К проблеме отдаленной безопасности генно-инженерных биологических препаратов и ингибиторов янус-киназ при ревматоидном артрите

Риск наступления сердечно-сосудистых событий и злокачественных новообразований у пациентов, получавших иФНО-α или иЯК

Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) и ингибиторы янус-киназ (иЯК) применяют для лечения ревматоидного артрита (РА) и ряда других иммуновоспалительных заболеваний. Эффективность этих препаратов у пациентов с неудовлетворительным ответом на стандартную базисную терапию несомненна. Однако в последние годы возникла необходимость более внимательного изучения долгосрочных эффектов ГИБП и иЯК. В литературе встречается большое количество исследований, посвященных инфекционной безопасности этих групп препаратов. Актуальной проблемой остается недостаточная изученность онкологических и сердечно-сосудистых рисков, в том числе у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет), у которых фоновая заболеваемость злокачественными новообразованиями и сердечно-сосудистыми заболеваниями многократно превышает популяционные показатели. Расширение показаний к применению ГИБП и иЯК в этой возрастной группе делает критически важным получение актуальных данных об их модифицирующих эффектах.

Самым масштабным исследованием в этом направлении стало исследование ORAL Surveillance, продолжавшееся с 2014 по 2021 г. [1]. В него были включены больные РА в возрасте 50 лет и старше с недостаточной эффективностью терапии метотрексатом и по крайней мере с одним дополнительным фактором сердечно-сосудистого риска (курение табака, артериальная гипертензия, дислипидемия, сахарный диабет, семейный или личный анамнез ишемической болезни сердца, внесуставные проявления РА). Пациенты были рандомизированы для лечения тофацитинибом в дозе 5 или 10 мг дважды в день или ингибиторами фактора некроза опухоли α (иФНО-α) – адалимумабом или этанерцептом. Первичной конечной точкой исследования выбрана не меньшая эффективность тофацитиниба по сравнению с эффективностью иФНО-α в отношении серьезных сердечно-сосудистых событий (ССС) и злокачественных новообразований, кроме немеланомного рака кожи (НРК). У пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 10 мг дважды в день, отмечалась более высокая частота развития тромбоэмболии легочной артерии и наступления смерти по сравнению с больными, применявшими иФНО-α. В группе пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг дважды в день, такого эффекта не наблюдалось. Согласно данным клинической практики, другой иЯК, барицитиниб, который применялся для лечения РА, также ассоциировался с повышенным риском венозной тромбоэмболии (ВТЭ) при дозе 4 мг/сут по сравнению с дозой 2 мг/сут [2].

Результаты исследования ORAL Surveillance следует оценивать критически, поскольку в него были включены пожилые пациенты с потенциально более высоким риском развития осложнений.

Таким образом, в связи с расширением показаний к применению ГИБП и таргетных препаратов необходимо проведение дополнительных исследований, направленных на оценку их долгосрочной безопасности.

Анализ доступных научных данных свидетельствует о недостаточном количестве исследований с периодом наблюдения свыше 36 месяцев, что не позволяет достоверно оценить риск развития злокачественных новообразований.

Так, L.K. Mercer и соавт. в рамках анализа данных британского биологического регистра РА за три года и более не выявили ассоциации приема иФНО-α с увеличением онкологической заболеваемости [3]. Эти результаты подтверждаются результатами других исследований [4, 5].

