Генно-инженерные биологические препараты в лечении системной красной волчанки

Показания и схемы введения ГИБП при системной красной волчанке*

Системная красная волчанка (СКВ) – аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся гиперпродукцией органонеспецифических аутоантител к различным компонентам клеточного ядра и развитием иммуновоспалительного повреждения внутренних органов [1, 2].

Для СКВ свойственна гетерогенность клинических проявлений и иммунологических нарушений. Так, у пациентов наблюдаются различные комбинации симптомов, которые могут меняться в периоды болезни и проводимого лечения от легких, с поражением кожи, суставов и слизистых оболочек, до крайне тяжелых, с вовлечением жизненно важных органов, таких как почки, центральная нервная система (ЦНС) и легкие. В начале заболевания поражаются один или два органа. Для развернутой картины характерна полиорганная симптоматика, многообразие клинических проявлений и вариантов течения. В среднем с момента появления первого симптома до подтверждения диагноза СКВ проходит два года. Разнообразие клинической картины, непредсказуемость течения, схожесть симптомов с симптомами других болезней позволяют рассматривать СКВ как один из великих имитаторов медицины. Этим обусловлены поздняя диагностика и трудности в лечении заболевания [3, 4].

Многообразие иммунных нарушений, в первую очередь гиперпродукция широкого спектра аутоантител, наряду с выраженным полиморфизмом клинических проявлений диктует необходимость обсуждения вопроса о нозологической природе заболевания, а именно о том, является ли СКВ одной болезнью или клиническим синдромом. Ответ на этот вопрос важен для разработки подходов к терапии [5].

В соответствии с концепцией лечения до достижения цели (treat-to-target) [6, 7] для пациентов с СКВ необходимо разрабатывать индивидуальные программы [8, 9], направленные на достижение ремиссии (или низкой активности) заболевания [10, 11] как основы для предотвращения необратимого повреждения внутренних органов и улучшения отдаленного прогноза. Данный подход нашел отражение в обновленных рекомендациях по ведению больных СКВ [12–15]. В них подчеркивается целесообразность применения гидрокси­хлорохина (ГХ) (при отсутствии противопоказаний), минимизация применения глюкокортикоидов (ГК), а также модификация факторов риска развития коморбидных заболеваний [12].

Рациональное применение ГК и иммуносупрессантов в период обострения СКВ позволяет улучшить непосредственный и отдаленный прогноз, однако во многих случаях не препятствует прогрессированию заболевания и развитию угрожающих для жизни осложнений или ассоциируется с тяжелыми побочными эффектами.

Недостаточный контроль активности СКВ, для поддержания которого необходим длительный прием ГК в средних и высоких дозах и иммуносупрессивных препаратов, наряду с развитием коморбидной патологии приводит к накоплению необратимых повреждений внутренних органов и, как следствие, к снижению качества жизни, инвалидизации, социальной дезадаптации и преждевременной смерти больных [16–21].

В течение 12-месячного периода наблюдения в отношении влияния активности СКВ на риск смерти или поражение органов установлено, что увеличение среднего значения индекса активности заболевания (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index, SLEDAI) на одну единицу связано с повышенным риском смерти, а также сердечно-сосудистых и почечных повреждений [22].

Важной задачей ревматологии является разработка подходов, приводящих к минимизации дозы или отмене ГК.

В последнее время были проведены исследования, которые способствовали лучшему пониманию механизмов иммунопатологии СКВ и теоретическому обоснованию разработки новых подходов к фармакотерапии СКВ, в первую очередь с использованием генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) [7, 23–28].

Показанием к лечению ГИБП являются сохраняющаяся активность СКВ, частые обострения болезни, невозможность снижения доз ГК до минимальных при использовании терапии первой линии – ГХ, ГК с иммуносупрессантами или без них (таблица).

Клиническая гетерогенность СКВ и многообразие патогенетических механизмов определяют таргетные мишени для новых препаратов. Речь, в частности, идет о широком спектре молекулярных и клеточных биологических мишеней, участвующих в развитии воспаления и аутоиммунитета. К ним относятся цитокины и интерферон (ИФН) I типа, компоненты комплемента, внутриклеточные сигнальные пути и факторы транскрипции, модулирующие активность цитокинов и иммунометаболических процессов в клетках иммунной системы, а также патологическую активацию В-клеток и плазматических клеток [23].

