Гиперпролактинемия и заболевания молочных желез

Проблема РМЖ из чисто медицинской давно переросла в социальную. Никакой другой вид рака не наносит такой психической травмы, как РМЖ с сопровождающей его потерей органа (1). К счастью, это заболевание, будучи вовремя распознанным, поддается лечению, с большой долей вероятности гарантируя выздоровление; более того, появилась возможность органосохраняющего лечения (2). Ключевыми в проблеме остаются вопросы раннего выявления РМЖ, его дифференциальной диагностики с доброкачественными болезнями молочных желез, а также эффективной профилактики заболеваний.

Вместе с тем внимание практикующих гинекологов и эндокринологов обусловлено тем, что молочные железы являются неотъемлемой частью репродуктивной системы. Единство филогенеза, приоритет в онтогенезе, общность нейроэндокринного контроля за развитием и функцией определяют статус молочной железы как активного органа-мишени для половых и других стероидов. Это влечет за собой закономерные реакции со стороны молочных желез, развивающиеся на фоне заболеваний и нарушений как репродуктивной, так и эндокринной системы.

Молочные железы формируются уже на шестой неделе гестации, первыми среди всех желез эктодермального происхождения. Их развитие начинается в 8-10 лет и реализуется преимущественно за счет опорной и перигландулярной стромы. Рост паренхимы активизируется во второй фазе пубертата, после менархе, когда усиливается пролиферация альвеолярного и протокового эпителия (3). Начало роста молочных желез знаменует начало периода полового созревания, а оценка их развития как вторичного полового признака является обязательной для гинеколога, эндокринолога, а также всех специалистов, оказывающих лечебно-профилактическую помощь девушкам-подросткам (2, 4).

Нейроэндокринная регуляция маммогенеза имеет прямую связь с периодами естественной функциональной активности коры надпочечников: начало роста молочных желез совпадает с адренархе, интенсивное развитие паренхимы – с усилением адреналовой активности в 13-16 лет. Роль надпочечниковых гормонов состоит в индукции рецепторов к пролактину и последующей активации роста эпителиальных клеток и протоков в синергизме с пролактином, который в свою очередь увеличивает концентрацию эстрогенных тканевых рецепторов в железе.

Генетически детерминированный рост молочных желез в пубертатном периоде определен преимущественно стимуляцией эстрогенами и прогестероном; при этом эстрогены обеспечивают рост сосудов соединительной ткани, пролиферацию протокового и альвеолярного эпителия, а прогестерон вызывает развитие железистой ткани, увеличение числа альвеол и долек, сдерживая митотическую активность. В обеспечении маммогенеза участвуют также трийодтиронин, тироксин, кортизол, инсулин, биологические амины, эпидермальный фактор роста, простагландины и центральные пептиды (3).

Гормоны щитовидной железы играют немаловажную роль в функциональной дифференцировке эпителиальных клеток молочной железы. Инсулин действует на молочную железу опосредованно через инсулиноподобные факторы роста. Кортизол способствует образованию в тканях молочной железы рецепторов к пролактину и стимулирует рост эпителиальных клеток в синергизме с пролактином.

Пролактин, способствуя развитию лактоцитов и секреции молока, является основным гормоном, обеспечивающим лактацию. Интересен тот факт, что при своем нормальном уровне пролактин реализует онкопротективное влияние в отношении тканей молочной железы, в то время как при повышении его уровня наблюдается обратный эффект (3).

Роль пролактина в патогенезе доброкачественной дисплазии молочной железы (ДДМЖ) чрезвычайно важна: с одной стороны, рост уровня гормона может быть только маркером центральных нарушений в системе регуляции репродуктивной функции, с другой – его избыток оказывает прямое стимулирующее влияние на развитие пролиферативных процессов в молочных железах, реализуемое путем увеличения содержание рецепторов к эстрадиолу в ткани молочных желез, повышения чувствительности клеток к действию эстрадиола, а также ускорения роста эпителиальных клеток, приводя к развитию ДДМЖ (6).

