Глемаз® (глимепирид) в лечении больных сахарным диабетом 2 типа c сердечно-сосудистыми заболеваниями

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной высокой инвалидизации и смертности больных сахарным диабетом (СД) 2 типа. Современные исследования направлены на определение такой тактики ведения больных СД 2 типа, которая позволила бы значительно снизить прогрессирование макрососудистых осложнений СД и повлиять на риск развития и исходы инфаркта миокарда и инсульта. При лечении больных СД 2 типа неоспорима необходимость многофакторного подхода, включающего помимо компенсации углеводного обмена обязательную коррекцию артериальной гипертензии и гиперлипидемии. Проводимая сахароснижающая терапия должна обеспечивать не только удовлетворительный контроль гликемии, но и быть безопасной у больных СД с ССЗ [1]. В связи с этим возникает ряд вопросов. Во-первых, какие уровни показателей углеводного обмена позволяют снизить риск развития ССЗ и вместе с тем будут безопасными для больных СД 2 типа? Во-вторых, какие из сахароснижающих препаратов предпочтительны и какие противопоказаны у этой категории больных?

В 2008 г. завершились три крупнейших многоцентровых исследования: АССORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) [2], ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease – Preterax and Diamicron Modified Control Evaluation) [3] и VADT (the Veteran Affairs Diabetes Trial). Их целью было определить влияние различных терапевтических стратегий на развитие сердечно-сосудистых осложнений и риск смертности у больных СД 2 типа с большой длительностью заболевания. При этом целевым параметром, определяющим интенсивную тактику лечения, был уровень HbA1c менее 6,0% в исследовании АССORD и менее 6,5% в ADVANCE. Однако результаты исследований привели к заключению, что интенсивное снижение уровня глюкозы может быть опасным для пациентов с СД 2 типа и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Так, повышение сердечно-сосудистой смертности в группе интенсивного лечения в исследовании ACCORD послужило причиной преждевременного прекращения гипогликемической ветви этого исследования.

Риски интенсивной сахароснижающей терапии, имеющей целью предупредить развитие сосудистых осложнений диабета, могут превысить ожидаемую пользу по мере увеличения длительности диабета, возраста пациента и наличия уже имеющихся сосудистых осложнений. В связи с этим Совет экспертов Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ) представил для обсуждения Консенсус по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии у больных СД 2 типа [4]. В представленном проекте алгоритма РАЭ главный акцент сделан на индивидуальном подходе к лечению пациента, безопасности и эффективности лечения. По мнению экспертов РАЭ, эти параметры являются гораздо более важными, чем стоимость препарата или длительность его использования в клинической практике. При выборе индивидуального целевого уровня HbA1c следует учитывать следующие параметры (рис. 1):

• возраст пациента;
• ожидаемую продолжительность жизни;
• наличие тяжелых осложнений;
• риск развития тяжелых гипогликемий.

Производные сульфонилмочевины (ПСМ) на сегодняшний день остаются одним из основных классов сахароснижающих препаратов и могут быть рекомендованы при разной степени декомпенсации углеводного обмена как в виде монотерапии, так и в комбинации с метформином, базальным инсулином. «Патофизиологические механизмы, лежащие в основе сахарного диабета, продолжают быть предметом дискуссии, однако очевидно, что это заболевание сопровождается количественными и качественными нарушениями секреции инсулина. Производные сульфонилмочевины останутся в обозримом будущем противодиабетическими препаратами первого выбора», – утверждает Гаэтано Крепалди (Gaetano Crepaldi), определяя важное место ПСМ в лечении СД 2 типа.

Одним из ПСМ с особыми свойствами является глимепирид, оригинальный препарат сульфонилмочевины третьего поколения. Препарат был впервые использован в повседневной клинической практике в Швеции в 1995 г. и в настоящее время продается более чем в 60 странах. Это первый из всех препаратов сульфонилмочевины, обладающий истинным пролонгированным действием (не за счет изменения скорости высвобождения из капсулы или таблетки) и высокой эффективностью при низкой терапевтической дозе. Действие препарата осуществляется через связывание с рецептором сульфонилмочевины на поверхности бета-клетки. Глимепирид связывается с рецептором, обозначаемым как SURX, имеющим молекулярный вес 65 кДа, в то время как глибенкламид связывается с белком мембраны с молекулярным весом 140 кДа [5]. Взаимодействие препарата с SUR субъединицей приводит к закрытию КАТФ-каналов, увеличению поступления ионов Са++ внутрь клетки и, как следствие этого, усилению секреции инсулина путем экзоцитоза. Сахароснижающий эффект ПСМ проявляется только тогда, когда имеется достаточное количество функционально активных бета-клеток.