С учетом данных о фундаментальной роли в развитии СКВ патологической активации В-клеток [29] особый интерес представляет разработка препаратов, специфически модулирующих функцию или вызывающих истощение В-клеток и плазматических клеток [29–33], например таких, как химерные моноклональные антитела к трансмембранному антигену CD20 – ритуксимаб (РТМ) и его российский биоаналог Ацеллбия, которые вызывают деплецию субпопуляций В-клеток, экспрессирующих CD20 [31].

Ритуксимаб официально зарегистрирован для лечения ревматоидного артрита и васкулитов, ассоциированных с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами. Несмотря на отрицательные результаты рандомизированных клинических плацебо-контро­лируемых исследований, он с успехом применяется в клинической практике (off label) и включен в рекомендации по лечению пациентов с СКВ. Согласно данным многочисленных клинических исследований и регистров, РТМ эффективен при СКВ, рефрактерной к предшествующей иммуносупрессивной терапии, включая волчаночный нефрит (ВН), гематологические (гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопения) и нейропсихические проявления, антифосфолипидный синдром, в том числе катастрофический, синдром активации макрофагов, легочные геморрагии и миокардит [30].

В современных стандартах РТМ рекомендуется применять у пациентов с резистентным течением СКВ, в основном в качестве препарата третьей линии. Однако недавно были получены данные о более высокой эффективности РТМ при раннем назначении по сравнению с назначением после развития рефрактерности к предшествующей иммуносупрессивной терапии [34].

Ритуксимаб назначают по 500 мг/нед в течение четырех недель или по 1000 мг два раза через две недели в комбинации с внутривенным введением ГК, например метилпреднизолона в дозе 250–500 мг, и циклофосфаном в дозе 400–1000 мг (в отдельных случаях).

Важным достижением фармакотерапии СКВ стала разработка белимумаба (БЛМ), представляющего собой человеческие моноклональные антитела к фактору активации В-лимфоцитов (B cell-activating factor belonging to the TNF family, BAFF). Он является первым таргетным ГИБП, специально разработанным для лечения СКВ [35–37].

За 20-летний период применения БЛМ при СКВ было проведено большое количество исследований, основные результаты которых суммированы в серии обзоров [36, 38–41] и метаанализах [42, 43]. Сначала была продемонстрирована эффективность БЛМ у взрослых, в том числе с ВН. Так, отмечены положительная динамика показателей качества жизни, стероидсберегающий эффект, а также способность предотвращать необратимое поражение внутренних органов. Аналогичные результаты были получены в долгосрочных расширенных и пострегистрационных исследованиях. Важно подчеркнуть, что в исследованиях, результаты которых послужили основанием для регистрации БЛМ для лечения взрослых пациентов с СКВ, принимали участие ревматологические центры Москвы, Санкт-Петербурга и Ярославля. Позднее была подтверждена эффективность БЛМ у пациентов с СКВ детского возраста [44, 45].

В настоящее время разработана подкожная форма БЛМ, не уступающая по эффективности внутривенной форме, но позволяющая улучшить приверженность терапии [46–48].

Лечение БЛМ хорошо переносится. Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) были легкие инфекционные осложнения, боль в суставах и головная боль, диарея, тошнота. Изредка наблюдались инфузионные реакции, нейтропения и тромбоцитопения, очень редко – тяжелые инфекции и депрессия [41, 49–53].

Как и другие моноклональные антитела, БЛМ обладает иммуногенностью. В клинических исследованиях антилекарственные антитела были обнаружены у 0,7% получавших БЛМ внутривенно в дозе 10 мг/кг. Однако связи между обнаружением антилекарственных антител и снижением эффективности или развитием НЛР не отмечено.

В отличие от применения РТМ на фоне лечения БЛМ эффективность вакцинации против пневмококка, столбняка и гриппа не уменьшается [54], что имеет большое значение для разработки подходов к рациональной терапии СКВ.

На основании представленных выше данных можно сформулировать портрет пациента с СКВ, которому показано введение БЛМ. Это больной со средней и высокой активностью СКВ (с активным поражением кожи, слизистых оболочек, суставов, гематологическими нарушениями (гемолитической анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией) легкой и средней степени тяжести, высоким уровнем антител к двуспиральной ДНК (анти-дсДНК), гипокомплементемией, ВН третьего и четвертого классов, но без поражения ЦНС, частыми обострениями и зависимостью от приема средних и высоких доз ГК, а также с высоким риском развития осложнений терапии (повреждение органов), инфекций.

Схема применения БЛМ: внутривенно по 10 мг/кг на 0, 14 и 28-й дни, далее – один раз в месяц или подкожно по 200–400 мг один раз в неделю в область живота или бедра и далее в амбулаторных условиях продолжают подкожное введение еженедельно.

В качестве индукционной и поддерживающей терапии обсуждается эффективность последовательного применения РТМ и БЛМ, получившего название «В-клеточная таргетная комбинированная терапия» [55, 56]. Теоретическим обоснованием для проведения такой терапии являются частично перекрывающие и синергичные механизмы действия этих препаратов. Установлено, что в отличие от монотерапии РТМ комбинированная терапия БЛМ и РТМ ассоциировалась с более выраженным снижением содержания «волчаночных» аутоантител, которые не только являются диагностическими биомаркерами СКВ, но и могут принимать непосредственное участие в развитии системного воспаления [57, 58]. Снижение уровня аутоантител свидетельствует о клинической эффективности терапии СКВ, в том числе РТМ [59, 60].

Получены данные об эффективности РТМ и БЛМ, а также их комбинации у 54 больных активной СКВ, 40 из которых получали РТМ, семь – БЛМ, семь – комбинацию данных препаратов [61–63]. Лечение РТМ и БЛМ снижало активность заболевания через три, шесть и 12 месяцев от его начала. В группах РТМ и комбинированной терапии РТМ с БЛМ клинический эффект коррелировал со снижением уровня анти-дсДНК и повышением концентрации С3- и С4-компонентов комплемента через год наблюдения. Через 12 месяцев на фоне терапии комбинацией РТМ и БЛМ также обнаружено снижение концентрации общих иммуноглобулинов G и М, однако в целом их уровень оставался в пределах нормы.

Таким образом, у больных активной СКВ монотерапия РТМ и БЛМ и комбинированная терапия РТМ с БЛМ оказалась высокоэффективной, обеспечивающей возможность использования низких или средних поддерживающих доз ГК и способствующей снижению риска развития необратимых органных повреждений.

Среди механизмов иммунопатогенеза СКВ особого внимания заслуживает нарушение регуляции синтеза ИФН I типа (ИФН-α и ИФН-β) [64, 65].

Персистирующая выработка ИФН I типа может вызывать развитие как аутоиммунных реакций, так и хронического воспаления, что в конечном итоге приводит к повреждению тканей [66–68]. Установлено, что ИФН I типа влияет на функцию B-клеток с помощью различных механизмов, способствующих их выживанию и длительной активации, что усиливает выработку аутоантител [69]. Помимо этого данный цитокин индуцирует BAFF в моноцитах [70]. ИФН I типа также усиливает цитотоксичность натуральных киллеров, продуцирующих ИФН-γ (относятся к ИФН II типа), которые играют важную роль в патогенезе СКВ [71]. Таким образом, ИФН I типа обеспечивает перекрестную связь с системой ИФН II типа [72].

Прослеживается также связь ИФН I типа с клиническими, лабораторными и иммунологическими проявлениями СКВ. Экспрессия ИФН-активируемых генов коррелирует с тяжестью кожных проявлений, воспалительным артритом, с нефритом в анамнезе или активным ВН, нейропсихиатрическими проявлениями СКВ, а также с повышением уровней антинуклеарных антител, суточной протеинурии, скорости оседания эритроцитов и снижением концентрации компонентов комплемента, альбумина, абсолютного числа лимфоцитов и гемоглобина [73].

Данные фундаментальных и клинических исследований послужили основанием для использования при СКВ моноклональных антител, блокирующих активность рецепторов ИФН I типа [74–76]. Особое место в ряду этих препаратов занимает анифролумаб (АФМ). Это полностью человеческое моноклональное антитело, которое связывается с рецептором ИФН I типа и блокирует активность всех ИФН I типа [77].

Результаты рандомизированных клинических плацебо-контролируемых исследований подтверждают эффективность АФМ при СКВ, а также концепцию о существовании субтипа СКВ, опосредованного ИФН I типа [78].

При оценке эффективности и безопасности АФМ было показано, что начиная с 16-й недели количество достигших низкой активности заболевания было выше в группе АФМ по сравнению с группой плацебо [79]. Через 36 недель в данной группе отмечалась более высокая частота наступления ремиссии. Наблюдение в течение четырехлетнего периода свидетельствовало о том, что получавшие АФМ достигали низкой активности СКВ раньше и она сохранялась более продолжительный период времени, чем у применявших плацебо, особенно со стороны скелетно-мышечной и кожно-слизистой систем.