В то же время, согласно данным некоторых исследователей, при гиперпролактинемии фиброзно-жировая инволюция молочных желез развивается чаще, чем ДДМЖ (7, 8).

ДДМЖ (синонимы: фиброзно-кистозная болезнь, фиброзно-кистозная мастопатия) представляет собой группу гетерогенных заболеваний, характеризующихся широким спектром пролиферативных и регрессивных изменений ткани молочной железы с нарушенным соотношением эпителиального и соединительнотканного компонентов и образованием в молочной железе изменений фиброзного, кистозного, пролиферативного характера, которые часто, но не обязательно, сосуществуют (ВОЗ, 1984).

Общая частота выявления ДДМЖ среди женщин репродуктивного возраста колеблется от 29 до 43%. Принято считать, что риск развития малигнизации при непролиферативных формах заболевания составляет 0,9%, при умеренно выраженной пролиферации – 2%, а при резко выраженной пролиферации – 31% (9).

Попытка единой систематизации диспластических процессов в молочных железах отражена в Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) (1998, Женева).

Код по МКБ-10:

• болезни молочной железы (N60-N64), исключены болезни молочной железы, связанные с деторождением (О91-О92);
• N60 – доброкачественная дисплазия молочной железы, включена фиброзно-кистозная мастопатия;
• N60.0 – солитарная киста молочной железы (киста молочной железы);
• N60.1 – диффузная кистозная мастопатия (кистозная молочная железа); исключена: с пролиферацией эпителия (N60.3);
• N60.2 – фиброаденоз молочной железы, исключена фиброаденома молочной железы (D24);
• N60.3 – фибросклероз молочной железы (кистозная мастопатия с пролиферацией эпителия);
• N60.4 – эктазия протоков молочной железы;
• N60.8 – другие доброкачественные дисплазии молочной железы;
• N60.9 – доброкачественная дисплазия молочной железы неуточненная.

В настоящее время в России принята классификация мастопатии по клиническим проявлениям: диффузная, диффузно-узловая, фиброзно-кистозная, узловая (9). По соотношению соединительно­тканного и железистого комплексов и жирового фона на маммограммах выделяют 5 форм диффузной мастопатии:

• мастопатия с преобладанием железистого компонента (аденоз);
• диффузная мастопатия с преобладанием фиброзного компонента;
• диффузная мастопатия с преобладанием кистозного компонента;
• смешанная форма диффузной мастопатии;
• склерозирующий аденоз.

Главный вопрос, стоящий перед врачами, – является ли ДДМЖ предраковым состоянием. Как отдельная нозологическая единица ДДМЖ была выделена еще в 1838 г. J. Velpean, и до конца XX в. считалось, что все ее проявления стимулируют развития рака молочной железы (5, 10). Существовало мнение, что пролиферация соединительной ткани при диффузной мастопатии сопровождается пролиферацией эпителия, которая приводит к малигнизации (10). Существует классификация, основанная на делении мастопатии по степени выраженности пролиферации (Prechtel K. et al., 1979).

К I степени относится фиброзно-кистозная мастопатия без пролиферации, ко II степени – фиброзно-кистозная мастопатия с пролиферацией эпителия без атипии и к III степени – мастопатия с атипической пролиферацией эпителия. Причем II и III степени относятся к пред­опухолевым состояниям. По данным Prechtel K. et al. (1979), на долю мастопатии I степени приходится 70%, II степени – 21% и III степени – 5%.

В настоящее время предраковыми состояниями считаются те формы ДДМЖ, при которых гистологически присутствует пролиферация (11). Проявление в измененной молочной железе (папиллома, протоковая аденома, склерозирующий аденоз) апокриновой метаплазии повышает онкологическую настороженность врача. Более того, ее наличие даже в кисте молочной железы повышает риск озлокачествления. К счастью, кисты с пролиферацией эпителия встречаются достаточно редко (0,3-1,4%). Диффузная мастопатия относится к непролиферативным формам. При ее наличии риск развития рака молочной железы составляет 0,9% (9, 12).