V. Huss и соавт. в рамках 17-летнего обсервационного исследования не установили статистически значимого увеличения общей частоты злокачественных новообразований при терапии иФНО-α [6]. Статистический анализ не выявил стойких трендов в изменении риска в зависимости от временного интервала с момента инициации терапии, продолжительности лечения или достигнутого возраста больных по сравнению с бионаивными пациентами. Для других ГИБП также не отмечено повышения суммарного онкологического риска, несмотря на отдельные показатели относительного риска (ОР), превысившие единицу, но не достигшие уровня статистической значимости. При терапии абатацептом наблюдалась тенденция к увеличению ОР (> 1), не достигшая уровня статистической значимости. Дополнительно при стратификации пациентов по длительности терапии зафиксировано достоверное повышение ОР в интервале от двух до пяти лет лечения. Анализ, скорректированный по тяжести заболевания, также показал превышение общей онкологической заболеваемости в группе абатацепта по сравнению с группой иФНО-α. В этом же исследовании установлена статистически значимая ассоциация между применением ритуксимаба и абатацепта и повышенным риском злокачественных новообразований мочевыводящих путей. Данные других исследований абатацепта в отношении риска развития новообразований противоречивы. Так, F. Montastruc и соавт. сообщили о статистически значимом увеличении риска (ОР 1,17 при 95%-ном доверительном интервале (ДИ) 1,06–1,30) [7], Т.А. Simon и соавт. зафиксировали умеренное повышение риска (ОР 1,09 (95% ДИ 1,02–1,16)) [8], тогда как S. de Germay и соавт. не выявили различий (ОР 0,98 (95% ДИ 0,91–1,05)) [9], а G. Ozen и соавт. отметили недостоверное увеличение риска (ОР 1,89 (95% ДИ 0,93–3,84)) [10].

В связи с упомянутыми выше результатами исследования ORAL Surveillance, в котором в фокусе внимания был тофацитиниб, могут представлять интерес результаты исследований долгосрочных эффектов других иЯК.

Результаты исследований реальной клинической практики и совокупный анализ безопасности барицитиниба и упадацитиниба при РА свидетельствуют об удовлетворительном профиле их безопасности в отношении ССС и злокачественных новообразований. Обобщенная база данных, включавшая синтезированные результаты девяти рандомизированных клинических исследований (РКИ) фаз Ib/II/III и одного долгосрочного расширенного исследования в отношении пациентов с РА, получавших барицитиниб в дозах 2 или 4 мг/сут, позволила оценить безопасность препарата на протяжении 9,3 года наблюдения (14 744 пациенто-года) [11]. Частота ССС в обобщенной когорте пациентов, принимавших барицитиниб в любых дозах, составила 0,5 на 100 пациенто-лет (95% ДИ 0,40–0,64), при этом показатели для доз 2 и 4 мг статистически не различались – 0,42 (95% ДИ 0,21–0,74) и 0,54 (95% ДИ 0,41–0,69) соответственно. При стратификации по сердечно-сосудистому риску пациентов в возрасте 50 лет и старше с наличием как минимум одного фактора сердечно-сосудистого риска зафиксировано увеличение частоты ССС (ОР 0,77 (95% ДИ 0,56–1,04)). Однако полученные данные демонстрируют бóльшую схожесть с показателями иФНО-α в исследовании ORAL Surveillance (ОР 0,73 (95% ДИ 0,52–1,01)), чем с показателями тофацитиниба (ОР 0,98 (95% ДИ 0,79–1,19)) [1].

Согласно результатам интегрированного анализа, в данном исследовании кумулятивная частота злокачественных новообразований (исключая НРК) стабилизировалась на уровне 0,9 на 100 пациенто-лет (95% ДИ 0,77–1,09) спустя 48 недель терапии. Наибольшее число случаев пришлось на опухоли дыхательной системы и средостения (n = 26), молочной железы (n = 23) и желудочно-кишечного тракта (n = 19). При сравнении с общей популяцией США по данным базы программы SEER стандартизированный по возрасту показатель заболеваемости составил 1,07 (95% ДИ 0,90–1,26), что подтверждает сопоставимость онкологического риска. Заболеваемость НРК и лимфомой составила 0,3 на 100 пациенто-лет (95% ДИ 0,25–0,44) и 0,06 на 100 пациенто-лет (95% ДИ 0,03–0,11) соответственно. Полученные результаты свидетельствуют об удовлетворительном профиле безопасности барицитиниба в долгосрочном периоде наблюдения.

В Японии проведено проспективное постмаркетинговое наблюдение безопасности барацитиниба при РА длительностью 24 недели [12]. В когорте, состоявшей из 4731 пациента (суммарная экспозиция – 1863 пациенто-года), ССС выявлены у 7 (0,15%) пациентов, злокачественные новообразования – у 17 (0,36%).