Анифролумаб ассоциируется со снижением активности СКВ, ранним и устойчивым ответом на терапию, снижением дозы ГК до 7,5 мг/сут (в пересчете на преднизолон) и менее. Оптимальная доза составляет 300 мг. Препарат вводится внутривенно каждые четыре недели. Коррекции дозы у пожилых пациентов (65 лет и старше), а также у лиц с нарушением функции почек и печени не требуется.

Показанием к назначению АФМ являются значения SLEDAI-2K более пяти баллов: поражение кожи и ее придатков, слизистых оболочек, суставов, поражение сосудов (кожный васкулит, синдром Рейно), серозит (плеврит, перикардит), гематологические нарушения (гемолитическая Кумбс-положительная анемия, лейкопения), высокая иммунологическая активность (позитивные анти-дсДНК, антитела к Smith-антигену, гипокомплементемия), неэффективность/непереносимость стандартной терапии, зависимость от ГК.

Препарат может применяться у больных СКВ с высоким индексом повреждения.

Лечение АФМ переносится хорошо и редко вызывает серьезные НЛР. Общая частота любых НЛР составляла 85–89%, в то время как в группе плацебо – 77–88% [80, 81]. Наиболее частыми НЛР были инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит и инфузионные реакции. В подавляющем большинстве случаев инфузионные реакции расценивались как минимальные или умеренные. Только в одном случае сообщалось о развитии анафилаксии у пациента, получавшего АФМ в дозе 150 мг. Тяжелые НЛР наблюдались у 8–16% получавших АФМ и 16–19% применявших плацебо. Имело место только два летальных исхода, связанных с развитием тяжелой пневмонии. Нежелательные лекарственные реакции, ведущие к прерыванию лечения, встречались очень редко, но их частота была выше, чем в контроле, – 6 и 3% соответственно. На фоне лечения АФМ отмечено увеличение частоты развития герпетической инфекции – 5–7 против 1–2% в контроле [82].

Таким образом, при отсутствии противопоказаний всем пациентам со средней и высокой активностью СКВ (активным поражением кожи и слизистых оболочек, развитием полиартрита, гематологическими нарушениями (гемолитической анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией) легкой и средней степени тяжести, с аутоантителами, частыми обострениями, но без поражения ЦНС и без ВН, неэффективностью и/или непереносимостью стандартной терапии, невозможностью снизить дозу ГК ≤ 5 мг/сут рекомендуется применение моноклональных антител к рецептору ИФН I типа – анифролумаба.

Назначение ГИБП не показано пациентам с СКВ при активных инфекциях, включая кожные, сепсис, туберкулез, гепатиты В и С, ВИЧ, гиперчувствительности к белковому компоненту ГИБП или другим компонентам раствора, иммунодефицитных состояниях (например, при гипогаммаглобулинемии, низком уровне CD4- и СD8-лимфоцитов, в первую очередь при планировании назначения ритуксимаба), печеночной недостаточности (увеличении верхней границы референсных значений аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы более чем в пять раз), онкологических заболеваниях (за исключением немеланомного рака кожи и солидных опухолей) в анамнезе в течение последних пяти лет.

Обследование перед введением ГИБП включает рентгенографию органов грудной клетки в двух проекциях, анализ крови на ВИЧ-инфекцию, гепатиты, определение реакции Вассермана, диаскин-тест. При назначении РТМ по возможности показано определение уровня В-клеток и иммуноглобулинов.

В заключение хотелось бы отметить, что разработка и внедрение в клиническую практику ГИБП, несомненно, относится к числу наиболее крупных достижений ревматологии начала XXI в. Применение ГИБП способствует достижению и поддержанию ремиссии заболевания (в том числе при рефрактерном течении), снижает риск необратимых органных повреждений, улучшает качество жизни и позволяет вести пациентов на минимальной поддерживающей дозе ГК.

Эффективность и безопасность ГИБП у взрослых и детей с СКВ, включая ВН, возможность комбинированной терапии (например, РТМ с БЛМ), стероидсберегающее воздействие, способность предотвращать необратимое поражение внутренних органов свидетельствуют о необходимости более широкого их применения в клинической практике. 

Конфликт интересов

Настоящее исследование выполнено в рамках фундаментальной темы «Изучение иммунопатологии, диагностики и терапии на ранних стадиях системных ревматических заболеваний», № государственного задания 1021051402790-6.

Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов отсутствует.