно которой показатели CDAI 100 и CDAI < 150, полученные из рандомизированных клинических исследований (см. табл. 1), переводили в показатели QALY с учетом полезностей, соответствующих каждому из пяти состояний здоровья. Вероятности переходов из разных состояний рассчитывали по частоте ремиссии (CDAI < 150), частоте ответа на терапию (CDAI 100) и доле пациентов, которые остаются в среднетяжелом и тяжелом состоянии, по формулам:

• ремиссия: α;
• легкое состояние: β ‑ (α + (β × γ);
• среднетяжелое и тяжелое: β × γ;
• нет ответа на терапию: 1 ‑ β,

где α – доля пациентов, достигших ремиссии (CDAI < 150); β – доля пациентов, достигших клинического ответа (CDAI 100), γ – доля пациентов, оставшихся в среднетяжелом и тяжелом состоянии.

Доля пациентов, которая остается в среднетяжелом и тяжелом состоянии, составила 4,7% в популяции бионаивных пациентов и 6,0% в популяции пациентов, переключенных с ингибиторов ФНО-α [18]. Частота хирургических вмешательств и частота смертности были приняты для всех препаратов одинаковыми и составили 2 и 0,43% в год соответственно [18].

Согласно инструкции по медицинскому применению [12], препарат устекинумаб может иметь два режима применения в поддерживающей фазе: один раз в восемь недель (1/8) и один раз в 12 недель (1/12) в зависимости от уровня ответа пациента на соответствующую терапию. В связи с этим эффективность устекинумаба, выраженная в показателях CDAI 100, CDAI < 150 и QALY, несколько отличается на разных режимах терапии. Необходимо отметить, что терапию устекинумабом следует начинать в режиме применения 1/12 недель и только при отсутствии должного ответа на биотерапию возможно увеличение дозы и переход на режим 1/8 недель [9, 12].

Для сравнения препаратов устекинумаб и цертолизумаба пэгол по выбранным критериям эффективности нами было проведено непрямое сравнение (табл. 2) на основании данных, полученных из клинических исследований для устекинумаба – UNITI-IM [20] и для цертолизумаба пэгол – Precise-2 [25].

Как видно из табл. 2, в результате непрямого сравнения не было доказано достоверной статистической разницы по показателю CDAI 100 при режиме применения устекинумаба 1/8 (отношение шансов (ОШ) 0,85, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,34–2,10) и 1/12 (ОШ 0,89, 95% ДИ 0,36–2,21), по показателю CDAI < 150 – 1/8 (ОШ 0,72, 95% ДИ 0,25–2,04) и 1/12 (ОШ 0,85, 95% ДИ 0,30–2,39). Таким образом, для проведения фармакоэкономического анализа было использовано два сценария оценки ГИБП: сравнение по методу «затраты – эффективность» (ввиду наличия статистической достоверности в эффективности устекинумаба в сравнении с препаратами адалимумаб, инфликсимаб, ведолизумаб) и по методу «минимизации затрат» (ввиду отсутствия статистической достоверности в эффективности устекинумаба и цертолизумаба пэгол).

Анализ затрат

На следующем этапе работы был проведен анализ затрат. Затраты на терапию ГИБП рассчитаны согласно реестру предельных отпускных цен ЖНВЛП (с учетом 10% НДС) и решению Федеральной антимонопольной службы (ФАС) об обязательной перерегистрации предельных отпускных цен на лекарственные препараты, включенные в перечень ЖНВЛП в 2020 г. [26, 30]. Режимы применения каждого ГИБП были определены в соответствии с инструкциями по медицинскому применению [12] (табл. 3). Дозы препаратов инфликсимаб и устекинумаб для внутривенного введения рассчитываются в зависимости от массы пациента и поэтому были определены с учетом среднего веса пациента, заданного в модели, – 75 кг.

На основании полученных результатов о режиме применения и стоимости одной упаковки были рассчитаны затраты на фармакотерапию ГИБП в первый год (год инициации) и последующие годы (годы поддерживающей терапии) (табл. 4). Таблица 3 также демонстрирует, что препараты могут вводиться как в виде подкожной инъекции, так и в виде внутривенной инфузии. В связи с этим в рамках программ льготного лекарственного обеспечения (РЛО и ОНЛС) учитывали также и затраты на введение препаратов. Затраты на внутривенную инфузию составили 1700 руб. (оценивались как стоимость одного койко-дня в стационаре общего профиля и были взяты из опубликованного прейскуранта медицинских услуг, оказываемых в ФГБУ «НМИЦ колопроктологии им. А.Н. Рыжих» Минздрава России) [28]. Затраты на подкожную инъекцию в амбулаторных условиях не рассчитывались с учетом допущения, что пациенты могут вводить препарат самостоятельно.

