количество статей
5082
Загрузка...
Клинические случаи

Гептрал в лечении хронических заболеваний печени с холестазом

О.Н. Минушкин
д.м.н., профессор, Учебно-научный Медицинский Центр Управления делами Президента РФ
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Гастроэнтерология" №2
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Печень представляет собой центральный орган химического гомеостаза, где создается единый обменный и энергетический пул для метаболизма жиров и углеводов, кроме того, печень участвует в синтезе некоторых ферментов, витаминов, принимает непосредственное участие в водном, минеральном и пигментном обмене; чрезвычайно важное значение имеет детоксицирующая функция печени.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: холестаз, анамнез, гепатит, холангит, зуд, гепатомегалия, спленомегалия, асцит, Гептрал
Печень представляет собой центральный орган химического гомеостаза, где создается единый обменный и энергетический пул для метаболизма жиров и углеводов, кроме того, печень участвует в синтезе некоторых ферментов, витаминов, принимает непосредственное участие в водном, минеральном и пигментном обмене; чрезвычайно важное значение имеет детоксицирующая функция печени.
Таблица. Результаты лечения (динамика основных клинических и лабораторных синдромов)
Таблица. Результаты лечения (динамика основных клинических и лабораторных синдромов)

Круг патологических состояний печени очень велик, и большинство этих изменений могут сопровождаться нарушением любой из перечисленных функций печени или многими с тем или иным преобладанием.

Образование желчи является одной из важнейших функций печени. Любые нарушения синтеза, секреции или тока желчи, приводящие к биохимическим, патофизиологическим, патологоанатомическим изменениям, сопровождающимся теми или иными клиническими проявлениями, обозначаются термином «холестаз», который классифицируют на 2 группы: внутрипеченочный и внепеченочный. Внепеченочный холестаз обусловлен механическим препятствием в протоковой системе, а внутрипеченочный – нарушением функции гепатоцита или нарушением тока желчи в межклеточном пространстве. В свою очередь внутрипеченочный холестаз классифицируют на две подгруппы: печеночно-канальцевый (внутридольковый) и протоковый (междольковый). Различные типы холестаза в значительной степени перекрываются между собой. Накопление желчных кислот внутри клеток печени может в конечном итоге вести к их гибели, т.е. возникает порочный круг, в котором внутрипеченочный холестаз, вызванный различными типами повреждений печени, в свою очередь усугубляет эти нарушения (1).

Гептрал (адеметионин) – S – аденозил – L – метеонин – аминокислота, которая синтезируется в организме и участвует в ферментативном переаминировании и пересульфировании, синтезе и активации гормонов, нейромедиаторов, нуклеиновых кислот, фосфолипидов. Отдавая метильную группу при переметилировании и пересульфировании, адеметионин способствует образованию глутатиона – основного клеточного антиокислителя, обезвреживающего воздействие ряда экзо- и эндотоксинов.

В медицинской практике используется в двух формах: инъекционной, состоящей из 1 флакона с лиофилизированной солью адеметионина и 1 ампулы растворителя, который делает вводимую среду нейтральной (рН 7,5 ± 1). Форма Гептрала для перорального применения представляет собой белые таблетки в энтеросолюбильной оболочке, нерастворимой в кислой среде желудка. Адеметионин является универсальным соединением, участвующим в трех важных метаболических реакциях: трансметилировании, транссульфировании и аминопропилировании (синтез полиаминов), где служит либо донором групп, либо модулятором ферментов. Активная роль адеметионина в этих реакциях обусловлена наличием положительного заряда на атоме серы, благодаря чему происходит разрыв серо-углеродных связей.

Независимо от патогенеза внутрипеченочного холестаза, адеметионин играет важную роль как в развитии так и в предотвращении внутрипеченочного холестаза. Аде­метионин является донором метильной группы, участвуя в реакциях трансметилирования (это биосинтез фосфолипидов, которые являются основными строительными блоками клеточной мембраны). Количество фосфолипидов определяет «текучесть» клеточной мембраны. Показано, что «текучесть» клеточной мембраны является важнейшим фактором, влияющим на связанные с мембраной ферментативные процессы. Структура и состав мембран гепатоцитов является ключевым звеном в регуляции наиболее важных метаболических путей, участвующих в выработке желчи (Chawla et al, 1990 г.).