Современные подходы к профилактике РМЖ включают раннюю диагностику путем маммографического скрининга, а также модификацию образа жизни (низкокалорийная диета и увеличение содержания пищевых волокон в рационе, повышение физической активности). Доказано, что своевременное выявление эндокринных заболеваний и адекватная их коррекция снижают частоту возникновения ДДМЖ на 50%.

К гормонам, наиболее часто «обвиняемым» в проблеме ДДМЖ, относятся эстрогены, прогестерон и пролактин.

Действительно, важной причиной возникновения диспластических заболеваний молочных желез считается нарушение баланса половых стероидов – эстрогенов и прогестерона в организме женщины, в результате которого развивается относительная гиперэстрогения, что приводит к пролиферации эпителия альвеол, протоков, усилению активности фибробластов и вызывает пролиферацию соединительной ткани молочной железы.

В настоящее время предполагаются три равновозможных и не исключающих друг друга механизма пролиферативного действия эстрогенов на молочную железу:

• прямая стимуляция клеточной пролиферации за счет взаимодействия эстрадиола, связанного с эстрогенным рецептором, с ядерной ДНК;
• непрямой механизм – за счет индукции синтеза факторов роста, действующих на эпителий молочной железы ауто- или паракринно;
• стимуляция клеточного роста за счет отрицательной обратной связи, согласно которой эстрогены нивелируют эффекты ингибирующих факторов роста.

Прогестерон способен ограничивать влияние эстрогенов на ткань молочной железы. В зависимости от дозы и продолжительности воздействия прогестерон может потенциально видоизменять ответ как нормальных, так и раковых клеток молочной железы на разных уровнях:

• стимуляция продукции 17b-гид­роксистероиддегидрогеназы и эстронсульфотрансферазы, которые быстро окисляют эстрадиол в менее активный эстрон и затем, связывая последний, превращают его в неактивный эстрона сульфат;
• созревание и дифференцировка эпителия альвеол, который подвергается дальнейшему клеточному делению;
• down-регуляция эстрогенных рецепторов в эпителии молочных желез проявляется снижением пролиферации клеток, стимулированной эстрогенами;
• модуляция апоптоза клеток молочной железы посредством р53-супрессора опухоли;
• модулирование митогенных протоонкогенов.

Таким образом, наряду со способностью прогестерона снижать экспрессию рецепторов эстрогенов, данный гормон уменьшает локальный уровень активных эстрогенов, ограничивая тем самым стимуляцию.

Неоднозначное действие прогестерона на ткани молочной железы также связано с воздействием последнего на различные типы рецепторов прогестерона, которые бывают двух видов: А и В. Хотя оба типа рецепторов связываются с прогестероном, функциональная активность у них различна. В то время как В-тип рецептора обеспечивает эффекты прогестерона на клетку, А-тип супрессирует его активность. В различных тканях-мишенях прогестерона соотношение различных типов рецепторов может определять чувствительность этих тканей к действию данного гормона. Как было установлено, в норме соотношение этих двух типов рецепторов равное, однако при развитии диспластических процессов в молочной железе в ее тканях начинает преобладать один из типов рецептора, обеспечивая тем самым чувствительность молочной железы к воздействию прогестерона, причем соотношение двух типов рецепторов варьирует среди пациенток (6).

Развитие гиперпластических про­цессов в молочных железах отмечается у 52% больных с гиперпролактинемией. Согласно данным И.Е. Корнеевой (2005), рентгенологическая характеристика состояния молочных желез при гиперпролактинемии различается в зависимости от происхождения гиперпролактинемии – органического (микро- и макроаденомы гипофиза) или функционального.

При функциональной гиперпролактинемии гиперпластические процессы в молочной железе присутствуют в 65% случаев, инволютивные в 2,2% и нормальная рентгенологическая картина – в 33%. В то время как при органической гиперпролактинемии эти цифры равны 25,5%, 53,5% и 21,5% соответственно.