Связывание глимепирида со своим рецептором происходит в 2–3 раза быстрее, а диссоциация в 8–10 раз выше по сравнению с глибенкламидом. Этот процесс приводит не только к ускоренной секреции инсулина, но и к быстрому снижению его уровня. Инсулинсберегающее действие глимепирида обеспечивает и меньший риск развития гипогликемии [6]. Глимепирид обладает рядом уникальных и очень полезных свойств. Сахароснижающий эффект препарата практически такой же, как у глибенкламида, вместе с тем уровень инсулинемии значительно ниже, чем при использовании других производных сульфонилмочевины. В сравнительном исследовании глибенкламида и глимепирида прием глимепирида был связан со значительно более низким уровнем инсулина натощак и концентрацией С-пептида (р = 0,041 и р = 0,034 соответственно) у пациентов с СД 2 типа, несмотря на схожее понижение уровня глюкозы в крови [6]. При изучении in vitro и in vivo влияния глимепирида, глипизида, глибенкламида и гликлазида на уровень глюкозы крови и секрецию инсулина в течение 36 часов после приема этих препаратов было установлено, что глимепирид в дозе 90 мкг/кг вызывал максимальное снижение содержания глюкозы в крови при минимальной секреции инсулина. Кривые динамики концентрации инсулина и глюкозы в крови при применении вышеперечисленных препаратов сульфонилмочевины были практически идентичными. Однако при определении коэффициента (среднее увеличение уровня инсулина в плазме к среднему снижению содержания глюкозы в крови) эти показатели оказались неодинаковыми: для глимепирида – 0,03, для гликлазида – 0,07, для глипизида – 0,11 и для глибенкламида – 0,16. Это различие было следствием более низкой секреции инсулина: у глимепирида средний уровень инсулина в плазме составил 0,6 мкЕД/мл, у гликлазида – 1,3; у глипизида – 1,6 и у глибенкламида – 3,3 мкЕД/мл [7].

Наименьшее стимулирующее влияние глимепирида на секрецию инсулина обеспечивает более низкий риск развития гипогликемии. Риск гипогликемий при приеме глимепирида также достоверно ниже, чем при приеме глибенкламида: 0,43 эпизода тяжелой гипогликемии на 1000 пациентов в год и 5,8 эпизода соответственно [8]. Благодаря быстрой связи и быстрой диссоциации с рецепторами препарат не блокирует снижение секреции инсулина при физической нагрузке. Риск индуцированной нагрузкой гипогликемии при лечении глимепиридом изучали у 167 пациентов с СД 2 типа. Пациенты, принимавшие глимепирид 3 мг/день или глибенкламид 10 мг/день в течение 2–4 недель, были случайным образом разделены на 2 группы: делающую или не делающую физические упражнения. Результаты исследования показали, что, несмотря на аналогичное снижение уровня глюкозы в крови, вызванной физической нагрузкой, на ее фоне уровень инсулина в крови при приеме глимепирида был ниже, чем при приеме глибенкламида [9]. Интересным является тот факт, что глимепирид не вызывает прибавки массы тела и даже способствует ее снижению [6]. Изучение фармакокинетики глимепирида показало, что для него характерно:

• быстрое и полное всасывание;
• 100%-ная биодоступность;
• период полувыведения составляет 9 часов, что дает возможность контролировать гликемию в течение суток;
• двойной путь выведения: 60% через почки и 40% через ЖКТ;
• метаболиты неактивны.

Важным свойством глимепирида является возможность его однократного приема утром, независимо от приемов пищи. Это качество значительно увеличивает комплаентность, что во многом определяет успех терапии. Кроме того, установлено: однократный прием 6 мг глимепирида так же эффективно влияет на секрецию инсулина и С-пептида, как двукратный прием 3 мг этого препарата [10]. Прием пищи существенным образом не влияет на абсорбцию препарата, только незначительно снижает ее скорость. Максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 2,5 часа после перорального применения.

Глимепирид является одним из немногих препаратов – производных сульфонилмочевины, экстрапанкреатическое действие которого доказано. Как показали исследования на изолированных кардиомиоцитах крысы, периферический сахароснижающий эффект глимепирида обусловлен его влиянием на экспрессию глюкозных транспортеров (ГЛЮТ1 и ГЛЮТ4 на 164% и 148% соответственно), что сопровождалось увеличением поглощения глюкозы в сердечной мышце [11]. Глимепирид препятствует образованию глюкозы в печени, повышая внутриклеточную концентрацию фруктозо-2,6-дифосфата, который, в свою очередь, ингибирует глюконеогенез. При переводе больных с терапии глибенкламидом на глимепирид отмечалось снижение общей инсулинорезистентности, снижение уровня инсулина натощак и улучшение функции бета-клеток. Причем эти эффекты были выражены у полных больных с метаболическим синдромом и инсулинорезистентностью [12]. На основании полученных данных был сделан важный вывод, что глимепирид имеет преимущество в лечении больных СД 2 типа с избыточной массой тела и метаболическим синдромом.