Снижение «текучести» мембраны ведет к уменьшению активности Na/K – АТФазного насоса и нарушению натрий-зависимых синтранспортных систем (имеющих прямое отношение к транспорту желчных кислот). Адеметионин способен предотвращать подобные изменения.

Вторым положительным аспектом влияния адеметионина является его участие в поддержании на достаточном уровне глутатиона – серосодержащего пептида, имеющего отношение к защите печеночной клетки от токсического повреждения свободными радикалами. Наконец, участвуя в реакциях сульфатирования, адеметионин играет важную роль в детоксикации ряда метаболитов, таких как токсичные желчные кислоты, переводя их в сульфаты, которые не оказывают повреждающего действия на клетку. Предыдущие два эффекта имеют прямое отношение к защите печени от токсического эффекта этанола, который реализуется через ацетальдегид. Эти эффекты предотвращаются адеметионином, посредством поддержания митохондриального транспорта глутатиона.

Клиническое изучение эффективности Гептрала у больных, страдающих заболеваниями печени с внутрипеченочным холестазом, было начато в 90-е годы прошлого века. Так, Frezza et al (1990 г.) провели лечение адеметионином 220 больных с патологией печени, доказанной биопсией (внутрипеченочным холестазом). Необходимым условием лечения было, по крайней мере, двукратное повышение общего и конъюгированного билирубина и щелочной фосфатазы в сыворотке крови. Больные получали либо 1600 мг препарата внутрь, либо плацебо. Продолжительность лечения составила 15 дней. При этом была доказана эффективность Гептрала как в отношении клинических проявлений, так и лабораторных показателей холестаза (по сравнению с плацебо). В 1992 году Manzillo и соавт. у 420 больных провели лечение в 2 этапа (первый – 800 мг в день внутривенно 2 недели, затем – 1600 мг в день или плацебо в течение 8 недель). Они подтвердили еще больший эффект при увеличении продолжительности лечения (он составил 68%). Таким образом, было показано, что у больных с хроническими заболеваниями печени более продолжительное лечение сопряжено с дальнейшим улучшением биохимических показателей печени. В дальнейшем была подтверждена эффективность адеметионина у женщин с внутрипеченочным холестазом при беременности (Frezza M., Terpin, 1992 г.), у больных с депрессией (Rozenbaum, 1990 г.), у больных с хроническим панкреатитом – для того, чтобы ингибировать активность свободных радикалов (Bilton et al, 1994 г.); при остром панкреатите (Braganza et al, 1995 г.) – для снижения окислительного стресса. Рассматриваются  и другие возможности использования Гептрала (профилактика поражений печени при парентеральном питании, при гипоксических состояниях, при операциях трансплантации печени). Оценка эффективности Гептрала у разных групп больных (алкогольное поражение, вирусное, в стадии цирроза печени, в дистрофической стадии с печеночно-клеточной недостаточностью). Рассматривались различные дозы препарата, разные пути введения, разная продолжительность лечения (500 мг, 800 мг, 1600 мг). Все исследования сравнивали с плацебо и эффект Гептрала составлял 60% и выше, пероральный прием усиливал эффект парентерального введения (продолжительность лечения составляла от 2 недель до месяца и более (Lieber C.S., 1999; Di Perri T. et al, 1999 г.;  Mato J.M., 1999 г.). Переносимость Гептрала оценивалась всеми исследователями как хорошая. Побочные эффекты в виде кратковременной бессонницы, тошноты, потливости, легкого флебита при двойном слепом исследовании отмечены у очень небольшого количества больных и не отличались от группы плацебо.

Учитывая вышеизложенное, мы также оценили эффективность применения Гептрала у 60 больных с хроническими заболеваниями печени и синдромом холестаза на основании своего клинического опыта.