В ретроспективном британском наблюдательном исследовании, включавшем 69 пациентов, получавших барицитиниб, 54 пациента, применявших тофацитиниб, и восемь пациентов, применявших оба этих препарата, в группе тофацитиниба зарегистрирован один случай появления злокачественного новообразования, тогда как в группе барицитиниба случаев развития ССС или онкологических заболеваний выявлено не было [13].

Согласно данным международного РКИ фазы III, охватившего Китай, Бразилию и Южную Корею, у 338 пациентов с РА, находившихся на стабильной терапии базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) и рандомизированных в группу упадацитиниба в дозе 15 мг/сут или группу плацебо, не было зарегистрировано случаев развития ССС или НРК [14]. Однако в день рандомизации у одной пациентки основной группы был выявлен инвазивный рак молочной железы.

При анализе данных по псориатическому артриту (ПсА) объединенная когорта из 2257 пациентов, получавших упадацитиниб (суммарная экспозиция – 2505 пациенто-лет), продемонстрировала сходные показатели безопасности по сердечно-сосудистым и онкологическим событиям [15]. Однако в отличие от результатов, полученных в исследованиях при РА, для ПсА была характерна обратная динамика. Так, доза 15 мг/сут ассоциировалась с более высокими показателями заболеваемости НРК (0,8 (95% ДИ 0,4–1,5) против 0,7 (95% ДИ 0,3–1,4)) и наступления ССС (0,3 (95% ДИ 0,1–0,8) против 0,2 (95% ДИ 0,0–0,7)). Для злокачественных новообразований (исключая НРК) показатель был превышен на фоне приема дозы 30 мг/сут (0,9 (95% ДИ 0,4–1,6) против 0,7 (95% ДИ 0,3–1,4)).

Долгосрочный профиль безопасности упадацитиниба требует осторожности при назначении пациентам с атопическим дерматитом и язвенным колитом доз, повышенных по сравнению дозами, рекомендованными при РА. Двухлетний промежуточный анализ РКИ фазы III (n = 272), выполненный в рамках программы по изучению умеренного и тяжелого атопического дерматита, выявил в группе упадацитиниба в дозе 15 мг/сут по одному эпизоду аденокарциномы прямой кишки и кровоизлияния в мозжечок. Скорректированные по экспозиции показатели заболеваемости для злокачественных и сердечно-сосудистых патологий составили 0,3 на 100 пациенто-лет (95% ДИ 0,0–1,7) [16]. Следует отметить, что пациенты группы плацебо на 16-й неделе были повторно рандомизированы в соотношении 1:1 на прием упадацитиниба в дозах 15 или 30 мг/сут.

Филготиниб, селективный иЯК-1, не прошел регистрацию в США в связи с выявленным репродуктивным риском для мужчин. Тем не менее результаты клинических исследований, проведенных в Европе и Японии, свидетельствуют о соответствии профиля безопасности филготиниба характеристикам, присущим другим представителям иЯК. Анализ данных семи клинических исследований, посвященных применению филготиниба в дозах 100 и 200 мг/сут у пациентов с РА умеренной и тяжелой активности (n = 3691, 6081 пациенто-год, медиана продолжительности наблюдения – 1,6 года, максимальная продолжительность наблюдения – 5,6 года), позволил получить следующие скорректированные по экспозиции показатели заболеваемости: для ССС – 0,6 (95% ДИ 0,4–1,1) против 0,4 (95% ДИ 0,2–0,7) соответственно, для злокачественных новообразований (исключая НРК) – 0,5 (95% ДИ 0,3–1,0) против 0,6 (95% ДИ 0,4–0,9), для НРК – 0,1 (95% ДИ 0,0–0,5) против 0,2 (95% ДИ 0,1–0,4) [17]. По предварительным данным долгосрочного расширенного исследования фаз IIb/III в отношении эффекта применения филготиниба в дозе 200 мг/сут у пациентов с язвенным колитом (971 пациенто-год), коэффициент заболеваемости ССС на фоне такой терапии находится на уровне 0,3 (95% ДИ 0,1–0,9), онкологическими заболеваниями (исключая НРК) – на уровне 0,8 (95% ДИ 0,4–1,6) [18].