S.D. Luzio и соавт. (2002) сравнили влияние терапии глимепиридом и гликлазидом на 12-часовые профили глюкозы и инсулина у больных СД 2 типа. Участники (n = 24) были случайным образом распределены по группам, получавшим глимепирид один раз в день или гликлазид два раза в день в течение 3 месяцев. Результаты наблюдения показали, что 12-часовые профили глюкозы и инсулина после приема пищи оказались схожими. Влияние препарата на сердечно-сосудистую систему определяется его дополнительными свойствами и селективностью действия. Одним из важных моментов в развитии атеросклеротических изменений сосудов является агрегация тромбоцитов. Глимепирид уменьшает агрегацию тромбоцитов. Действие препарата направлено на подавление стимулированного тромбином роста внутриклеточного кальция и угнетение циклооксигеназы. Рецептором для ПСМ является SUR субъединица АТФ-зависимых калиевых каналов (КАТФ-каналы) бета-клетки [13]. Помимо бета-клеток, КАТФ-каналы участвуют в регуляции обменных процессов в разных тканях, в том числе в миокарде, скелетных мышцах, гладкомышечных клетках сосудов, в ЦНС, и выполняют роль «сенсоров» при возникновении таких метаболических стрессов, как гипергликемия, гипогликемия, ишемия и гипоксия. КАТФ-каналы имеют тканевую специфичность, что зависит от структуры и молекулярной массы составляющих рецептор субъединиц.

В сердечной мышце КАТФ-каналы в нормальных физиологических условиях закрыты, их открытие во время гипоксии приводит к защитному укорочению сердечных потенциалов действия, что уменьшает работу сердца. Угнетение КАТФ-каналов в сердце нарушает феномен «закаливания ишемией», или «ишемического прекондиционирования», эндогенного защитного механизма, который повышает резистентность сердца к летальным повреждениям [14]. Ишемическая метаболическая адаптация была впервые описана C.E. Murry, R.B. Jennings и K.A. Reimer в 1986 г. и определена как «повышение резистентности миокарда к ишемическому воздействию в результате повторяющихся кратковременных эпизодов сублетальной ишемии, чередующихся с периодами реперфузии» [15]. Этот феномен филогенетически обусловлен и типичен для всех органов организма млекопитающих. Авторы показали в экспериментах на собаках, что, если моделировать кратковременные 5-минутные эпизоды сублетальной ишемии миокарда и чередовать их с периодами восстановления коронарного кровотока, это задерживает развитие некроза в миокарде собаки при последующей продолжительной ишемии, в итоге зона инфаркта оказывается на 75% меньше по сравнению с контрольной группой. Таким образом, в результате повторяющихся кратковременных эпизодов ишемии создаются условия, позволяющие миокарду адаптироваться и лучше переносить последующие эпизоды более продолжительной ишемии, то есть развивается кардиоцитопротекция.

Блокада КАТФ-каналов сердца препаратами может стать пагубной для миокарда в состоянии ишемии за счет подавления ишемической предподготовки [16]. Некоторые препараты ПСМ (глибенкламид и толбутамид) связываются с КАТФ-каналами как бета-клетки, так и кардиомиоцита. В ряде исследований было доказано, что глибенкламид упраздняет кардиопротективный эффект ишемической предподготовки, причем даже терапевтические дозы ПСМ – глибенкламида и глипизида – были достаточны для блокирования защитного эффекта прекондиционирования в миокарде человека. Глимепирид оказывает более слабое действие на сердечно-сосудистую систему, чем ПСМ первой и второй генерации. Результаты исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, свидетельствуют, что пероральное применение ПСМ в терапевтических дозах по-разному действовало на вазодилатацию сосудов предплечья, индуцируемую инфузией в a. brachialis «открывателя» КАТФ-каналов диазоксида. В то время как глибенкламид достоверно уменьшал выраженность вазодилататорного эффекта диазоксида, глимепирид вообще не оказывал никакого влияния [17]. В отличие от глибенкламида, глимепирид не оказывает повреждающего влияния на ишемическое и фармакологическое прекондиционирование, то есть не нарушает адаптацию миокарда к условиям ишемии, что особенно важно для пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца.