Характеристика больных:

  • первичный билиарный цирроз – 8 больных;
  • алкогольный гепатит – 22 больных;
  • хронический гепатит С – 20 больных;
  • хронический гепатит В – 4 больных;
  • хронический вирусный гепатит в стадии цирроза печени – 4 больных;
  • первичный склерозирующий холангит – 2 больных.

Мужчин было 38, женщин – 22; возраст – от 30 до 65 лет (средний возраст 43,4 ± 1,7 года); средняя продолжительность заболевания 5,7 ± 3 года (минимально – 3 года, максимально – 12 лет). Больные с алкогольным поражением печени длительное время (от 15 до 17 лет) употребляли алкоголь с частотой от 2 до 7 раз в неделю; ежедневно доза алкоголя в пересчете на этанол составляла от 60 до 200 мл. Критериями включения в эту группу служили: диффузный характер поражения печени, «алкогольный» анамнез, системность поражения, отсутствие маркеров вирусов гепатита В и С.

Методы исследования:

  • клиническая оценка (желтуха, кожный зуд, астенический синдром, гепатомегалия, спленомегалия, асцит);
  • биохимический мониторинг (АлАТ, АсАТ, билирубин, холестерин, γ ГТП, ЩФ, белок и белковые фракции, креатинин – исходно и по окончании курса лечения);
  • ультразвуковой мониторинг и оценка денситометрических показателей, размеров печени и селезенки, диаметра селезеночной вены, измерения «столба затухания» с отключением автоматического усиления сигнала по глубине;
  • маркеры вирусов гепатита В и С (анти HCV; HbsAg; HbeAg; HBcAg; HCV – РНК; HBV – ДНК);
  • рутинные лабораторные исследования (общий анализ крови, мочи);
  • больным циррозом печени проводили ЭГДС с оценкой степени варикозно-расширенных вен пищевода и «коронарных» вен желудка.

Лечение

Гептрал назначался в дозе 800 мг внутривенно, медленно – в течение 14 дней с последующим переходом на пероральный прием в дозе 1600 мг в сутки (разделенных на 2 приема) – на протяжении 14 дней.

У 10 больных с недостаточным эффектом терапии (сохраняющийся холестаз и кожный зуд) врачом индивидуально было принято решение о продолжении лечения Гептралом в суточной дозе 3200 мг (по 1600 мг х 2 приема) – на протяжении 2 недель. Данное решение принималось врачом в случае, если были серьезные основания считать, что возможная польза увеличения дозы превосходит риск.

Клинический опыт использования дозы 3200 мг позволял оценить лечебный эффект, переносимость дозы, целесообразность и возможности использования высокой дозы.

Клинические проявления заболевания в зависимости от нозологической формы и их динамика под влиянием терапии Гептралом представлены в таблице.

В числителе представлены исходные данные, в знаменателе – эффективность терапии.

10 больных с сохраняющимся кожным зудом, желтухой, астенией продолжили лечение Гептралом в суточной дозе 3200 мг (по 1600 мг ´ 2 раза в день) еще 2 недели. При этом были купированы клинические синдромы и продолжено улучшение лабораторных показателей.

Из представленной таблицы видно, что клинический эффект Гептрала за 4 недели лечения отмечен у большей части больных (полное купирование от 50 до 100%) у разных групп больных. Более эффективно у больных с алкогольным поражением (по всем клиническим и лабораторным показателям). Астенический синдром начал уменьшаться к 5-7-му дню лечения, кожный зуд начал уменьшаться к концу второй недели, при этом важно отметить, что его динамика была заметной даже при сохранении лабораторного синдрома холестаза. У большей части больных зафиксирована положительная динамика размеров печени (в большей степени при алкогольном поражении). Асцит был зарегистрирован у 6 больных (у 4 – с циррозом печени и у 2 – с обострением алкогольного гепатита).

Разрешения асцита удалось добиться у всех больных – у 4 с циррозом печени потребовалось введения в комплекс лечения верошпирона и мочегонных.