Несомненно, интерес представляют результаты сравнительных исследований ГИБП (преимущественно  иФНО-α) и иЯК. Так, в крупном обсервационном исследовании STAR-RA, в котором в когорте пациентов, находившихся на стандартной терапии (n = 102 263), не было выявлено достоверного увеличения риска развития сердечно-сосудистых осложнений у получавших тофацитиниб по сравнению с применявшими иФНО-α (обобщенный взвешенный ОР 1,01 (95% ДИ 0,83–1,23)) [19]. В подкогорте, специально сформированной для воспроизведения критериев включения и исключения из исследования ORAL Surveillance (n = 35 070), был продемонстрирован показатель сердечно-сосудистого риска, сопоставимый с показателями оригинального исследования (обобщенный взвешенный ОР 1,24 (95% ДИ 0,90–1,69)). Хотя исследование STAR-RA не было рассчитано на выявление различий в отдельных компонентах ССС между группами терапии, полученные результаты подкрепили гипотезу о том, что повышенный риск наступления ССС имеет место преимущественно у пациентов с изначально высоким сердечно-сосудистым риском. Эти данные также позволяют предположить, что наблюдаемые в исследовании ORAL Surveillance сердечно-сосудистые события могли быть обусловлены фоновым сопутствующим заболеванием. Наличие у пациентов фоновой сердечно-сосудистой патологии на момент начала лечения увеличивало вероятность развития новых ССС.

В исследовании STAR-RA оценивался также риск злокачественных новообразований [20]. В общей популяции пациентов с РА, наблюдаемой в условиях реальной клинической практики (n = 83 295), статистически значимых различий показателя между тофацитинибом и иФНО-α выявлено не было. Однако в подкогорте, соответствующей критериям исследования ORAL Surveillance (n = 27 035), отмечалось более высокое значение обобщенного взвешенного ОР (1,01 (95% ДИ 0,83–1,22) против 1,17 (95% ДИ 0,85–1,62)), что также указывает на возможное увеличение риска у пожилых пациентов, имеющих сердечно-сосудистую патологию. Следует учитывать, что средняя продолжительность наблюдения в исследовании составила чуть более десяти месяцев, тогда как накопленный риск ВТЭ при применении иЯК возрастает со временем.

Сердечно-сосудистые исходы и показатели по злокачественным новообразованиям, выявленные в ряде сравнительных исследований, представлены в таблице [1, 20–27].

J.M. Kremer и соавт. провели популяционное регистровое исследование, в рамках которого сравнивалась частота развития ССС и злокачественных новообразований у пациентов, у которых была инициирована терапия тофацитинибом (n = 1999) и ГИБП (n = 8358). В ходе пятилетнего наблюдения статистически значимых различий в указанных показателях выявлено не было [23]. В европейском когортном исследовании, выполненном на основе данных французской национальной системы здравоохранения (n = 15 835), проведено сравнение пациентов с РА, начавших прием иЯК (40% – тофацитиниб в дозах 5 и 10 мг два раза в сутки, 60% – барицитиниб), с пациентами, получавшими адалимумаб. Анализ не выявил различий в риске наступления ССС между исследуемыми группами, включая применение тофацитиниба в дозе 10 мг два раза в сутки, однако указанная доза была зафиксирована лишь у 21 пациента [24]. Аналогичные результаты были получены и при анализе когорты с повышенным сердечно-сосудистым риском (пациенты в возрасте ≥ 65 лет с наличием как минимум одного фактора риска), хотя исследование не обладало достаточной статистической мощностью для детального анализа данной подгруппы. В отдельном французском регистровом исследовании (n = 100) зафиксирован единичный случай рецидива кожной Т-клеточной лимфомы у пациента с системной красной волчанкой на фоне шестимесячного приема тофацитиниба, серьезных сердечно-сосудистых событий в течение девяти месяцев наблюдения не выявлено [28].