В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании ишемическое прекондиционирование моделировали определенным периодом тотальной коронарной окклюзии во время баллонной ангиопластики выраженного стеноза коронарных артерий у 45 пациентов со стабильной ИБС [18]. Проводилось 3 дилатации коронарных артерий. Перед третьим раздуванием баллончика одной группе вводили плацебо, второй – глимепирид 1,12 мг, третьей – глибенкламид в дозе 2,54 мг. Количественную оценку миокардиальной ишемии проводили по показателям внутрикоронарной ЭКГ. Оценивали по ЭКГ депрессию сегмента ST в максимальных и средних его значениях. У пациентов, получавших плацебо, депрессия сегмента ST прогрессивно уменьшалась с последующим раздуванием баллончика (средний сдвиг сегмента ST уменьшался на 35% во время третьего раздувания баллончика по сравнению со вторым), что свидетельствует об индукции ишемического прекондиционирования раздуванием баллончика. Подобное же снижение сегмента ST на 34% наблюдалось в группе, получавшей инъекцию глимепирида, что позволило сделать вывод об отсутствии у глимепирида повреждающего действия на ишемическое прекондиционирование (рис. 2). Напротив, у больных, получавших глибенкламид, отсутствовала динамика в сдвиге сегмента ST. Полученные результаты подтверждают мнение, что глибенкламид, но не глимепирид, блокирует адаптацию миокарда к ишемии.

Сложный характер регуляции КАТФ-каналов в сердце (сарколемный и митохондриальный типы КАТФ-каналов) обосновывает необходимость проведения дальнейших клинических и молекулярных исследований для более полного определения эффектов длительного применения ПСМ на состояние сердечно-сосудистой системы. Следует подчеркнуть, что прекондиционирование, кроме влияния на размер инфаркта миокарда и механическую функцию сердца, снижает частоту вентрикулярных аритмий в эксперименте во время ишемии и реперфузии. ПСМ второй и третьей генерации оказывают антиаритмическое действие во время вызванной в эксперименте острой ишемии. Среди существующих механизмов уменьшения аритмии ПСМ рассматривают влияние на рефрактерный период, длительность потенциалов действия и негомогенность утраты калия [19]. В связи с неоднозначным и неоднородным характером действия ПСМ на сердце несомненный интерес представляют исследования, направленные на оценку влияния долгосрочной сахароснижающей терапии (включая терапию ПСМ) на смертность и значимые сердечно-сосудистые события у больных СД 2 типа, в том числе на развитие инфаркта миокарда и его исходы.

Первые проспективные многолетние исследования (UGDP – University Groop Diabetes Program study, UKPDS – United Kingdom Prospective Diabetes Study) не дали внятного ответа на вопрос о влиянии ПСМ на развитие макрососудистых осложнений. С целью анализа взаимосвязи предшествующего лечения ПСМ и исходов инфаркта миокарда был проведен анализ регистра пациентов, поступивших в отделения интенсивной терапии во Франции в ноябре 2000 г. с острым инфарктом миокарда (ОИМ) (менее 48 часов от начала симптомов) [20]. Среди 2320 пациентов этого регистра 487 (21%) страдали СД. Из них 215 (44%) получали ПСМ. Больные, получавшие ПСМ, были старше и чаще имели повышение холестерина. Характер и локализация поражения миокарда были сравнимы в обеих группах. Результаты анализа показали, что внутрибольничная смертность от ОИМ среди больных СД, получавших до госпитализации ПСМ, была ниже (10,2%), чем у больных СД без ПСМ (16,9%) (p = 0,035). Отмечалась тенденция к более низкой частоте фибрилляции желудочков у больных, получавших ПСМ (2,3% и 5,9%; р = 0,052). К сожалению, не был проведен анализ смертности в зависимости от вида препарата. Эта цель была поставлена в исследовании S.P. Johnsen и соавт. [21].

Для того чтобы определить, влияет ли характер предшествующей сахароснижающей терапии на риск развития первичного острого инфаркта миокарда (точнее, на впервые возникшую госпитализацию в связи с ОИМ), в Дании было проведено крупное популяционное исследование [21]. Оно проводилось по типу «случай – контроль» и охватило 6636 больных, впервые госпитализированных в связи с ОИМ в период с 1994 по 2002 г. Данные были получены из национального регистра – The Hospital Discharge Registry (HDR) of North Jutland County, Denmark. В качестве контроля были проанализированы истории болезни 66 839 пациентов соответствующего возраста и пола, имеющих факторы риска развития ОИМ. После анализа данных было показано, что применение любого сахароснижающего препарата ассоциируется с повышенным риском развития ОИМ. 