Часто бывает, что при наличии болей, тяжести или дискомфорта в молочных железах ДДМЖ при обследовании не выявляется. Такое состояние называется мастодинией. Указанные симптомы могут возникать либо без связи с внешними причинами, либо во второй (лютеиновая) фазе цикла. В том случае, когда при болезненности, тяжести или дискомфорте в молочных железах выявляется ДДМЖ, речь идет о масталгии как о симптоме ДДМЖ. И хотя не всеми исследователями подтвержено участие пролактина в генезе мастодинии (13), терапия агонистами дофамина приносит облегчение и при его нормальном уровне (14, 15). Разницы в эффективности данной терапии для уменьшения мастодинии у женщин с нормопролактинемией и гиперпролактинемией не выявлено. Кроме того, отмечены замедление развития кист и снижение уровня гиперплазии эпителия на фоне терапии агонистами дофамина (16).

Секреция пролактина имеет пульсирующий характер. Показано, что при ДДМЖ с нормальным уровнем пролактина его суточный ритм может нарушаться, а среднесуточная величина повышаться. У женщин с нормопролактинемией и овуляторным менструальным циклом в лютеиновой фазе уровень пролактина в 25% достоверно увеличивался.

Некоторые исследователи рассматривают гиперпролактинемию как вторичную по отношению к гиперэстрогенемии (17).

В сравнительных исследованиях уровня пролактина у больных с узловыми доброкачественными и малигнизированными образованиями распространенность гиперпролактиемии до хирургического лечения примерно одинаковая – от 5 до 7% (13). С возрастом ее частота увеличивается. У женщин в постменопаузе гиперпролактинемия встречается чаще – до 10% случаев (18).

Обсуждая вопрос о взаимосвязи мастопатии и уровня пролактина, нельзя обойти вниманием вопрос о нормопролактинемической галакторее. В практике эндокринолога и маммолога такие больные встречаются часто.

Нормопролактинемическая галакторея может служить маркером недостаточности лютеиновой фазы, а иногда и бесплодия (19). Не всегда при так называемой нормопролактинемической галакторее пролактин имеет нормальный уровень. У 36% больных выявлено нарушение ритма секреции пролактина. В этой группе также отмечен высокий эффект терапии агонистами дофамина (20). В настоящее время в таких случаях применяется Достинекс (каберголин) по 1/2 табл. 0,5 мг 2 раза в неделю до устранения клинической симптоматики.

В 2006 г. были опубликованы данные, полученные в ФГУ «Эндокринологический научный центр» Сергеевой Н.И. и соавт., о влиянии агонистов дофамина на структуру молочной железы у женщин с гиперпролактинемией. Пациентки наблюдались от 11 до 16 мес., и на фоне терапии агонистами дофамина (в т.ч. Достинекс в дозе 0,5-3,5 мг в неделю в 2 приема) нормализация пролактина была достигнута у 72 пациенток, у которых уровень пролактина снизился с 4012,7 мЕд/л до лечения до 276,3 мЕд/л после терапии. У всех женщин с ДДМЖ на фоне лечения была отмечена положительная динамика (21).

В последние годы появляется все больше данных о возможности использования Достинекса для лечения гиперпролактинемии при планировании беременности. Согласно результатам Colao A. et al. (2008), из 329 беременностей, наступивших на фоне приема Достинекса, 258 (78%) закончилось родами, 71 (22%) – абортами, в т.ч. 9 (2,7%) по медицинским показаниям, 31 (9,4%) по желанию женщины прервать беременность и 30 (9,1%) спонтанные, что соответствует средним показателям в популяции (10-15%). У 193 (77%) детей, рожденных у этих матерей, период гестации был более 37 нед., а вес детей 3-4 кг – у 62% детей. Эти данные свидетельствуют о том, что Достинекс может успешно использоваться при планировании беременности у женщин с гиперпролактинемией, препарат не оказывает тератогенного эффекта и негативного влияния на здоровье матери.

Таким образом, в большинстве случаев ДДМЖ являются гормонально зависимой патологией, и лечение заболевания, профилактику РМЖ следует начинать с терапии основного эндокринного заболевания. В случае гиперпролактинемии или нормопролактинемической галактореи, в том числе и при планировании беременности, в современных условиях необходимо использовать агонисты дофамина.