В проспективном шведском когортном исследовании, включавшем 10 447 пациентов с РА и 4443 пациентов с ПсА, оценивали риск появления злокачественных новообразований при применении иЯК (78% – барицитиниб, 18% – тофацитиниб, 4% – упадацитиниб), иФНО-α и не-иФНО-α ГИБП за период менее трех лет от момента начала лечения [27]. В этом исследовании в группе иЯК у пациентов с РА выявлено статистически значимое увеличение частоты развития НРК (скорректированный ОР 1,39 (95% ДИ 1,01–1,91)), тогда как по другим злокачественным новообразованиям различия между группами не достигли уровня статистической значимости (ОР 0,94 (95% ДИ 0,65–1,38)). Следует отметить, что при анализе подгруппы пациентов с повышенным сердечно-сосудистым риском получены аналогичные показатели (ОР 1,03 (95% ДИ 0,58–1,82)), что согласуется с результатами основного анализа.

Одноцентровый анализ британского регистра, в ходе которого сравнивались пациенты, получавшие тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки (n = 145), и пациенты, получавшие этанерцепт (n = 114), выявил три и четыре случая развития ССС соответственно (отношение показателей заболеваемости (ОПЗ) 0,8 (95% ДИ 0,2–4,1)), при этом все события зарегистрированы у пациентов с сердечно-сосудистыми факторами риска в анамнезе [25]. Количество случаев развития злокачественных новообразований составило три и один соответственно (ОПЗ 3,5 (95% ДИ 0,4–92,2)). Отмечено, что в группе тофацитиниба имели место более высокий медианный возраст пациентов, повышенная распространенность активного курения, достоверно большая частота артериальной гипертензии и семейного анамнеза раннего коронарного атеросклероза, а также меньшая отягощенность онкологического анамнеза. Тем не менее показатели безопасности по оцениваемым исходам оставались статистически сопоставимыми с таковыми группы этанерцепта.

К числу исследований, выполненных в Азиатско-Тихоокеанском регионе, относится проспективное многоцентровое рандомизированное исследование продолжительностью 52 недели, в котором приняли участие 370 пациентов с РА из 12 японских медицинских центров. В рамках данного исследования проведена оценка профиля безопасности с фокусом на частоту наступления ССС и появление злокачественных новообразований при применении тофацитиниба и абатацепта. Статистический анализ данных не выявил достоверных различий между исследуемыми группами по указанным показателям [29].

Анализ тайваньской национальной базы данных медицинского страхования в отношении пациентов с РА, принимавших тофацитиниб (n = 822, средняя длительность наблюдения – 2,02 года) и иФНО-α (n = 2357, средняя длительность наблюдения – 2,10 года), продемонстрировал отсутствие статистически значимых различий в частоте развития ишемической болезни сердца (скорректированный ОР 1,03 (95% ДИ 0,45–2,36)), цереброваскулярных событий (ОР 0,75 (95% ДИ 0,29–1,94)) и онкологических заболеваний (ОР 1,10 (95% ДИ 0,44–2,78)) [22].

В крупном американском исследовании, выполненном на основе популяционных данных реестров и страховых записей, методом оценки склонности к назначению лечения (propensity score matching) проведено сопоставление когорты из 7606 пациентов с РА, получавших барицитиниб, с контрольной группой, применявшей иФНО-α. Суммарная экспозиция составила 5879 и 6512 пациенто-лет соответственно [30]. Анализ выявил превышение коэффициента заболеваемости в отношении ССС в группе барицитиниба (1,54 (95% ДИ 0,93–2,54)), не достигающее уровня статистической значимости. Абсолютная разница в коэффициенте заболеваемости составила 0,22 случая на 100 пациенто-лет (95% ДИ 0,07–0,52), что соответствует дополнительным двум случаям ССС на 1000 пациенто-лет наблюдения при применении барицитиниба по сравнению с применением иФНО-α.

