Фармакоэпидемиология применения лекарственных средств у беременных

Таблица 1. Основные группы ЛС, наиболее часто принимаемых беременными

Рисунок. Антибактериальные препараты, наиболее часто назначаемые беременным

Таблица 2. Распределение наиболее часто используемых ЛС по степени отрицательного влияния на плод

По мнению зарубежных авторов, предположительно 1–3% врожденных аномалий являются следствием приема беременными лекарственных тератогенов [4].

Возрастающее потребление лекарственных средств (ЛС) становится нормой жизни. Частые врачебные вмешательства, в том числе фармакотерапия, в такой естественный процесс, как беременность, обусловлены, в частности, тем, что в детородный период вступает поколение с невысокими показателями здоровья (наличие хронической патологии, высокая восприимчивость к инфекциям и т.д.). В мире наблюдается тенденция к снижению уровня здоровья женщин детородного возраста и увеличению возраста первородящих. Увеличение частоты использования ЛС женщинами детородного возраста связано в том числе с доктриной дородовой подготовки к беременности и родам.

Серьезной проблемой для России является коммерческая доступность практически любых ЛС. Многие пациентки начинают лечение, не исключив возможную беременность. В ряде случаев зачатие наступает на фоне применяемой фармакотерапии.

По данным современной литературы, до 60–93% беременных получают лекарственные препараты [2, 5]. Опубликованы результаты нескольких отечественных и зарубежных фармакоэпидемиологических исследований, которые показали, что в первом триместре беременности женщина получает в среднем 1,73–3,2 ЛС [6].

Следует отметить, что данные, полученные в разных регионах, не всегда можно экстраполировать на другие территории из-за особенностей региональной патологии и структуры назначений различных групп ЛС. Особый интерес представляют наблюдения, касающиеся назначения различных групп ЛС в «критические периоды» развития беременности [7, 8].

Материал и методы исследования

Работа выполнена в форме ретроспективного одномоментного описательного исследования, проведенного в 2004–2007 гг. на базе ГУЗ «Краевой клинический центр специализированных видов медицинской помощи (материнства и детства)» Приморского края. Проанализирована фармакотерапия 703 беременных, обратившихся к клиническому фармакологу для получения информации о риске отрицательного влияния ЛС на плод и возможности сохранения беременности. 139 пациенткам во время консультативного приема дополнительно проведено анонимное анкетирование о приверженности фармакотерапии, получаемой после постановки на учет в женской консультации.

В ходе исследования изучали предоставленные на консультативный прием индивидуальные карты беременных, выписки из историй болезни, амбулаторные карты.

При анализе безопасности фармакотерапии использовали классификацию риска применения ЛС при беременности, разработанную Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration – FDA).

Для обработки полученных результатов была разработана авторская программа формирования электронной базы данных «Автоматизированное рабочее место (АРМ)» «Консультация беременных женщин». АРМ позволяет систематизировать информацию, накопленную в отношении неблагоприятного воздействия лекарственных препаратов на плод. База данных разработана в среде СУБД Microsoft Access 2000 и предназначена для оптимизации алгоритма консультации пациенток, обратившихся по поводу приема ЛС в разные сроки беременности. Программа состоит из трех частей. Первая – собственно база данных – содержит сведения о неблагоприятном влиянии различных ЛС, собранные из различных источников (www.fda.gov/, www.drugbank.ca/, www.rxlist.com/). Вторая – служебная – позволяет добавлять и редактировать данные о тератогенности ЛС. Третья – консультативная часть – предназначена для оформления результатов консультационного приема и рекомендаций.

Статистический анализ выполнен с помощью программного пакета Microsoft Excel 2000.

Результаты исследования и их обсуждение

Установлено, что пациентки принимали ЛС преимущественно в период с первой по 21-ю неделю беременности. При этом медикаментозная терапия чаще проводилась с первой по третью и с шестой по седьмую неделю. Среднее количество ЛС, получаемых одной беременной, составило 2,95 ± 0,22. Некоторые из принимаемых препаратов относились к многокомпонентным, что учитывалось при оценке возможного риска для плода. Общее количество наименований назначенных ЛС составило 2078. Одновременно женщины принимали от одного до 14 ЛС. Полипрагмазия имела место в 85 (12,1%) случаях.

Фармакотерапия проводилась по следующим показаниям: воспалительные заболевания органов малого таза, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, мочевыводящих путей, патология органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), оперативные вмешательства. В ряде случаев женщины принимали ЛС самостоятельно с целью прерывания нежелательной беременности, снижения веса, при наркозависимости. Несколько беременных получали базисную терапию по поводу онкологических заболеваний, системных воспалительных заболеваний соединительной ткани, бронхиальной астмы, эпилепсии, депрессивных состояний.

Общие данные о структуре назначения различных групп ЛС представлены в табл. 1. Как видим, преимущественно назначались антибактериальные препараты (АБП) – 423 (60,17%) пациентки. За курс лечения женщины получали от одного до шести ЛС. Выявлены два случая использования препаратов мышьяка (интравагинально) и один случай применения иммунодепрессантов. В группу «Прочие» вошли иммуномодуляторы, ЛС растительного происхождения, антигистаминные препараты, витамины, микроэлементы, биологически активные добавки (БАД).

АБП. АБП были нами распределены на ЛС для системного (перорального/парентерального) и вагинального применения. Преобладали фторхинолоны – 182 (21,84%) случая, нитроимидазолы – 157 (18,84%), противогрибковые препараты – 114 (13,68%), в том числе системного действия – 67 (8,0%). Обращает на себя внимание частота использования аминогликозидов – 36 (4,3%) случаев, тетрациклинов – 56 (6,72%), триметоприма – 18 (2,2%) (см. рисунок). Только 44,5% из назначенных АБП системного действия имели официальное разрешение к применению в разные периоды беременности.

Препараты половых гормонов. Выявлены случаи использования во время беременности эстрогенов (40 случаев) как с терапевтической целью, так и в составе комбинированных средств для плановой контрацепции, гестагенов (47 случаев), антиэстрогенных (один случай) и антигестагенных ЛС (три случая).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Установлены случаи использования ацетилсалициловой кислоты в тератогенных дозах (64 случая), а также других НПВП (75), среди которых индометацин, диклофенак, кетопрофен, кеторолак, мелоксикам. В большинстве случаев НПВП использовались в первом триместре беременности с целью самолечения при головной и зубной боли, артралгиях. Шесть беременных получали НПВП в ходе терапии системных воспалительных заболеваний.

ЛС, применяемые при патологии органов дыхания. ЛС данной группы были распределены нами на муколитики и противокашлевые средства (50 случаев) и средства, применяемые при бронхиальной астме (за исключением топических глюкокортикостероидов (ГКС)) (21 случай). В 76% случаев муколитики и противокашлевые средства использовались женщинами с целью самолечения.

ЛС для лечения артериальной гипертензии. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента применялись у двух пациенток на сроке от одной до 15 недель. В двух случаях женщины принимали в первом триместре спиронолактон, относящийся к группе D-препаратов с высоким тератогенным риском.

ЛС, влияющие на центральную нервную систему. ЛС данной группы получали 69 (9,8%) пациенток. Среди использованных ЛС зарегистрированы противосудорожные препараты (вальпроевая кислота, карбамазепин, барбитураты) – 24 случая, агонисты опиатных рецепторов (героин, алкалоиды мака, морфин, фентанил) и амфетамины (экстази) – 12 случаев, ЛС, входящие в список постоянного комитета по контролю наркотиков (сибутрамин, бензодиазепины, средства для наркоза), – 33 случая, ноотропы – 39 случаев.

ГКС. Системные ГКС (14 пациенток) использовались с целью оказания неотложной помощи при острой крапивнице, ангионевротическом отеке, а также в составе базисной терапии бронхиальной астмы, системных воспалительных заболеваний соединительной ткани. В большинстве случаев применялись топические ГКС для местного лечения и в составе базисной терапии бронхиальной астмы (32 случая).

Вакцинация. На консультацию обратились 32 пациентки, которым в первом триместре беременности была проведена плановая вакцинация/ревакцинация. Из них 14 были вакцинированы живыми вакцинами против кори и краснухи, у 24 использованы инактивированные вакцины и анатоксины против вируса гепатита В, дифтерии/столбняка, энцефалита, бешенства. Все женщины, получившие вакцинацию против краснухи, имели высокий индекс авидности (более 70%).

Согласно классификации FDA (табл. 2) 41,81% назначенных ЛС представляли потенциальный риск для плода (категории C, D, Х). Только 3,75% ЛС можно было считать безопасными (категория А). 26,27% назначений были относительно безопасны (категория В). Применяемые в 28,15% случаев ЛС в настоящее время не включены в классификацию FDA, их риск при беременности неизвестен (NR).

Категория А. В эту группу вошли разрешенные к применению у беременных витамины в допустимых дозах, микроэлементы, фолиевая кислота, левотироксин.

Группа препаратов категории В включала: антибиотики группы макролидов, цефалоспоринов, нитроимидазолы, противогрибковые препараты несистемного действия, антигистаминные ЛС, муколитики, гастропротекторы, бета-2-адреномиметики центрального действия, анестетики при однократном использовании, парацетамол.

Категорию С составили фторхинолоны, метоксазол, противогрибковые препараты системного действия, противотуберкулезные средства, вакцины, бета-1- и бета-2-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, ГКС, ЛС, используемые для лечения бронхиальной астмы, противокашлевые препараты, сибутрамин, противопростудные ЛС.

Категория D была представлена прогестероном, прогестагенами, антибиотиками тетрациклинового ряда, аминогликозидами, противосудорожными препаратами, транквилизаторами, спиронолактоном, НПВП с кардиотоксическим эффектом.

К категории Х отнесли эстрогены и эстрогенсодержащие препараты, агонисты опиатных рецепторов, производные мышьяка, цитостатики, иммунодепрессанты.

В число препаратов с неустановленной тератогенностью (NR) вошли БАД, иммуномодулирующие препараты, ноотропные ЛС с недоказанной эффективностью, препараты растительного происхождения, прочие препараты с недоказанной эффективностью.

Результаты анкетирования показали, что здоровыми считали себя только 46 (33,1%) опрошенных женщин. Хроническими заболеваниями дыхательных путей страдали 22 (15,8%) беременных, атопическим дерматитом – 19 (13,7%), инфекцией мочевыводящих путей – 35 (25,2%), заболеваниями ЖКТ – 21 (15,1%), хронической герпетической инфекцией – 10 (7,2%) пациенток. Анемия имела место в двух случаях, эпилепсия – в четырех, системные заболевания соединительной ткани – в двух, артериальная гипертензия – в трех, воспалительные заболевания органов малого таза – в шести, вирус гепатита В – в трех случаях. Пять беременных на данный вопрос не ответили. Каждая беременная получала после постановки на учет в женской консультации в среднем 2,65 ± 0,37 наименования ЛС (от одного до девяти). 29 (20,9%) беременным фармакотерапия не проводилась. Наиболее часто назначались фолиевая кислота (57 (41%) пациенток), калия йодид (56 (40,3%)), поливитаминные комплексы для беременных (47 (33,8%)), токоферол (25 (17,9%)), препараты железа (11 (7,9%)), спазмолитики (12 (8,6%)), иммуномодуляторы (13 (9,3%)), БАД (23 (16,5%) пациентки). Противоинфекционные препараты были назначены в 46 (33%) случаях. При этом преобладали фторхинолоны (13 случаев), нитроимидазолы (восемь случаев). НПВП получали 9 (6,4%) пациенток, препараты половых гормонов – 10 (7,1%), лекарственные препараты для лечения артериальной гипертензии – 6 (4,3%), противосудорожные препараты – 9 (6,4%), средства для лечения бронхиальной астмы – 8 (5,7%) пациенток. Группа «Прочие» составила 29 (20,8%) случаев назначений. По данным опроса, только 105 (75,5%) респондентов выполняли назначения лечащего врача в полном объеме.

Результаты исследования свидетельствуют о неблагополучной ситуации, связанной с назначением лекарственной терапии беременным в Приморском крае. Зачастую в первом триместре непреднамеренно, без предварительного исключения возможной беременности, применялись ЛС, характеризующиеся потенциальным риском для плода (41,81%).

Для сравнения приводим данные российского фармакоэпидемиологического исследования «Рациональная антибактериальная терапия инфекций мочевыводящих путей у беременных женщин», проведенного в 1998–2000 гг. Антимикробные средства с возможным тератогенным эффектом назначались беременным более чем в 22% случаев [9].

По данным исследования, проведенного в Северной Индии (2005 г.), не более 12,1–16,9% женщин получали во время беременности потенциально опасные для плода ЛС [4, 5, 10].

Заключение

Имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют сформулировать следующие положения.

1. При планировании фармакотерапии у беременных следует консультироваться с врачом – клиническим фармакологом. Особое внимание необходимо уделять пациенткам с хроническими заболеваниями, гемодинамическими нарушениями, снижением функции печени и почек.

2. Вопрос о назначении или продолжении лекарственной терапии должен решаться индивидуально в конкретном случае, прежде всего исходя из клинического диагноза и анамнеза пациентки.

3. В ряде случаев рекомендуется рассмотреть возможность использования нефармакологических методов (рациональное питание, режим труда и отдыха, исключение алкоголя, курения).

4. Если принято решение проводить лекарственную терапию, необходимо выбирать препарат, в наибольшей степени отвечающий состоянию пациентки, срокам беременности.

5. При выборе ЛС нужно учитывать их безопасность не только для плода, но и для матери.

6. Изменение фармакокинетики ЛС во время беременности требует консультации клинического фармаколога для проведения соответственно коррекции разовой дозы, кратности и пути введения.

7. Пациентку надлежит информировать о пользе, риске фармакотерапии, желательно получить от нее в письменной форме информированное согласие на лечение.

Таким образом, совместная работа акушера-гинеколога, клинического фармаколога и генетика позволит повысить безопасность использования ЛС у беременных.