Исходя из расчетов, представленных в табл. 4, среди всех ГИБП, имеющих показание «болезнь Крона», наименьшей стоимостью терапии среди оригинальных препаратов в первый год обладает препарат устекинумаб в режиме применения одна инъекция в 12 недель. Начиная со второго и в последующие годы стоимость терапии препаратом устекинумаб в режиме одна инъекция в 12 недель ниже стоимости терапии препаратом ведолизумаб и сравнима по стоимости с препаратами адалимумаб, инфликсимаб и цертолизумаба пэгол.

Анализ «затраты – эффективность»

На следующем этапе фармакоэкономического анализа был проведен анализ «затраты – эффективность». Исходя из клинических рекомендаций [4] и первичных точек рандомизированных клинических исследований рассматриваемых препаратов, критериями эффективности были выбраны следующие показатели: доля пациентов, достигающих клинического ответа CDAI 100; доля пациентов, достигающих клинической ремиссии CDAI < 150, а также годы качественной жизни – QALY. Нами было разработано два сценария сравнения ГИБП между собой. В основу сравнения показателей эффективности устекинумаба, адалимумаба, инфликсимаба и ведолизумаба положен метаанализ A. Varu и соавт. [19] (см. табл. 1). В связи с отсутствием в метаанализе препарата цертолизумаба пэгол для возможности сравнения данных препаратов было проведено непрямое сравнение, основанное на данных клинических исследований Precise-2 [25] и UNITI-M [20] (см. табл. 2). Результат непрямого сравнения продемонстрировал отсутствие статистически достоверной разницы в эффективности между препаратами, в связи с чем для этих препаратов проведен анализ «минимизация затрат». Также в работе в связи с отсутствием обратных данных принято допущение о равной эффективности биосимиляров инфликсимаба и адалимумаба. Эффективность устекинумаба оценивали в разных режимах применения: поддерживающая терапия один раз в 12 недель и один раз в восемь недель. Результаты за первый год терапии представлены в табл. 5, за три года терапии – в табл. 6.

Полученные результаты демонстрируют, что терапия препаратом устекинумаб в режиме одна инъекция в 12 недель обладает лучшими показателями «затраты – эффективность» для всех трех анализируемых критериев: доля пациентов, достигших клинического ответа CDAI 100; доля пациентов, достигших клинической ремиссии CDAI < 150, и по показателю QALY. Данные результаты справедливы как для первого года терапии, так и для трех лет терапии.

По итогам анализа «минимизация затрат» было выявлено, что терапия препаратом устекинумаб в режиме применения одна инъекция в 12 недель характеризуется сопоставимым экономическим эффектом по сравнению с препаратом цертолизумаба пэгол в первый год и за три года терапии.

Обсуждение

Данная работа характеризуется разнообразием полученных результатов ввиду глубокой проработки вопросов, касающихся как эффективности трат бюджетных средств, так и анализа изменений необходимых объемов финансирования при введении в клиническую практику препарата устекинумаб.

В связи с отсутствием прямых сравнительных исследований, рассматриваемых в исследовании ГИБП, в основу сравнения эффективности препаратов было положено непрямое сравнение. Для возможности сопоставления эффективности устекинумаба и цертолизумаба пэгол было проведено собственное непрямое сравнение. Результаты продемонстрировали, что применение препарата устекинумаб с учетом его клинической эффективности, оцениваемой как доля пациентов, достигших клинического ответа (CDAI 100), так и доли пациентов, достигших клинической ремиссии (CDAI < 150), а также стоимости, является наиболее целесообразным ввиду наименьшего показателя «затраты – эффективность» в режиме одна инъекция в 12 недель.

Выводы

1. Согласно результатам анализа эффективности, устекинумаб в терапии БК обладает наиболее высокими показателями эффективности по трем основным критериям: доля пациентов, достигших клинического ответа CDAI 100; доля пациентов, достигших клинической ремиссии CDAI < 150; количество лет качественной жизни – QALY.
2. Анализ затрат продемонстрировал, что устекинумаб в режиме применения одна инъекция в 12 недель характеризуется наименьшими затратами в первый год терапии в сравнении с альтернативными ГИБП и ниже стоимости терапии препаратом ведолизумаб и сравнима по стоимости с препаратами адалимумаб, инфликсимаб и цертолизумаба пэгол в последующие годы. Режим одна инъекция в восемь недель увеличивает бюджетные затраты.
3. Анализ «затраты – эффективность» показал, что лечение БК с использованием устекинумаба характеризуется наименьшими затратами за единицу эффективности (доля пациентов, достигших клинического ответа CDAI 100; доля пациентов, достигших клинической ремиссии CDAI < 150, а также по показателю QALY) в режиме применения одна инъекция в 12 недель в сравнении со всеми компараторами. Частный случай – анализ «минимизация затрат» – показал преимущество устекинумаба перед цертолизумаба пэголом в режиме одна инъекция в 12 недель в первый год терапии.

Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что применение препарата устекинумаб в клинической практике в режимах применения одна инъекция в 12 недель является целесообразным с точки зрения фармакоэкономики.