Интегрированный анализ данных пяти рандомизированных исследований фазы III, объединивший 4020 пациенто-лет наблюдения при сравнении упадацитиниба в дозах 15 и 30 мг с метотрексатом и адалимумабом, подтвердил сопоставимость профиля безопасности по сердечно-сосудистым и онкологическим исходам между группами [31]. При этом выявлена дозозависимая тенденция к увеличению заболеваемости – при дозе 30 мг ОР для ССС составил 1,0 (95% ДИ 0,5–1,6) против 0,6 (95% ДИ 0,4–1,0), для злокачественных новообразований (исключая НРК) – 1,4 (95% ДИ 0,8–2,2) против 0,9 (95% ДИ 0,5–1,3), для НРК – 1,1 (95% ДИ 0,6–1,8) против 0,3 (95% ДИ 0,1–0,6).

В апреле 2025 г. в журнале «Annals of Rheumatic Diseases» рабочей группой Европейского альянса ассоциаций ревматологов был опубликован литературный обзор, в который вошли данные 14 статей и одни тезисы Американской коллегии ревматологов, вышедшие в печать за период с 2014 г. по 15 июля 2022 г. [32]. Все включенные в обзор материалы соответствовали критериям методологически строгих обсервационных работ, объединивших 4428 ревматических пациентов с подтвержденным онкологическим анамнезом. Медиана длительности наблюдения с момента инициации терапии составила 4,52 года, суммарная экспозиция достигла 15 062 пациенто-лет в контексте оценки новых случаев злокачественных новообразований и рецидивов онкопатологии. В анамнезе доминировали солидные опухоли. При этом основная масса пациентов получала терапию по поводу РА. В анализ были включены все генно-инженерные и таргетные препараты, одобренные Европейским агентством по лекарственным средствам, в том числе упадацитиниб, тофацитиниб, барицитиниб, филготиниб, адалимумаб, инфликсимаб, голимумаб, цертолизумаба пэгол, этанерцепт; ритуксимаб; тоцилизумаб, сарилумаб; секукинумаб, иксекизумаб; бимекизумаб; устекинумаб; гуселькумаб, ризанкизумаб; абатацепт и анакинра. Консолидированный анализ данных выявил, что скорректированный по ключевым демографическим и клиническим ковариатам ОР возникновения новых онкологических событий или рецидива заболевания у пациентов, получавших ГИБП или иЯК, по сравнению с принимавшими БПВП составил 0,90 (95% ДИ 0,74–1,10). Авторы работы сделали вывод, что применение ГИБП и иЯК не сопровождается достоверным увеличением риска новых случаев развития рака или его рецидива по сравнению с использованием БПВП, и отметили, что если пациентам с онкологическим заболеванием в анамнезе (кроме меланомы) показана биологическая терапия, то следует предпочесть иФНО-α. Напротив, у пациентов со злокачественным новообразованием в анамнезе иЯК и абатацепт можно применять с осторожностью и только при отсутствии терапевтических альтернатив.

Таким образом, полученные данные подтверждают относительную безопасность ГИБП и иЯК у пациентов с онкологическим анамнезом и позволяют рассматривать данные препараты в качестве опций для проведения лечения в повседневной клинической практике. Согласно данным РКИ и реальной клинической практики, у пациентов без предсуществующих сердечно-сосудистых факторов риска отсутствуют статистически значимые различия в отношении риска наступления сердечно-сосудистых и онкологических событий при терапии иЯК и ГИБП. Однако у пациентов с РА, имеющих высокий сердечно-сосудистый риск, применение тофацитиниба ассоциируется с достоверным увеличением частоты как новых ССС, так и злокачественных новообразований по сравнению с применением иФНО-α, что подтверждается результатами как РКИ, так и наблюдений. Для других иЯК и при показаниях, отличных от РА, аналогичные сравнительные данные остаются ограниченными, что обусловливает необходимость проведения целевых исследований с адекватной статистической мощностью для анализа редких исходов. 

Конфликт интересов. Статья подготовлена в рамках научно-исследовательской работы ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», № государственного задания РК 125020301268-4. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов отсутствует.