Для пациентов, принимавших в течение как минимум 90 дней перед госпитализацией так называемые «старые» ПСМ (глибенкламид, хлорпропамид, глипизид), скорректированный относительный риск развития ОИМ составил 2,07 (95% ДИ 1,81–2,37) и был достоверно выше, чем для «новых» (глимепирид и гликлазид) ПСМ – 1,36 (95% ДИ 1,01–1,84; p = 0,01). Риск развития ОИМ у пациентов, получавших инсулин, был выше, чем у получавших пероральные сахароснижающие препараты (ПССП). Риск развития ОИМ при приеме препаратов, не относящихся к группе ПСМ (метформин – 78% больных, акарбоза – 19%, репаглинид – 3%), был таким же, как и при приеме «новых» ПСМ. Комбинация ПССП не ассоциировалась с риском развития ОИМ. Вместе с тем отсутствие сахароснижающей терапии у больных СД 2 типа соответствовало максимальному риску госпитализации в связи с ОИМ. При анализе более длительной сахароснижающей терапии – в течение 180 дней до госпитализации – существенных различий получено не было (табл. 1).

В рамках этого же исследования было установлено, что предшествующая терапия «старыми» неселективными ПСМ (глибенкламид, глипизид, толбутамид) ассоциировалась с повышением риска смертности в течение 30 дней после ОИМ: ОР = 1,29 (1,0–1,67) против 1,0 (0,53–1,90) для «новых» ПСМ (гликлазид, глимепирид). Таким образом, терапия глимепиридом ассоциировалась с низким риском развития ОИМ. Риск фатальных исходов ОИМ в группе больных, получавших гликлазид и глимепирид, не отличался от группы больных без СД. Заслуживают внимания данные, полученные при анализе украинского регистра пациентов с СД 2 типа [22]. В анализ были включены 64 288 пациентов, которые в течение всего периода исследования получали ПСМ в виде монотерапии: глибенкламид (n = 50 341), глимепирид (n = 2479) или гликлазид (n = 11 368). За период исследования (в среднем 1,53 ± 1,12 лет) было зарегистрировано 1274 смерти, в том числе 974 смерти от ССЗ. Терапия глимепиридом ассоциировалась с достоверно меньшим риском общей смертности по сравнению с глибенкламидом: ОР = 0,605 (95% ДИ 0,413–0,886), р < 0,001. Однако в отношении сердечно-сосудистой смертности различия были статистически не значимы.

С 2005 г. на территории РФ применяется препарат Глемаз® (компания-производитель «Кимика Монтпеллиер С.А.», Аргентина), который представляет собой высококачественный генерический препарат, содержащий активное вещество глимепирид, 4 мг в одной таблетке. Дженериками (от англ. generic – «калька») называют копии лекарственных препаратов, которые являются фармакологически эквивалентными оригинальному препарату и обеспечивают идентичный биологический и терапевтический эффекты. Тенденция к широкому использованию высококачественных дженериков отчетливо проявляется во всем мире, включая экономически развитые страны. На сегодняшний день доля дженериков на фармацевтическом рынке США и Канады составляет 30% (по сравнению с 14% в 1991 г.). В Великобритании, Германии, Дании и Голландии доля дженериков достигает 50%. Проведенные исследования доказали биоэквивалентность препарата Глемаз® («Кимика Монтпеллиер С.А.» (Аргентина)) и референс-препарата Амарил® («Авентис Фарма С.А.» (Германия)), что позволило активно использовать Глемаз® в лечении больных СД 2 типа. 

В заключение можно сказать, что в клинической практике активно используется эффективный сахароснижающий препарат глимепирид (Глемаз®). Доказанное экстрапанкреатическое инсулинсберегающее действие глимепирида указывает на преимущества его назначения у больных СД 2 типа, имеющих как нарушения секреции инсулина, так и периферическую инсулинорезистентность. Низкий риск развития гипогликемии, высокая селективность в отношении КАТФ-каналов бета-клеток, отсутствие влияния на процессы ишемического прекондиционирования свидетельствуют о безопасности применения глимепирида у больных СД 2 типа с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Результаты проведенных исследований указывают на более низкий риск общей смертности и развития ОИМ, ассоциированный с терапией глимепиридом, в сравнении с глибенкламидом. Удобная система «Флексидоза», используемая в производстве препарата Глемаз®, позволяет плавно и гибко титровать дозу препарата для достижения индивидуальных целей при компенсации углеводного обмена. Все эти свойства делают глимепирид (Глемаз®) одним из ведущих сахароснижающих препаратов в лечении СД 2 типа.