У 10 больных заметной динамики лабораторных признаков холестаза отмечено не было, а клинические синдромы только уменьшились в интенсивности.  У этой группы больных доза Гептрала была повышена до 3200 мг/сутки еще на протяжении 14 дней (по 1600 мг ´ 2 раза в день).

Практически у всех больных это лечение сопровождалось дальнейшим улучшением или нормализацией клинических проявлений и положительной динамикой лабораторных показателей (особенно билирубина, который на исходных дозах положительной динамики не показал).

Побочных эффектов у больных, получавших Гептрал в дозе 3200 мг в сутки, отмечено не было, переносимость препарата была хорошей.

Общее заключение

  • Гептрал является эффективным препаратом в лечении больных, страдающих хроническими воспалительными заболеваниями печени с холестазом.
  • Эффект зависит от использованной дозы и продолжительности лечения.
  • Доза Гептрала 3200 мг/сутки в течение 2 недель лечения, как показал наш клинический опыт, возможно, является альтернативой рекомендуемому 4-недельному двухфазному курсу.
  • Препарат максимально эффективен при алкогольном поражении печени.

Переносимость обоих форм препарата хорошая, побочных эффектов не наблюдалось.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: холестаз, анамнез, гепатит, холангит, зуд, гепатомегалия, спленомегалия, асцит, Гептрал

1. С.Д. Подымова «Внутрипеченочный холестаз: патогенез и лечение с современных позиций». Consillium Medicum, приложение № 2 (гастроэнтерология), 2004 г., стр. 3 – 6.
2. Chawla R.K., Bonkovsky H.L., J.T. Biochemestrry and pharmacology of S – adenosyl – L – metheonine and rationale for its use in liver disease. Drugs., 40 (suppl. 3): 98 – 110, 1990.
3. Frezza M., Surrenti C., Manzillo G. et al Oral S – adenosylmetheonine in the symptovatic of intrahepatic cholestasis. Gastroenterology, 99: 211 – 215, 1990.
4. Manzillo G., Piccinino F., Surrenti C et al Multicentre double – blind placebo – controlled study of intravenous and oral S – adenosyl – L – metheonine (SAMe) in cholestatic patients with lover disease. Drug Invest., 4 (suppl. 4): 90 – 100, 1992.
5. Frezzza M., Terpin M. The use of S – adenosyl – L – metheonine in the treatment of cholestatic disorders. A meta – analisis of clinical trials. Drug Invest., 4 (suppl. 4): 101 – 108, 1992.
6. Rosenbaum J.F., Fava M., Falk W.E. et al. The antidepressant potential or oral S – adenosyl – L – metheonine. Acta Psychiatr. Scand., 81: 432 – 436, 1990.
7. Bilton D., Schofield D., Schofield D., Mei G. et al Placebo – controlled trials of antioxidant therapy including S – adenosylmetheonine in patients with recurrent nongallstone pancreatitis. Drug Invest., 8: 10 – 20, 1994.
8. Braganza J.M., Scott P., Bilton D. et al. Evidence for early oxidative stress in acute pancreatitis. Int. J. Pancreatol., 17: 69 – 81, 1995.
9. Lieber C.S. Role of S – adenosyl – L – metheonine in the treatment of liver disease. J. Hepatology, 30: 1155 – 1159б 1999.
10. Fiorelli G. S – adenosylmetheonine in the treatment of intrahepatic cholestasis of chronic liver disease: A field trial. current Therapeutic Research, vol 60, 6: 335 – 348.
11. Di Perri T., Sacco T., Festi D. Ademethionine in the treatment of chronic hepatic disease. A multicenter study. Gastroenerology Internationale, vol 12, 2: 62 – 68, 1999.
12. Mato J.M., Camara J., de Paz J.F. et al. S – Ademethionine in alcoholic liver cirrosis: a randomized, placebo – controlled, double – blind, multicenter clinical trial. J. Hepatology, 30: 1081 – 1089, 1999.





ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео