Гастропротекция в практике терапевта: что остается за кадром

В начале своего доклада д.м.н., профессор Сергей Юрьевич МАРЦЕВИЧ (ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России, Москва) подчеркнул, что тромбозы играют огромную роль в патогенезе осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. Именно поэтому в клинической практике широкое применение нашли препараты, предупреждающие тромбообразование. Таких препаратов достаточно много, их можно разделить на антитромбоцитарные, антикоагулянтные и тромболитические. В каждом конкретном случае для профилактики тромбоза клинические рекомендации, основанные на доказательствах, предлагают отдельное решение: лицам без сердечно-сосудистых заболеваний, но с высоким риском их развития рекомендуется аспирин, как и больным с хронической ишемической болезнью сердца; перенесшим инфаркт миокарда предлагается двойная антиагрегантная терапия «аспирин + клопидогрел» в течение года; пациентам после стентирования коронарных артерий также рекомендуется годовая двойная антиагрегантная терапия «аспирин + клопидогрел»; больным, перенесшим инсульт, советуют назначать аспирин в сочетании с дипиридамолом 400 мг; при фибрилляции предсердий показаны непрямые антикоагулянты, и только при невозможности такой терапии можно назначать двойную антиагрегантную терапию. 

На сегодняшний день существуют 4 основные группы антиагрегантов. Из них, по мнению профессора С.Ю. Марцевича, следует выделить блокаторы тромбоксана А2, а именно классический препарат ацетилсалициловой кислоты, который уже давно называют по торговому наименованию аспирином. Есть более современные препараты – тиенопиридины (тиклопидин, клопидогрел, прасугрел, тикагрелор), ингибиторы фосфодиэстеразы (дипиридамол, цилостазол) и блокаторы GPIIb/IIIa рецепторов. 

Значимость антиагрегантов была впервые доказана в известном исследовании ISIS-2 (Second international study of infarct survival, 1988), в ходе которого прием таблеток аспирина 160 мг/сут при остром инфаркте миокарда достоверно снижал смертность по сравнению с плацебо. Эффект простого приема таблеток аспирина в этом исследовании был вполне сопоставим с эффектом тромболитика стрептокиназы[8]. 

Прогресс в изучении антиагрегантов шел не по пути противопоставления разных групп препаратов, а путем оценки их совместного использования. В исследовании CURE (Clopidogrel in unstable angina to prevent recurrent events, 2001) впервые было установлено, что двойная антиагрегантная терапия существенно эффективнее при острых коронарных синдромах, чем монотерапия аспирином. Было показано, что двойная антиагрегантная терапия «клопидогрел + аспирин» достоверно уменьшала вероятность возникновения первичной конечной точки, включающей сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда и инсульт, у пациентов с нестабильной стенокардией[9]. Добавление клопидогрела к аспирину у 45 852 больных c острым инфарктом миокарда в рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании COMMIT (Clopidigrel and metoprolol in myocardial infarction trial, 2005) также приводило к достоверному снижению смертности от любых причин (7,5% в группе с добавлением клопидогрела и 8,1% в группе плацебо-контроля)[10]. 

На сегодняшний день двойная антиагрегантная терапия (сочетание аспирина и тиенопиридинов) стала стандартом у больных с высоким риском тромбозов. Докладчик подчеркнул, что назначения двойной антиагрегантной терапии требуют все формы острого коронарного синдрома, как с подъемом сегмента ST, так и без подъема сегмента ST. Больным после ангиопластики также требуется двойная антиагрегантная терапия, которая должна продолжаться около года (если используются стенты с лекарственным покрытием – 12–15 месяцев, по разным рекомендациям). В то же время следует очень хорошо знать, когда проведение двойной антиагрегантной терапии прямо не показано: при перенесенном инсульте, аортокоронарном шунтировании и фибрилляции предсердий. Тем не менее, если больной фибрилляцией предсердий не может или не хочет принимать антикоагулянты, можно рассмотреть возможность назначения двойной антиагрегантной терапии, при этом следует учитывать, что ее эффективность у таких больных существенно ниже по сравнению с терапией антикоагулянтами. 

Как отметил профессор С.Ю. Марцевич, проблемы, связанные с лечением антиагрегантами, хорошо известны: это побочные действия (в первую очередь кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта); неэффективность, обусловленная резистентностью к аспирину или клопидогрелу; высокая стоимость терапии оригинальными тиенопиридинами. Когда на практике мы оцениваем возможность и целесообразность применения антиагрегантов, тем более двойной антиагрегантной терапии, нам всегда приходится взвешивать ожидаемую пользу и риск. Любое вмешательство, направленное на снижение риска тромбообразования, предполагает угрозу кровотечения. В согласительном документе ACCF/ACG/AHA (2008) частота серьезных кровотечений при назначении аспирина в низких дозах оценивается как 1–2 случая на 1000 пролеченных больных среднего возраста в год, при применении более высоких доз частота кровотечений возрастает[6]. Очевидно, что двойная антиагрегантная терапия всегда более опасна в отношении кровотечений, чем монотерапия антиагрегантом. Так, в исследовании CURE при добавлении клопидогрела к аспирину относительный риск серьезных кровотечений увеличивался в 1,38 раза (с 2,7 до 3,7%), небольшие кровотечения возникали в 2 раза чаще, а общее число осложнений, связанных с кровотечением, возрастало с 5 до 8,5% (р < 0,001)[9]. 

Комментируя разные подходы к снижению риска кровотечений на фоне терапии антиагрегантами, профессор С.Ю. Марцевич исключил возможность отказа от антиагрегантов у больных высокого сердечно-сосудистого риска. Такие ранее предлагавшиеся способы защиты слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, как, например, профилактическое использование мизо­простола, сукральфата, антагонистов H2-гистаминовых рецепторов, оказались малоэффективными. Единственным высокоэффективным методом профилактики желудочно-кишечных кровотечений на сегодняшний день являются ИПП. В рекомендациях ACCF/ACG/AHA по совместному назначению тиенопиридинов и ИПП 2010 г. четко сказано, что ИПП являются предпочтительными лекарственными препаратами для лечения и профилактики осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, вызнанных приемом аспирина или НПВП. При этом упоминаний о клинически значимых различиях между препаратами группы ИПП в этом документе не содержится[11]. 

Далее профессор С.Ю. Марцевич более подробно остановился на вопросах совместного применения ИПП и антиагрегантов. Несколько лет назад появился ряд вызвавших большой резонанс экспериментальных работ, в которых довольно убедительно было показано наличие взаимодействия между клопидогрелом и ИПП. В частности, в ходе исследования с участием 20 здоровых добровольцев было установлено, что омепразол способен ослаблять действие клопидогрела на агрегацию тромбоцитов[12]. В этой связи возникает вопрос, можно ли данные, полученные в эксперименте, переносить в клинику? Докладчик напомнил, что существуют фармакодинамическое (действие обоих препаратов направлено на одно и то же место, определяющее клинический эффект) и фармакокинетическое взаимодействия (лекарственные вещества взаимодействуют на расстоянии от места приложения их действия, изменяя концентрацию в плазме или тканях), которые могут приводить либо к антагонизму (действия препаратов противоположны), либо к синергизму (аддитивное действие или потенцирование эффектов). Фармакокинетические взаимодействия далеко не всегда бывают клинически значимыми. Применительно к комбинации клопидогрела и ИПП, в том числе омепразола, в рекомендациях ACCF/ACG/AHA (2010) говорится: несмотря на то что, согласно данным фармакокинетических и фармакодинамических исследований, разные ИПП в разной степени угнетают превращение клопидогрела в активную форму, не доказано, что эти различия в действии на суррогатные маркеры трансформируются в значимые различия во влиянии на клинические исходы. Иными словами, вряд ли это взаимодейст­вие клинически значимо. 

Следующий важный с практической точки зрения вопрос, какой должна быть тактика практического врача при назначении антиагрегантной терапии. Согласно рекомендации ACCF/ACG/AHA (2010) врач в первую очередь должен определить показания к назначению такой терапии и после этого оценить возможные факторы риска кровотечений (см. рисунок). При язвенном анамнезе рекомендуется тест на Helicobacter pylori и эрадикация выявленной инфекции. Назначение ИПП рекомендовано, когда риск кровотечений в соответствии с приведенным алгоритмом представляется очень большим, а именно: у больных с язвой или язвенными осложнениями в анамнезе; у пациентов, перенесших желудочно-кишечное кровотечение; у больных, уже получающих двойную антиагрегантную терапию или сопутствующую антикоагулянтную терапию; при наличии более чем одного фактора риска кровотечений (возраст ≥ 60 лет, применение глюкокортикостероидов, диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь). 

Для оценки целесообразности и безопасности комбинированного использования клопидогрела в составе двойной антиагрегантной терапии и омепразола у больных ишемической болезнью сердца было проведено исследование COGENT (Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease, 2010)[13]. Безопасность оценивалась как вероятность кровотечений и других побочных явлений, а эффективность выражалась в снижении частоты сердечно-сосудистых осложнений. Частота всех желудочно-кишечных событий в течение 180 дней исследования составила 1,1% в группе применения омепразола и 2,9% в группе плацебо-контроля (p < 0,001), частота кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта также была достоверно ниже в группе пациентов, получавших омепразол. Таким образом, назначение омепразола повышало безопасность двойной антиагрегантной терапии. Частота сердечно-сосудистых событий в группе приема омепразола составила 4,9%, а в группе приема плацебо – 5,7% (p = 0,96), то есть клинически значимого взаимодействия между клопидогрелом и омепразолом (снижения антиагрегационного эффекта) в исследовании не выявлено. На основании данных исследования сделан вывод: омепразол не помешал двойной антиагрегантной терапии успешно предотвращать сердечно-сосудистые события, продемонстрировав выраженное профилактическое действие в отношении желудочно-кишечных кровотечений. 

Значимость для жизненного прогноза пациента профилактики желудочно-кишечных кровотечений при помощи ИПП в противовес простому прекращению лечения аспирином позволяет понять результаты рандомизированного плацебоконтролируемого исследования, проведенного J.J. Sung и соавт. (2010)[14]. При эндоскопической диагностике кровотечения из пептической язвы у больных, получавших аспирин в низкой дозе, 78 пациентов продолжили принимать аспирин, а другие 78 пациентов прекратили прием аспирина. Оказалось, что продолжение терапии аспирином хотя и повышало риск повторного кровотечения (частота повторного кровотечения в течение 30 дней составила 10,3% в группе приема аспирина и 5,4% в группе плацебо-контроля), потенциально уменьшало смертность от всех причин (1,3% в группе приема аспирина и 12,9% в группе плацебо-контроля).